TACE索拉非尼-文档资料

1、1TACE+索拉非尼索拉非尼A Good Marriage 2Ghassan K. Abou-Alfa. 10.1200/JCO.2011.37.10213中国无法手术HCC治疗现状国际TACE联合索拉非尼研究启示中国TACE联合索拉非尼研究进展TACE联合索拉非尼对TACE治疗间隔的影响4尽管外科手术是HCC治疗的首选方法，但仅30患者有机会接受手术TACE已成为HCC非手术治疗的首选方法，也是应用最广泛的方法:l61.9的肝癌患者接受介入治疗lTACE 占到介入治疗方式的91.44余正平等.肝胆胰外科杂志.2003;15(1):65-7.中国抗癌协会2010肝癌全国调研数据.5挑战挑战复发

2、转移复发转移率高，有研究称率高，有研究称TACE术后发生肺转移者高达术后发生肺转移者高达25.6%远期疗效有限，远期疗效有限，5年生存率欠佳年生存率欠佳，一般在，一般在5-15%之间之间局限性局部病灶难以彻底处理不能处理全身情况肝癌临床治疗学2010 ;人民卫生出版社.吴孟超. 原发性肝癌治疗的进展及展望.第二军医大学学报.2002;23(1):1-46全球影响因子最高的CA: A Cancer Journal for Clinicians杂志2010年发表专门综述CA Cancer J Clin 2010;60;222-43.IF=87.9257靶向治疗引领抗肿瘤药物研发已经批准及正在研发的

3、靶向药物Oncogene.2010;29:4989-5005.Clin Cancer Res. 2010;16(2).8SHARP研究研究Oriental研究研究索拉非尼显著延长总生存时间（OS）Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.Cheng AL et al. Lancet Oncology 2009;10:25-34.生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS: 6.5月安慰剂中位OS: 4.2月风险比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93P=0.014索

4、拉非尼中位OS: 10.7月安慰剂中位OS: 7.9月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700风险比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058生存率9Forner A, et al. Semin Liver Dis.2010;30:61-74.Kudo Masatoshi, Ueshima K.Oncology.2010;78(suppl 1):154-66.消融术 0期PST 0, ChildPugh A级极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级HCC

5、中期 (B)多结节，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB级索拉非尼TACE+索拉非尼进一步延长索拉非尼进一步延长OS ？基于不断更新的研究结果，结合目前的临床实践，提出新的治疗决策，基于不断更新的研究结果，结合目前的临床实践，提出新的治疗决策，以更多增加病人获益。以更多增加病人获益。10中国无法手术HCC治疗现状国际TACE联合索拉非尼研究启示中国TACE联合索拉非尼研究进展TACE联合索拉非尼对TACE治疗间隔的影响11已发表研究TACE联合索拉非尼I期研究（The Oncologist 2010;15: 1198-204）FLORIDA 研究（Aliment Pharm

6、acol Ther 2011;34: 20513）首次DEB-TACE联合索拉非尼（Pawlik TM, et al. J Clin Oncol 2011;29:3960-7）待发表研究全球研究：SPACE亚洲研究：START12试验设计试验设计纳入标准：纳入标准： 年龄18岁，确诊为HCC（EASL标准） ECOG PS 0或1 Child-Pugh肝功能评分10 BCLC B期其他入选标准：其他入选标准： 生命期望生命期望1212周、合适的血液学功能（血小板计数周、合适的血液学功能（血小板计数606010109 9/L/L，血红蛋白，血红蛋白9g/dl9g/dl，凝血酶原时，凝血酶原时间间

7、INR 1.5INR 1.5，ALTALT和和AST 5AST 5倍正常上限）合适的肾功能（血清肌酐倍正常上限）合适的肾功能（血清肌酐1.51.5倍正常上限）倍正常上限）TACE前前7天给予天给予索拉非尼索拉非尼 N=21TACE多柔比星多柔比星50mg终点指标：终点指标： 安全性 耐受性Dufour JF, et al. The Oncologist 2010; 15: 1198-1204. 200mg bid 400mg bid13联合索拉非尼后，VEGF水平显著降低索拉非尼相关3级以上不良反应多见手足皮肤反应，体重减轻，腹泻等Dufour JF, et al. The Oncologis

8、t 2010; 15: 1198-1204.P0.0214试验设计试验设计纳入标准纳入标准ECOG 0-1总胆红素3.0Child-Pugh A-B(8) BCLC B/C期数据采集包括：年龄、性别、种族、肝硬化病因史，Child-Pugh分级, 修订版终末期肝病标准（MELD），胆红素，白蛋白，国际标准化比值，肌酐，天冬氨酸转移酶，谷丙转移酶，碱性磷酸酶，血红蛋白，白细胞计数，甲胎蛋白；BCLC分期，有无食道静脉曲张，与TACE联合索拉非尼相关的不良事件以及在6个月时的肿瘤反应采用传统实体瘤疗效评价标准（RECIST）和mRECIST标准。N=47FLORIDA 研究索拉非尼索拉非尼400

9、mg BIDTACE之前之前2-4周周TACE期间索拉非尼持续治疗期间索拉非尼持续治疗1周期：6周肝脏特异性MRI检查 LC Bead TACE阿霉素75-150mgLC Bead TACE阿霉素75-150mg终点指标：终点指标： 安全性 疾病控制率 OSR. Cabrera et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 205-13.15mRECIST标准标准 N （%）完全缓解率11(26.8)部分缓解率12(29.3)疾病稳定 5(12.2)疾病进展13(31.7)疾病控制率*28(68.2)客观有效率23(56.1)* 完全缓解率+部分缓解率+疾病稳

10、定， 完全缓解率+部分缓解率R. Cabrera et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 205-13.16R. Cabrera et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 205-13.月生存17首次首次TACE前前1周开始周开始索拉非尼索拉非尼400 mg BID纳入标准纳入标准# # 无法切除的HCC (超过米兰标准) 18岁 ECOG PS 01 ChildPugh A-B7 足够的终末器官功能*DEB-TACE100mg阿霉素索拉非尼连续给药索拉非尼连续给药*DEB-TACE100mg阿霉素终点指标：终点指标

11、：安全性（主要）客观缓解率疾病控制率 试验设计试验设计JOHNS HOPKINS 研究：# BCLC C期患者高：64%, ChildPugh为A级者占89%;*白细胞计数 3,000/L; 绝对中性粒细胞数 1,500/ L; 血小板 50,000 /L; 肌酐2.0 mg/dL; 左室射血分数45%； AST 和ALT 8倍正常上限值;总胆红素3mg/dL; 白蛋白2.0 mg /dL*最初11例患者有索拉非尼剂量中断 (DEB-TACE治疗前后3天)1周期：6周每6个月内最多4次治疗N = 35Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):396

12、0-7.18疾病控制率高达疾病控制率高达92%（RECIST）/100%（EASL）依据RECIST/EASL 标准的肿瘤缓解情况 (56 个病变)*RECIST标准标准EASL标准标准例数%例数%完全缓解- -2 (56)4部分缓解5 (56)930 (56)54疾病稳定48 (56)8624 (56)43疾病进展3 ( 56)5- - 客观有效率 (ORR)958疾病控制率疾病控制率 (DCR)92100Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.19TACE联合索拉非尼治疗HCC：表现出良好的安全性及耐受性获得较长的生存时间与疾病

13、稳定状态第一次介入即联合索拉非尼良好的安全性更早获益20第1项TACE全球性试验第1项使用药物洗脱微球的全球性试验第1项联合局部与全身治疗的全球性研究第1项观察索拉非尼同步联合TACE的研究2012 Gastrointestinal Cancers Symposium2134%的患者来自亚太地区；的患者来自亚太地区；15%的患者来自中国的患者来自中国13个国家，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区01020304050新加坡新加坡奥地利奥地利加拿大加拿大澳大利亚澳大利亚比利时比利时台湾台湾美国美国德国德国法国法国西班牙西班牙意大利意大利韩国韩国中国中国随机分组的病例数随机分组的病例数2012

14、 Gastrointestinal Cancers Symposium22索拉非尼索拉非尼400mg bid安慰剂安慰剂入组标准入组标准 不可切除、多处结节不可切除、多处结节HCC Child-Pugh A，无腹水或肝性，无腹水或肝性脑病脑病 ECOG PS = 0排除标准排除标准 血管侵犯、肝外转移（血管侵犯、肝外转移（VI/EHS） 计划行肝移植计划行肝移植 靶病灶曾经接受过局部治疗靶病灶曾经接受过局部治疗 既往既往TACE或全身治疗或全身治疗随随机机主要终点主要终点 至疾病进展时间至疾病进展时间 (中心影像学评估中心影像学评估) 次要终点次要终点 总生存期总生存期 至至VI/EHS的时间

15、的时间 至无法治疗进展时间至无法治疗进展时间 安全性安全性135791113151719TACE(可选的可选的)影像影像周期数(=4周)n=307在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗然后分别在周期3、7和13的第1天（ 4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗分层因子-地理区域（欧洲、北美、亚太地区）-甲胎蛋白（3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗终点终点指标指标 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OST

16、ACE次数有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化第第1次次TACE后后第第4-7天天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼：前一次索拉非尼：前一次TACE后后4-7天服用，天服用，下一次下一次TACE前前4-7天中断天中断索拉非尼索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30-60 mg*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期START中期结果（数据截

17、至2010-12）. ILCA 2011.9.30生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 145.0 50 (中位) 280.0 25 -第1周期完成后时间未进展率生存患者95% CI下限95% CI上限亚太亚太- -中位中位TTP达达9.3个月个月生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 118.0 50 (中位) 270.0 25 -95% CI上限95% CI下限第1周期完成后时间亚太亚太- -中位中位PFS达达9个月个月PFS生存患者未进展率START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.31中国亚组中国亚组- -中位中位PFS 达达10.3个月个

18、月中国亚组中国亚组- -中位中位TTP达达10.6个月个月生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 114.0 50 (中位) 319.0 25 523.0生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 114.0 50 (中位) 309.0 25 523.0生存患者95% CI下限95% CI上限生存患者95% CI下限95% CI上限START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.32生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 349.0 50 (中位) 495.0 25 -生存患者95% CI下限95% CI上限START中期结果（数据截至2010-12

19、）. ILCA 2011.9.33患者百分比 (%) 常见不良事件评价标准分级 SOC / PT总数12345缺失 皮肤及皮下组织疾病皮肤及皮下组织疾病62.622.429.910.2000 脱发0000 皮疹 0.7 0 00 皮肤反应32.014.313.64.1 0 00胃肠功能疾病胃肠功能疾病23.8000 腹泻 13.6 0 00整体整体/ / 给药部位的反应给药部位的反应0.7000 疲劳 0.7000 异常实验室检查异常实验室检查7.5000

20、 谷丙转氨酶升高2.700.72.0000 天冬氨酸转氨酶升高2.000.71.4000呼吸呼吸/ /胸腔胸腔/ /纵隔病变纵隔病变7.56.800000.7神经系统病变神经系统病变3.43.400000 血管病变血管病变 0000 高血压0000START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.34亚太TACE联合索拉非尼治疗有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月中国亚组分析结果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月35中国无法手术HCC治疗现状国际TACE联合索拉非尼研究启示中国TAC

21、E联合索拉非尼研究进展TACE联合索拉非尼对TACE治疗间隔的影响36单臂研究回顾性分析对照研究伴肝外转移HCC不同AFP水平的中晚期HCCHCC合并门静脉癌栓（PVTT）37研究研究N随访时间随访时间OSmTTPDCR (%)白苇, 韩国宏等（2009）171-35周总存活76.5%徐立涛,孟志强等（2010）402-18月1年生存率54%67.5%李勇,陆骊工等（2010）36mOS 12.41月8.62月44.4%夏锋, 别平等 （2010）888%谢晓莺,任正刚,等（待发表）603-41月mOS 13月4月陈俊伟, 朱康顺, 单鸿等（待发表）276-25月mOS 17月9月术后1个月7

22、0.4%，3个月77.8%6个月63.0%9个月35.0%38研究研究N随访时间随访时间OSmTTPDCR (%)闫东, 李槐等（2010）134.5-15月存活率61.5%54%管生, 李明省等（待发表）363-23月mOS 12月半年为69.4%杨正强等（待发表）49A期（4例）：5-22月，均生存B期（14例）：2.5-22月，9例生存C期（31例）：1-32月，14例生存， mOS 12.5月郝明志, 林海澜等（待发表）40mOS 8.8月132天39多中心、非随机对照、前瞻性临床观察TACE+索拉非尼索拉非尼(n=35) TACE(n=36)统计量统计量P P值值评价结果评价结果 (

23、%)Z=-2.056 P=0.040CR93PR 3824SD4756PD617客观有效率客观有效率 (%)2=3.100P=0.078CR+PR4726疾病控制率疾病控制率(%)校正校正2=1.275P=0.259CR+PR+SD9482疗效评价标准：疗效评价标准：mRECIST滕皋军 中国介入学组-中期分析结果：评估TACE联合索拉非尼vsTACE治疗中晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性研究.待发表40中位中位OS：联合组：联合组16.0个月个月 单用组单用组 5.3个月个月 P0.01中位中位TTP：联合组：联合组11.0个月个月 单用组单用组 4.5个月个月 P10m的病例比例联合治疗联合

24、治疗中位中位PFS达达9.0个月个月, ,单用组中位单用组中位PFS达达6.0个月个月黄勇慧,杨建勇等.索拉非尼联合TACE治疗进展期肝癌：关于合理安排疗程的单中心经验.待发表44段峰, 王茂强等.中华肿瘤杂志 .2009; 31(9): 716-8.45连续纳入52例非选择性肝癌伴肺转移患者，应用TACE治疗肝内病灶，TAI治疗肺内转移灶，并给予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天）OS 12.0个月个月PFS 10.0个月个月段峰,王茂强,等.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移的原发性肝癌.International Journal of Clinica

25、l Oncology 已接收,待发表(英文)46中晚期HCC患者148例，根据AFP水平分为4个亚组：亚组I 020ug/L；亚组II 20400 ug/L；亚组III 40020000 ug/L；亚组IV 20000 ug/L不同水平血清AFP对索拉非尼的反应王燕 王茂强等. 索拉非尼联合TACE治疗中晚期肝癌不同血清AFP亚组的疗效观察（待发表）AFP在正常值以下者口服索拉非尼中位肿瘤进展时间优于AFP高于正常值者47入组32名原发性肝癌合并PVTT患者，根据PVTT分布范围分为3组： 门静脉主干10例（A组）；门静脉一级分支（门脉左支或右支）10例（B组）；门静脉二级及以上分支12例（C

26、组）CRPRSDPDDCRA组011820%B组025370%C组146192.7%治疗后2个月肿瘤反应率3组患者的中位OS3组患者的中位TTP陈俊伟 朱康顺 单鸿.TACE联合索拉非尼治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的临床观察（待发表）48TACE联合索拉非尼对比单独TACE治疗，可进一步延长生存时间。TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC患者，无论有无远处转移，均可获得较长的的生存时间以及疾病稳定状态不同AFP水平HCC，TACE联合索拉非尼的疗效相似，但AFP在正常值以下者疗效更好HCC合并PVTT，特别是癌栓未侵犯门静脉主干的患者，TACE联合索拉非尼治疗可提高DCR，并延长TTP和OS49中国无法手术HCC治疗现状国际TACE联合索拉非尼研究启示中国TACE联合索拉非尼研究进展TACE