药理学基础学习班讲义

1、执业药师辅导药理学第五章 抗微生物药概论概述分为两部分：1.抗菌药（总论+各论，先各论后总论）2.抗真菌、结核、肿瘤药（难！）一、抗微生物药常用术语1.抗菌谱：抗菌抑制或杀灭病原菌的范围。窄谱抗菌药（窄谱）：仅作用于单个菌种或某些菌属。如异烟肼仅对结核杆菌有效（专情）。广谱抗菌药（广谱）：抗菌谱广泛。如第三代及第四代氟喹诺酮类药。2.抗菌活性：抗菌抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基内细菌生长的最低浓度；最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌（即杀死 99.9%受试微生物）的最低浓度。3.化疗指数：半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）。Q：越大越安全？还

2、是越小越安全？ A：越大疗效越好，毒性越小；但并非绝对。如青霉素化疗指数高，但可致过敏性休克。4.抗菌后效应（PAE）：当抗菌与细菌接触一定时间后，浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用。PAE 时间越长，抗菌活性越强。二、抗微生物药的主要作用机制第1页概论1.常用术语抗菌谱、抗菌活性、化疗指数和抗菌后效应2.抗菌作用机制（1） 抑制细胞壁（2） 影响细胞膜功能（3） 抑制蛋白质（4） 干扰核酸代谢3.细菌的耐药性耐药性种类及产生机制4.抗微生物药的合理应用（1） 明确病因，性用药（2） 根据 PK/PD 原理指导临床用药（3） 根据患者生理病理情况合

3、理用药（4） 严格抗菌的预防应用（5） 防止和杜绝抗菌药（6） 防止用药的执业药师辅导药理学（一）抑制细菌细胞壁青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、杆菌肽。-内酰胺类和青霉素结合蛋白结合，使转肽酶活性降低，抑制转肽作用，使粘肽不能壁，从而发挥抗菌作用。，造成细胞（二）影响细胞膜功能多黏菌素、制霉菌素、两性霉素 B。第2页执业药师辅导药理学与真菌细胞膜上的重麦角固醇相结合，干扰细胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至。（三）抑制蛋白质包括：起始、肽链延长和终止 3 个阶段。1.起始阶段：30S 启动复合物形成（mRNA+30S70S 起动前复合体的形成（30S70S 起动复合体的形成（由大小）

4、；+50S）；、mRNA、tRNA 组成），形成蛋白质的场所-白体（rRNA）。【抗菌作用点】氨基糖苷类30s2.肽链延长阶段：和 70s 始动复合物的形成。进位：tRNA 进入白体的受位（A 位）；成肽：在转肽酶的催化下，将给位（P 位）上的 tRNA 所携带氨基酸转移到 A 位上，缩合形成肽键。移位：白体向 mRNA 滑动，同时使肽酰基 tRNA 从A 位移到P 位。进位第3页执业药师辅导药理学成肽、移位【抗菌作用点】1.四环素类与 30s结合，氨基酰 tRNA 与其A 位结合，肽链形成受阻而抑菌；2. 氯霉素、霉素抑制肽酰基转移酶；3. 大环内酯类抑制移位酶，肽链的延长。【前后】口诀：3

5、0 而立四环素，红氯林中 50 载。第4页执业药师辅导药理学3.终止阶段：当 mRNA 上终止出现后，多肽链停止，肽链从肽酰-tRNA 中释出，mRNA、白体等分离。【抗菌作用点】氨基糖苷类终止阶段：终止因子与 A 位结合，使肽链不能从核糖体出来，使核糖体循环受阻。（四）干扰核酸代谢1.喹诺酮类：抑制 DNA 回旋酶和拓扑异构酶 IV，抑制细菌的 DNA和 mRNA 的转录；2. 平：抑制细菌 DNA 依赖的 RNA 聚合酶，阻碍 mRNA 的3. 乙胺丁醇：与二价金属离子如 Mg2+结合，干扰菌体 RNA 的。4.磺胺类药抑制二氢叶酸酶。甲氧苄啶/乙胺嘧啶-抑制二氢叶酸还原酶。第5页执业药师

6、辅导药理学5.齐定、阿昔洛韦、阿糖胞苷：抑制DNA的必需酶。三、细菌的耐药性微生物通过改变自身代谢途径或产生相应的灭活物质，抵御抗微生物的，从而使微生物对抗微生物的敏感性降低甚至消失。（一）耐药性的种类1.天然耐药性：肠道杆菌对青霉素耐药；铜绿假单胞菌对氨苄耐药；2.获得性耐药性：当微生物接触抗菌后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被抗菌抑制或杀灭。如：菌通过产生 -内酰胺酶对 -内酰胺类抗生素耐药（+（二）耐药性产生机制酸！）。1.产生灭活酶 水解酶，如肽酶，菌对青霉素及头孢菌素耐药后，产生了裂解 -内酰胺环的 -内酰胺酶。第6页执业药师辅导药理学【前后】-内酰胺酶抑制剂复方制剂（酸钾+阿莫

7、）。钝化酶，如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。对氨基糖苷类抗生素耐药的革兰菌，可产生多种钝化酶。【前后】对钝化酶稳定的氨基糖苷类：阿米卡星、奈替。2.改变靶部位抗菌对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变，则不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药性。比如：PBPs 数量减少或出现新的低亲和性 PBPs耐药。3.增加代谢拮抗物磺胺药与菌接触后后者可使对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加 20100 倍与磺胺药竞争二氢蝶酸合酶时占优势菌产生抗药性。4.改变通透性如铜绿假单胞菌对青霉素等有天然屏障作用。胞壁外膜小孔很少，5.加强主动外排系统不易进入，因此对大部分青霉素和头孢菌素耐

8、药。大肠埃希菌、菌、铜绿假单胞菌等均有主动外排系统。经其外排引起耐药的抗菌药四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和 -内酰胺类。6.其他（1）对氟喹诺酮类抗菌产生耐药的肠杆菌、假单胞菌由于拓扑异构酶的结构改变所致。（2）对酶的亲和力。霉素类产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药降低了 RNA 聚合（3）耐红霉素的大肠杆菌存在红霉素酯酶，能酯解红霉素的大环内酯结构。四、抗微生物药的合理应用（一）明确病因，性用药1.经验治疗：第7页执业药师辅导药理学成人化脓性脑膜炎青霉素、磺胺嘧啶；泌氟喹诺酮类、头孢菌素类。2.参考药敏试验结果适当调整。（二）依据 PK/PD（药动药效学结合模型）原

9、理指导临床用药1.时间依赖性抗生素细水长流 TANG：即的杀菌活性与浓度维持在 MIC 以上时间的长短有关，而浓度继续增高时，其杀菌活性和速率并无明显改变。用药方法：小剂量均匀分次给药，甚至持续给药。2.浓度依赖性抗菌一够 TANG：杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即浓度越高，杀菌作用越强。具有首剂效 最小剂量范围内通过提高的给药剂量提高临床疗效。用药方法：每天给药一次。（三）根据患者的生理病理情况合理用药1.新生儿：因肝药酶系统发育不全，肾脏排泄能力差毒性大者尽量避免使用。主要经肝代谢的：氯霉素、磺胺类。主要自肾排泄的：氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类。对儿童生长发育

10、有影响的：四环素、氟喹诺酮类。第8页主要通过肾排泄的抗菌药A.氨基糖苷类B.万古霉素 C.磺胺类D.四环素类【口诀 TANG】肾脏排泄近四万，撒尿变黄氨糖苷。执业药师辅导药理学2. 妊娠期：可用 -内酰胺类和大环内酯类。3. 老年人：避免氨基糖苷类。4. 肾功能减退时：避免四环素类、磺胺类、头孢噻啶、氨基糖苷类、羧苄素等。5. 肝功能不全患者：考虑肝毒性反应的可能性。（四）严格抗菌的预防应用抗生素！、多黏菌素类、万古霉 随便进行预防性抗菌治疗，并不能减少的发生，有时反有促进耐药菌株生长和导致二重的，甚至掩盖症状和延误诊断及治疗的时机。预防性应用抗菌的适应证：严重创伤、开放性骨折、火器伤、腹内空

11、腔脏器破裂、有严重污染和软组织破坏的创伤等；大面积烧伤；结肠手术前肠道准备；急症手术患者的身体其他部位有化脓染；营养不良、全身情况差或接受激素、抗癌人造物留置手术；等的患者需作手术时；有心脏瓣膜病或已人工心脏瓣膜者，需作手术时。【正确】术前、术中给抗菌各一次，术后继续用 12 日。【错误】仅术后才应用效果较差。【小结】要么不用，用就彻底用足！第9页对儿童生长发育有影响的抗菌药四环素类、喹诺酮类【口诀 TANG】四环素，喹诺酮，随便应用害儿童。执业药师辅导药理学（五）防止抗菌1.染上呼吸道主要为染抗菌药无效。即便有细菌，也多为自限型的，如急性中耳炎自愈率 90%以上；而急性鼻窦炎自愈率 70%。

12、2.发热不明者不宜用以免临床症状不典型（如：热型）和病原菌不易被检出，延误诊断和治疗。3.一些腹泻、肠炎者 腹部受凉引起肠蠕动加快，对乳制品、鱼虾等过敏引起的用抗菌药。反应；胰腺外功能不足，甚至胰等都会引起腹泻没有细菌4.皮肤和黏膜不第10页执业药师辅导药理学尽量不在皮肤和黏膜局部应用抗菌药，尤其青霉素等应禁用，头孢菌素应慎用。Q：为什么？A：局部用药易使细菌产生耐药性和过敏反应。新霉素、磺胺醋酰钠、杆菌肽、莫匹专供皮肤和黏膜局部应用确需局部用药才可选用。（六）防止用药的1.严格掌握病混合用药的指征而又危及生命的严重；减缓耐药性的产生；降低毒副作用；免疫功能低下。2.严格用药越用药的间相互作用

13、不良反应可能性越大。不合理的联用拮抗作用。【实战演习】13A.青霉素 B.链霉素 C.红霉素 D.磺胺嘧啶E.甲氧苄啶1.能够抑制细菌细胞壁的答疑编号 700844050101是【正确】A2.能够阻碍细菌二氢叶酸答疑编号 700844050102酶的是【正确】D3.能够阻碍细菌二氢叶酸还原酶的答疑编号 700844050103是【正确】E13A.磺胺嘧啶B.氧氟沙星C.平第11页执业药师辅导药理学D.两性霉素E.红霉素 1.与敏感菌白体结合阻断转肽作用和 mRNA 位移答疑编号 700844050104【正确】E2.抑制细菌依赖于 DNA 的 RNA 聚合酶，阻碍 mRNA答疑编号 700844050105【正确】C3.可与对氨苯甲酸竞争二氢叶酸答疑编号 7