制药机械标准化与GMP实施

1、制药机械标准化与GMP实施 制药机械与医药工业生产有着十分密切的联系，它不仅要依靠制药生产来生存，而且是伴随药品生产需求发展的。制药机械既是药品生产的手段，同时又是不可忽略的污染因素之一，这是药品生产管理规范（GMP）对制药生产设备的一致观点。所以，GMP的实施无疑与制药机械有关，这主要体现在制药生产与制药机械间、药机与产品标准间、产品标准与GMP间、GMP与标准化之间不可割舍的关系上，标准化做为边缘性的管理科学，决定了它对各个领域管理上的兼容性。GMP作为药品生产管理上最好的管理模式和标准，它不仅需要实施，而且更需要像搞标准化那样从实施中获得所要求的结果，因此，它们之间在目的、意义

2、、性质上有着明显的联系和共同点。    一、GMP规范与标准的属性表明它们只有在实施中才能产生实效    GMP是医药行业范围内的专门法规，有着与标准相同的先进性、法规性的属性，其管理涉及药品生产的全过程，联系到TQC全面质量管理所针对的人机料法环和标准化运用全员、全面、全过程的方法所产生的系统管理效应，可断定GMP规范同属标准化理论的实践范畴。    标准化通常被广义的理解是一种“规范”、“标准”、“成果”或是“经验”，标准就其本身是不会自发地产生效果，它只有通过标准的制定

3、、发布、实施才能产生出最佳的秩序与优化的效应，这无论是在计划经济时期，还是在市场竞争的环境中都已被肯定并证实是最有成效的一项经济性、技术性的管理活动而被称为标准化，基于这种理解认为，TQC和GMP是在特定范围或领域中的一种标准化形式。    GMP的贯彻在药品生产企业主要是用行政手段推行，在药机企业中还尚未有确定的实施组织体系，但药机行业的多数企业建有标准化机构，作用可涉及企业内技术或管理的各项工作，具备稳定贯彻标准的基础，这点从宣贯国家设计基础标准、实行法定计量单位、采用国际标准等得到证实。又因!GMP是对制药设备的要求，针对的是药机产品，涉及的却是产

4、品的设计、功能结构、工艺制造、材料选用、质量验证一系列内容，所以GMP的实施在药机企业中应采用以产品为中心的标准制修定（吸收GMP要点并渗透到药机标准体系中），促进创新或改进产品的途径贯彻，通过开展标准化使之更快的产生好的实施效果。    二、制药机械与GMP要求尚存在不少的差距    GMP源于美国FDA，其指导思想在于对药品生产全过程的控制管理，以达到药品是“安全”的、“有效”的，实施后产生了良好的社会效果，并迅速地被国际卫生组织WHO及其它国家、地区及制药企业借鉴、引用，出现了GMP国际化的趋势，瑞士、英、日

5、、德、中国等数十个国家都相继颁布了或是政府行为的法规或是非法律性质的规范、规定，但无论是何种属性的，都规定的极为全面和严厉。迄今在制药行业里有着很强的权威性和约束性。    从我国近十年的实施情况看，制药生产企业虽都在努力向GMP靠拢，但实际能达到标的尚为少数，在厂房、设施、设备、传递、工艺、验证等诸多因素中，制药设备的结构合理性、功能适应性、性能可靠性成为制约和影响药品生产工艺、环境、质量的主要因素，虽然我国已是药机生产大国，但不是强国，设备GMP仍处于外观设计的改进上，与国外产品比，设备使用的可靠性问题突出，不少设备的自控、自检装置，在设备投入使用后

6、，很快就出现了功能失效的情况，又还原成手动或经验控制，连续化、在线清洗、灭菌、称重、剔废、控制、检测等功能的设计和应用较少，世贸后这种弱势会更趋明显。    三、药机实施GMP首要的是制定出高质量的产品标准    与制药企业相比，制药机械实施GMP速度慢，跟不上药品生产企业对产品功能的需求，分析认为：GMP主要是从药政管理及使用角度，提出对设备选型的要求，缺少针对性的实施细节，使问题的源头药机制造的因素被忽视，因为药机是按其产品标准生产的，而产品标准却较少反映!"#的要求。  

7、0; 随着实施GMP的深入，药机标准的滞后会越来越明显的表现出来。以往机械产品的标准多以尺寸公差、运动精度、表面质量来反映，使我们习惯了以制造质量为主的制标方法，注重追求加工精度而忽视使用适用指标的建立，加之这种生产型标准又多按机械制造工艺的顺序编写，标准之间条款的类同，使标准缺乏功能的个性而导致产品标准的编写日趋“格式化”，类似“*应符合*标准”一言以蔽之的句型，逐渐成为产品标准制定的惯用模式，规定的模糊性、不可测性大，而关系产品是否适用、是否好用的要求却很少，使之不利于促发产品技术进步，也制约了GMP在药机上的贯彻。用户需要的不是产品，而是其功能，这是近年倡导按功能需求制定标准的

8、原则，面对不易清洗、不易润滑的状况，要提高产品适应性，唯有将生产型标准转型为按功能需求制标上，只有符合使用需求的标准，产品才会有竞争力。    四、GMP是药机标准化发展的契机    有要求、有需求，才会有产品再发展的条件，GMP就恰恰提出了这种需求，虽然近乎于苛刻，面对GMP的高标准，对药机行业无疑是创造了一次发展的机遇，它使药厂购置新设备时更为谨慎，功能的要求、质量的要求，价格的要求把药机产品推向了市场竞争中，药机产品的好与不好，不再是评，不再是选，而变成用户说了算，市场销售说了算。企业要参与竞争，唯有利用GM

9、P的契机和运用标准化手段，来完善产品功能、提高产品质量、降低产品制造成本，使药机向高层次发展。要把"GMP实施下去最重要的是掌握GMP的要点，了解药品生产设备的使用需求（环境的、操作的、功能的、安装的.），开展药机设计、制造及管理的标准化GMP就能快的变为一种促动因素。这种动力得益于制药企业加速实施GMP的进程和制药机械面临WHO的挑战。    五、GMP对制药机械的基本要求    GMP条文要求药品生产设备应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和减少污染，强调设备不得

10、有对药物安全构成危险的因素。针对上述，概括对药机有如下要求：    1 有与生产相适应的设备能力和最经济、合理、安全的生产运行。    2 有满足制药工艺所要求的完善功能及多种适应性。    3 能保证药品加工中品质的一致性。    4 易于操作和维修。    5 易于设备内外的清洗。    6 各种接口符合协调、配套、组合的要求。  &

11、#160; 7 易安装，且易于移动、有利组合的可能。    8 进行设备验证（包括型式、结构、性能等）。    六、制药机械实施GMP的要点    制药工艺的复杂决定了设备功能的多样化，设备的优劣也主要反映在能否满足使用环境的适用性上，因此制药设备在GMP这一特定条件下的适用性要求就多于普通的机械产品。以下从适用性要求的几个主要方面简述：    1 功能的设计及要求    功能指制药机械

12、在特定的使用和环境条件下，完成基本工艺动作的机电运动功能和操作中使药物及工作室区不被污染等辅助功能。随着高新技术的发展、交叉领域新技术渗入，先进的原理、机构、控制方法及检测手段的应用，使制药机械的功能不断被充实和完善，但药品生产对设备的要求越来越苛刻，常规的设计已不满足制药中洁净、清洗、不污染的要求，因而必须考虑改进或增加制药生产所需的功能。以下只讨论与GMP有关的主要功能。    （1）净化功能。洁净是GMP的要点之一，对设备来讲包含两层意思，即：设备自身不对环境形成污染以及不对药物产生污染。要达到这一标准就须在药品加工中，对凡药物（药品）暴露的，室区

13、一般洁净度达不到或有人机污染可能的，原则上均应在设备上设计有净化功能。不同场合的设备其要求的这一功能形式也不尽相同，如热风循环干燥的设备，气流污染是最明显的，其空气的净化；洗瓶、注水机用水的洁净度；粉碎、制粒、包衣、压片等粉体机械，其散尘的控制；灌装设备的防尘问题均需采取别的净化方法、装置加以解决。就净化问题，美FDA在CGMP中建议为防止意外污染，应尽可能考虑设备上实现在密闭系统中进行，即“不见阳光”的装置。当然这并不是容易做到的，但也不是不可能的，象一步制粒器将原来多台设备、敞口生产的多道工序合并在一个密闭内循环的容器设备中完成，开创了制药原理与净化需求结合的先例。净化的方面很多，如：对水

14、、气、尘等，某多功能提取罐设计采用电脑程控，使进、出料全过程自动，达到操作生产上人机分离，除此还有自动挤压排渣功能（废渣可燃烧利用），有着与众不同的创新之处，在众多同类产品中显现出强的竞争势头。由此，只要设备设计能满足药品安全生产“零缺陷”的标准，合理可行，设备就具有了这种功能。    （2）清洗功能。目前设备清洗多处于人工清洗，能原位清洗的不多，人工清洗在克服了物料间交叉污染的同时，常常容易带来新的污染，加上设备结构因素使之不易清洗等，这样的事例在生产中反映较多，由于密封及结构设计不良，药液、清洗剂、污物很容易渗漏侵蚀下（内）部机件，因此出现不少“怕水

15、”设备，导致因遇水电机短路烧毁、传送带受药液、油品腐蚀、变速箱进水润滑油乳化变质、黄干油皂化致润滑失效等。随着对药品纯度和有效性的重视，GMP提倡的设备就地清洗（CIP）功能，将成为清洗技术的发展方向。国内也有一些CIP报导实例，像某双锥干燥机的真空排气管与罐体回转密封处设计的自清洗装置；某大型料液容器设计的高压水冲机构；某发酵设备视镜改成易清洗结构等。对于清洗，过去制造厂不一定了解设备使用中物料变更、换批的清洗要求，往往不是忽略了该功能的设计就是不自觉地增加了设备清洗的难度，像料液加热容器采用盘管结构，不仅不易清洗还会增加染菌的可能，在一些认为不会有污染的纯水输送系统中，从其泵体内所发现的粘

16、附物，证实了细菌生长与污染的无处不在。所以GMP极其重视对制药系统的中间设备、中间环节的清洗及监测。至于清洁何处、怎样清洗、清洗难易、清洁效果亦应结合考虑，对需要清洗或不易清洗的开展CIP功能联想，这样得出的CIP设计就会不断地产生出来。    （3）在线监测与控制功能。主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个工步或工序工作的功能，这也是设备连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产应是连续性，且工序传输的时间最短。但在目前纯机械及功能单一设备多的情况下，是较难实现这一要求的，与此同时却具有了扩展这一功能的有利条件。针对这些自动化水平不高、分散

17、操作、靠经验操作的人机参予比例大的设备，如何降低传输周转、间隔，减少人与药物的接触及缩短药物暴露时间，应成为设备设计及设备改进中重要的指导思想。实践也证明了在制药工艺流程中，设备的协调连线与在线控制功能是最有成效的，使得设备的在线灭菌、称重、剔费、清洗、监测等功能成为设备GMP研究应用的广泛课题。    设备的在线功能取决于机、电、仪一体化技术的运用，随着工业PC机、计量、显示、分析仪器的设计应用，多机控制、随机监测、即时分析、数据显示、记忆打印、程序控制、自动报警等新功能使在线技术得以推广。像洗灌封联动机组的人机对话控制系统等，使操作生产连续化成为可能

18、。只要充分研究，其范围就不只局限在生产线设备上了，多机组合、多工序组合、一机多能等均有望实现。    （4）安全保护功能。药物有热敏、吸湿、挥发、反应等不同性质，不注意这些特性就容易造成药物品质的改变，这也是设备设计应注意的问题。因此而产生了诸如防尘、防水、防过热、防爆、防渗入、防静电、防过载等保护功能，并且有些还要考虑在非正常情况下的保护，像高速运转设备的“紧急制动”，高压设备的“安全阀”；粉体动轴密封不得向药物方面泄漏的结构；以及无瓶止灌、自动废弃、卡阻停机、异物剔除等。以往的产品设计中较多注意对主要功能的开发，保护功能相对比较薄弱。现在，在同类产品

19、多，水平又基本相当的情况下，用户需要更完善的功能，使很多药机产品也已考虑转向增加新功能，或对产品改进或更新换代，像：应用仪器、仪表、电脑技术来实现设备操作中预警、显示、处理等来代替人工和靠经验的操作，完善设备的自动操作、自动保护功能，提高产品档次，开展同类产品的功能竞争。这里要特别提醒设计者，功能的完善可能会引发出操作复杂化问题。易操作是解决生产常见的误操作最有效的办法，故GMP专门强调以引起注意。    2 结构设计要求    设备的结构被认为是不变性的，设备结构（整体或局部）不合理、不适用，一旦投入使用，要改变

20、几乎是不可能的，如：夹套加热类容器设备的结构，随着规格变大，使用中发现传热受热的均匀性越不好，正态曲线变化的规律越明显，故很多大型设备的正双锥结构改进成长双锥，过去短粗状的多能提取罐改进为蘑菇状。但对制药企业来说多数还是要到设备更新或报废时才能替换，所以设备的结构对生产的影响是先决的。    在与药物和清洗的有关结构中，结构要素是很主要的方面。制药设备几乎都与药物（药品）有直接、间接的接触，粉体、液体、颗粒、膏体等性状多样，在药物制备中结构通常应有利于物料的流动、位移、反应、交换及清洗等。实践证明设备内的凸凹、槽、台、棱角是最不利物料清除、清洗的，因此要

21、求这些部位的结构要素应尽可能采用大的圆角、斜面、锥角等以免挂带和阻滞物料，这对固定、回转的容器及药机上的盛料、输料机构具有良好的自卸性和易清洗性是极为重要的。另外与药物有关的设备内工作的零件表面（如：搅拌浆等）上，尽可能不设计有台、沟、避免采用螺栓连接的结构，哪怕沉头形式的也不应该，唯一的理由就是易积东西，且结构往往又较复杂，这里只能强调在设计中贯彻这一原则。现在卫生结构的设计示例不少，如：锥形容器、箱形设备内直角改圆角、易清洗结构的圆螺纹、卡箍式快开管件等。    制药设备中一些非主要部件结构的设计比较容易被轻视。这恰恰是设备GMP实施中需注意的环节。

22、如：荸荠式糖衣机热风装置的结构，多采用下采风且无过滤，易形成气体污染，有的风管采用皱折成形，设备外形美观了却没考虑积尘因素增大了。又如：一进口安瓿线的隧道灭菌机，结构上未考虑排玻屑，矩形箱底的四角聚积了大量玻屑与循环气流形成污染，为此要采用大修方式才得以清除。再如：国内某隧道干燥机使用中瓶子常被污染，经检查认为：    a 空气过滤器为顶置结构，与侧置的相比接受落尘面积大、失效快且不便更换，结构不尽合理；    b 过滤材料采用毡棉，易掉毛，当过滤阻滞时层流即变为混流，出现尘埃飘浮现象。  &#

23、160; 由此表明，这些似乎不主要的部分对药品生产也有不小的影响。有次春展会上有一热风干燥箱设备，其门封改进为成型硅胶，既耐热无毒又卫生，在众多同类产品中有了创意，引起不少用户的注意。因此设备结构的合理不只指使用方面的，还包括维修、安装等各方面的。    c 与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的高光洁度，抛光处理是有效的工艺手段。制药机械中有很多的零件是采用抛光达到的，随着单面、双面不锈钢抛光板的采用，抛光的物件主要为不锈钢厚板、铸件、焊件等。在制造中抛不到位是经常发生的，故设计需抛光的浆、杆、拨叉及钣金成型等零件时，要求外部轮廓结构应力

24、求简洁，尽量为连续回转体而具有易抛到位的条件。其次应注意一个带普遍性的问题，抛光评价中光与亮是视觉和触摸检查得出的两种结论，一些亮的表面其粗糙度值不一定高，挂带物料往往是表面只“光”不滑所致。    d 润滑无疑是机械运动所必需的，特别是药机中相当一部分属台面运动方式的，动杆动轴集中，结构复杂，又都与药品生产有关，加之设备还有清洗的特定要求。而GMP规定无论何种情况润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入的可能，这就给设备的润滑与密封设计提出了苛刻的要求。对如何解决不与物料接触，其措施大致有两种：一是采取对药物的阻隔，如对混合器、结晶机这类粉体、

25、液体浸没工作的机械，其动轴的一边都是在药物的工况下，润滑及密封的结构在不允许向药物方面泄漏的标准要求下，一些企业对其密封结构（机械密封、填料环等）已有多年的实验研究和成果；二是对润滑部分的阻隔，如对贴签机等台面竖轴采用油嘴润滑，或像对灌装机旋转灌注台的六支直立升降杆采用皱折胶管套封进行隔断等都有一定的效果，以此保证在润滑清洗中的油品、清洗水不与药物原料、容器、塞、中间体、药品成品相接触，从结构设计上解决既要润滑又不能污染的矛盾。    e 制药设备使用中较多存在着不同程度的散尘、散热、散废气、水、汽等，而对药品生产构成威胁。要消除它，主要应从设备本身加以

26、解决。散尘在粉体机械中是最多见的，像粉碎、混合、制粒、压片、包衣、筛分、干燥等，且多发生在小型机和功能简陋的设备中，以往治理多是由用方结合厂房设施统筹解决，制造方考虑的较少。随GMP的实施，治理的主动性应转向设备的制造上，从目前药品生产状况看，中小批量使设备能连续开机的不多，使用的台数也有不定性，设备能够自身治理对灵活安排生产、降低治理费用和产生良好的适用性都有好处，设备不对室区环境构成污染，这是GMP检查中重要的内容。    鉴于每类设备所产生污染的情况不同，治理的方案和结构要求也不同，对散尘的应有捕尘机构；发热散湿的应有排气通风装置；散热的应有保温结

27、构，当设备具有预防尘、水、汽、油、噪声、振动等机构，无论是单台运转还是移动、组合、联动都能符合GMP规定的使用要求。    3 材料选用    GMP规定制造设备的材料不得对药品性质、纯度、质量产生影响，其所用材料需具有安全性、辨别性及使用强度。因而材料的选用应考虑在与药物等介质的腐蚀性、接触性、气味性的环境条件下不发生反应、不释放微粒、不易附着或吸湿，这项要求使制药设备的设计选材应持谨慎的态度。    （1）金属材料    凡与药物及

28、腐蚀性介质接触的及潮湿环境下工作的均应选用低含碳量的不锈钢材料、钛及钛复合材料或铁基涂复耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层的材料制造。非上述使用的部位可设计选用其它金属材料，原则上用这些材料制造的零件均作表面处理，其次需注意的是同一部位（部件）所用材料的一致性，不应出现不锈钢件配用普通螺栓的情况。    （2）非金属材料    在药机中使用得很多很广，像保温、密封、过滤材料、工程塑料及垫圈等橡胶制品，选用这类材料的原则是无毒性、不污染，即：不应是松散状的、掉渣、掉毛的，特殊用途的还应结合所用材料的耐热、耐油、不吸附、不吸湿等

29、性质考虑选用，密封填料和过滤材料尤应注意卫生性能的要求。    4 外观设计及要求    制药设备使用中牵涉品种、换批，且很频繁，为避免物料的交叉污染、成份改变和发生反应、清除设备内部、外部的粉尘、清洗粘附物等成为操作中必不可少、且极为严格的操作与检查程序。GMP所要求设备外形整洁就是为达到易清洁彻底而规定的，回顾一度对国外药机的“豪华”（指不绣钢）饰面的作用及完善控制的意义不理解，曾制约过国内药机产品的“形变”与质变的情况，现在外观功能和外观作用普遍被接受和理解了，但这点仍是GMP坚持对设备的一个最直接的评价项目

30、。    （1）强调对凸凹形体的简化，这是对设备整体以及必须暴露的局部来讲的，也包括某些直观可见的零件，在GMP观点下，这种要求可以说是强加于设计的。进行形体的简化可使设备常规设计中的凸凹、坑、台变得平整简洁，减少死角，可最大限度地减少藏尘积污，其最主要的是易于清洗。在建立这一观点以后，当遇到按常规设计与之要求矛盾时，就应按简洁的原则努力消化于零件本身来解决。    （2）对与药品生产操作无直接关系的机构，应尽可能设计成内置、内藏式。这个要求很笼统，但也难以再具体，但只要有可内置的决不外置这一思路，设备外形就肯定会

31、简洁和结构紧凑，如：设备外部、台面设计安排操作的部分，传动等部分均可内置，像包玻璃纸机，箱式隧道结构，外观只有进口和出口及操作屏。在采用这种结构时，是否易于检修、润滑和更换备件应在设计时就要考虑进去。    （3）包覆式结构是药机中最多见的，也是最简便的手段。将复杂的机体、本体、管线、装置用板材包覆起来，以达到简洁的目的。但不能一“包”了之，而忽视包覆层的其它功能作用，如：有的应有防水密封作用，有的要有散热通风需开设白页窗的，有的要考虑拆卸以便检修，采用包覆结构时应全面考虑操作、维修及上述的功能要求，对经常开启的应设计成易拆快装的包层结构。  &#