临床试验样本量的估算

1、 临床试验样本量的估算 样本量的估计涉及诸多参数的确定，最难得到的就是预期的或者 已知的效应大小（计数资料的率差、计量资料的均数差值），方差（计 量资料）或合并的率（计数资料各组的合并率），一般需通过预试验 或者查阅历史资料和文献获得，不过很多时候很难得到或者可靠性较 差。因此样本量估计有些时候不是想做就能做的。 SFDA 的规定主要 是从安全性的角度出发，保证能发现多少的不良反应率；统计的计算 主要是从 power 出发，保证有多少把握能做出显著来。 但是中国的国情？有多少厂家愿意多做？ 建议方案里这么写： 从安全性角度出发，按照 SFDAXX规定，完成 100 对有效病例， 再考虑到脱落原

2、因，再扩大 20%，即 120 对，240 例。 或者：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验，只有显示试验药优 于安慰剂时才可认为试验药有效， 根据预试验结果，试验组和对照组 的有效率分别为 65.0%和 42.9%，贝 S 每个治疗组中能接受评价的病 人样本数必须达到 114 例（总共 228 例），这样才能在单侧显著性 水平为 5%、检验功效为 90%的情况下证明试验组疗效优于对照 组。假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达 10%，则需要纳入病 人的总样本例数为 250 例。 非劣性试验（a =0.05, （3 =0.2）时：精品文库 欢迎下载 2 计数资料： 平均有效率（P） 等效标准（

3、S） N= 公式：N=12.365X P（1-P）/ 52 计量资料： 共同标准差（S） 等效标准（5） N= 公式：N=12.365X （S/ 5 ）2 等效性试验（a =0.05, （3 =0.2）时： 计数资料： 平均有效率（P） 等效标准（5） N= 公式：N=17.127X P（1-P）/ 5 2 计量资料： 共同标准差（S） 等效标准（5） N= 公式：N=17.127X （S/ 5 ）2 上述公式的说明： 精品文库 欢迎下载 3 1） 该公式源于郑青山教授发表的文献。 2） N 是每组的估算例数 N 仁 N2 , N1 和 N2 分别为试验药和参 比药的例数； 3） P 是平均有

4、效率，精品文库 欢迎下载 4 4) S 是估计的共同标准差， 5) 8是等效标准。 6) 通常都规定a =0.05 (3 =0.2(把握度 80%) 上述计算的例数若少于国家规定的例数， 按规定为准；多于国家规定 的则以计算值为准。 具体规定的最小样本量如下： II 期，试验组 100 例；山期，试验组 300 例；随机对照临床验证(如 3 类化药)试验组 100 例。IV 期， 2000 例。 疫苗和避孕药与上述要 求不同。 例 1:某新药拟进行 II 期临床试验，与阳性药按 1:1 的比例安排例 数，考察新药临床治愈率不差于阳性药。 根据以往的疗效和统计学的 一般要求，取a =0.05,3

5、 =0.2,等效标准8 =0.15,平均有效率 P=0.80, 每组需要多少病例？ 由公式计算得，N=12.365X 0.8(1-0.8)/0.152=88(例) 以上 88 例低于我国最低例数(100 例)的规定，故新药至少取 100 例进行试验。如上例作等效性分析，则得， N=17.127 0.8(1-0.8)/0.152=122( 例)。 例 2:某利尿新药拟进行 II 期临床试验，与阳性药按 1:1 的比例安 排例数，考察 24h 新药利尿量不差于阳性药。根据以往的疗效和统 计学的一般要求，取 a =0.05, 3 =0.2,等效标准8 =60 ml,已知两组 共同标准差 S=180

6、ml，每组需要多少病例？ 精品文库 欢迎下载 5 由公式得，N=12.365 (180/60)2=111 例。精品文库 欢迎下载 6 故本次试验新药和阳性药的例数均不少于 111 例。如上例作等效性 分析，则得，N=17.127X （180/60）2=154（例）。s:11 临床试验研究中，无论是实验组还是对照组都需要有一定数量的受试 对象。这是因为同一种实验处理在不同的受试对象身上表现出的实验 效应是存在着变异的。仅凭一次实验观测结果或单个受试者所表现出 来的实验效应说明不了什么问题。必须通过一定数量的重复观测才能 把研究总体真实的客观规律性显示出来， 并且可以对抽样误差做出客 观地估计。一

7、般说来重复观测次数越多，抽样误差越小，观测结果的 可信度越高。一定数量的重复还可起到部分抵消混杂因素影响的作 用，增强组间的可比性。但重复观测次数越多 （即样本含量越大）试验 所要消耗的人力、物力、财力和时间越多，可能会使试验研究成为不 可能。而且，样本含量过大还会增加控制试验观测条件的难度，有可 能引入非随机误差，给观测结果带来偏性 （bias）。所以在实验设计中 落实重复原则的一个重要问题就是如何科学合理确定样本含量。 由于 在各对比组例数相等时进行统计推断效能最高，因此多数情况下都是 按各组样本含量相等来估计。但在个别情况下，也可能要求各组样本 含量按一定比例来估计。 1 与样本含量估计

8、有关的几个统计学参数 精品文库 欢迎下载 7 在估计样本含量之前，首先要对以下几个统计学参数加以确定或 作出估计。 1.1 规定有专业意义的差值5，即所比较的两总体参数值相差多 大以上才有专业意义。5是根据试验目的人为规定的，但必须有一定 专业依据。习惯上把5称为分辨力或区分度。5值越小表示对二个 总体参数差别的区分度越强，因而所需样本含量也越大。 1.2 确定作统计推断时允许犯I类错误（“弃真”的错误）的概率 a ,即当对比的双方总体参数值没有差到 5。但根据抽样观测结果错 误地得出二者有差别的推断结论的可能性， a确定的越小，所需样本 含量越大。在确定a时还要注意明确是单侧检验的a ,还是

9、双侧检验 的a。在同样大小的a条件下；双侧检验要比单侧检验需要更大的样 本含量。 1.3 提出所期望的检验效能 power,用 1-p表示。B为允许犯H 类错误（“取伪”的错误）的概率。检验效能就是推断结论不犯H类错 误的概率 1-B称把握度。即当对比双方总体参数值间差值确实达到 5 以上时，根据抽样观测结果在规定的a水准上能正确地作出有差别的 推断结论的可能性。 在科研设计中常把1-B定为0.90或0.800 一般 来说1-B不宜低于0.75,否则可能出现非真实的阴性推断结论。 1.4 给出总体标准差。或总体率n的估计值。它们分别反映计量 数据和计数数据的变异程度。一般是根据前人经验或文献报

10、道作出估 计。如果没有前人经验或文献报道作为依据， 可通过预实验取得样本 的标准差 S或样本率 P 分别作为C和n的估计值。C的估计值越大， n的估计值越接精品文库 欢迎下载 8 近 0.5,所需样本含量越大。 在对以上统计学参数作出规是或估计的前捉下，就可以根据不同的 推断内容选用相应的公式计算出所需样本含量。 由于在同样的要求和 条件下完全随机设计(成组设计)所需样本含量最大，故一般都要按完 全随机设计作出样本含量的估计。 2 常用的估计样本含量的方法 2.1 两样本均数比较时样本含量估计方法 (1)两样本例数要求相等时可按下列公式估算每组需观察的例数 n。 n= 2*( a + B )(

11、T/S A2 (公式 1) 式中3为要求的区分度，c为总体标准差或其估计值 S,a、B 分别是对应于a和B的 U 值，可由 t 界值表，自由度u -行查出来， a有单侧、双侧之分，B只取单侧值。 例 1,某医师研究一种降低高血脂患者胆固醇药物的临床疗效， 以安慰剂作对照。事前规定试验组与对照组相比，平均多降低 0.5 mmol/L 以上，才有推广应用价值。而且由有关文献中查到高血脂患 者胆固醇值的标准差为 0.8 mmol/L,若要求犯I类错误的的概率不超 过 5%,犯H类错误的概率不超过 10%， 且要两组例数相等则每组各 需观察多少例？ 本例 3 = 0.5 mmol/L , c = 0.

12、8 mmol/L, a = 0.05, 3 = 0.10, 1 B = 0.90，查 t 界值表自由度为乂一行得单侧 t0.05= 1.645, t0.1 = 精品文库 欢迎下载 9 1.282，代入公式(1) n= 2*(1.645+1.282) X 0.8/0.5八2 = 44 故要达到上述要求，两组至少各需观察 44 例。 （2）两样本例数要求呈一定比例（n 2/n1= c）时，可按下列公式求出 nl,再按比例求出 n2= c*n1。 n1 = （ a + B） （T/ S F2*（1+C）/C （公式 2） 例 2 对例 1 资料如一切要求都维持不变，但要求试验组与对照 组的例数呈 2

13、 : 1 比例（即 C = 2）,问两组各需观察多少例？ n1 = （1.645+1.282） X 0.8/0.5八2 X （1+2）/2 = 33（例）（对照组所需例 数） n2 = 2X 33= 66（例）（试验组所需例数。） 两组共需观察 99 例多于两组例数相等时达到同样要求时两组所 需观察的总例数 2X 44= 88。 2.2 配对设计计量资料样本含量（对子数）估计方法 配对设计包括异体配对、自身配对、自身前后配对及交叉设计的 自身对照，均可按下列公式进行样本含量估计。 n= （ a +B ） T d/S A2 （公式 3） 式中S、a、B的含义同前，T d 为每对差值的总体标准差或

14、其 估计值sd。 例 3 某医院采用自身前后配对设计方案研究某治疗矽肺药物能 否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量。 事前规定服药后尿矽排出量平 均增加精品文库 欢迎下载 10 35.6 mmol/L 以上方能认为有效，根据预试验得到矽肺患者服 药后尿矽排出量增加值的标准差 sd= 89.0 mmol/L，现在要求推断时 犯I类错误的概率控制在 0.05 以下（单侧），犯H类错误的概率控制在 0.1 以下，问需观察多少例矽肺病人？ 本例 8 = 35.6 mmol/L, sd= 89.0 mmol/L! a = 0.05, p = 0.10。 1-p= 0.90,单侧 t0.05= 1.645,

15、t0.1 = 1.282,代入公式得到。 n= （1.645+1.282） X 89/35.6A2 = 54（例） 故可认为如该药确实能达到平均增加尿矽排出量在 35.6 mmol/L 以上，则只需观察 54 例病人就能有 90%的把握，按照a = 0.05 的检 验水准得出该药有增加矽肺病人尿矽作用的正确结论。 2.3 样本均数与总体均数比较时样本含量估计方法 可按下式估算所需样本含量 n。 n= （ a + p /8 A2 （公式 4） 例 4 已知血吸虫病人血红蛋白平均含量为 90g/L ,标准差为 25g/L,现欲观察咲喃丙胺治疗后能否使血红蛋白增加，事先规定血 红蛋白增加 10g/L 以上才能认为有效，推断结论犯I类错误的概率a （双侧）不得超过