补充锌制剂在新型冠状病毒肺炎治疗中的辅助作用及应用前景.docx

1、蜘说瞰任簸龄幽)踱诚唯中图分类号：R978.7文献标志码：A文章编号：16728629(2021)100915-05补充锌制剂在新型冠状病毒肺炎治疗中的辅助作用及应用前景田地，穆雪纯，陈志海*(首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊疗中心，北京100015)摘要：目的探讨补充锌制剂在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)治疗中的作用及前景。方法综述关于锌离子抗病毒免疫作用的当代研究以及补充锌制剂对COVID-19患者潜在的辅助治疗作用，总结应用锌制剂治疗COVID-19相关临床研究的初步结果。结果锌制剂具有改善免疫，有一定减少感染和炎症的作用，锌可抑制多种病毒核糖核酸(RNA)复制过程，从而有

2、一定的抗病毒作用。锌状态是影响抗新型冠状病毒免疫的一个关键因素。结论建议增加锌制剂辅助治疗新型COVID-19。关键词：锌制剂；新型冠状病毒；新型冠状病毒肺炎AdjunctiveRoleandProspectsofZincSupplementationforTreatmentofCOVID-19TIANDi,MUXuechun,CHENZhihai'(CenterofInfectiousDiseases,BeijingDitanHospital.CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China)/Xbstract:ObjectiveToexplo

3、retheadjunctiveroleandprospectsofzincsupplementationinthetreatmentofCOVID-19.MethodsCurrentresearchontheroleofzincinantiviralimmunityand(hepotentialroleofzincincombatingCOVID-19wasreviewed,andfindingsoftheongoingclinicaltrialsrelatedtoCOVID-19weresummarized.ResultsZincsupplementationcouldimproveimmu

4、nityandalleviateinfectionandinflammation.ZinccouldinhibitthereplicationprocessofavarietyofviralRNA,soithadsomeantiviraleffect.ZincstatuswasakeyfactorthataffectedtheimmuneresponsetoCOVID-19.ConclusionItisrecommended(hatzincsupplementationbeusedasanadjunctivetreatmentforCOVID-19.Keywords:zinc;SARS-CoV

5、-2;COVID-19由新型冠状病毒（SARSVoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（COV1D-19）大流行在全球范围内肆虐叽如何控制C0VID-19的流行，仍是全球共同面临的难题和挑战，除了严格的物理隔离，人们不断地寻找有效的疫苗及特效药物。目前，SARS-CoV-2疫苗的发展已有了初步进展，但SARS-CoV-2疫苗研发时间短，应用的时间更短，疫苗的持久性和有效保护期尚不清楚，还需要继续研究和观察来进一步确认，尤其对F合并高血压、糖尿病等慢性病患者，疫苗仅建议药物控制良好、健康状况稳定的患者进行接种也老年人和罹患心脑血管疾病、糖尿病、肥I半等人群感染COVID-19后发展为重型/危重型的风险

6、更高（3J,对于切91悟染&US-G.V-2惠者的治疗药将的选择目时仍存在争议.仍需更多的也桐宛妇除传烷的挑耕。药物外.nW/RJJHirtB免攻.有一芝M少由姓和炎点的作用4-5可作为COVID-19患者的辅助治疗药物6b本*柯了饱响观傩tolWWM讨论了t钠COV：【）T9的酒在十际金收WKTAWXiilW,2020YFOJS48300）-作者简介：田地，女，硕士，副主任医师，感染性疾病。通信作者：陈志海，男，硕士，主任医师，感染性疾病。E-mail：chcnzhihai0001用，并总结正在进行的COVID-19临床试验的初步结果。1锌离子在人体内的生理功能锌是人体第二丰富的必需

7、微量元素，体内锌含量为20%2,5%,况干、肾、助胸、柳x獭、百技明蛎高。血液中75%85%的锌分布在红细胞，3%、5%分布于白细胞，其余在血浆中；大约有20%的锌是生物膜蛋白的一部分，眺存在于细胞质和细胞器中，30%存在于细胞核中，因此锌是生物细胞合成的重要组/戈成分7J.由j囚*雌碎.潞座作破入拌以达到盼定状态来淮持样的所有功吃.象根洲活力丈4柚抵拆柯伽叫f.不仗特娅tw家她*盼z的入Ji.也影暗到枷球的人nirjiAmi的）.旦发封瞄你哽合不。.1龄乩机防断蛛如例播*监Q01.锌具有催化体内各种酶的生化反应、参与蛋白质形成、调节蛋白的合成和代谢等各种生理功能T-"n挈项1的代谢

8、的许多方"4编聊呼被伽倾碱，曲做（网合成RB靴分裂等生理反应中发挥重要作用'25。锌不仅在生长发育、物质代谢、生殖功能等有重要作用外，还有平衡免疫和直接抗某些病毒的作用，在免疫健康和应对传染病方面起也着扮演着至关重要的角色“O2锌在抗病毒免疫中的作用锌参与细胞生成，因此对免疫系统中高度增殖的细胞至关重要，锌的含量稳定促进T淋巴细胞的分裂、分化和成熟、保证T淋巴细胞对有税分裂原的反应、也是白细胞中免疫调节基因的转录都是必不可少的因素。锌支持细胞毒性CD8T础近肘助国剧褊皿咻竹也蛙恢I例和3.强（SOD活性）的胞质防御的一种重要辅助因子氐皿牯炬，1作为扰新起愤I*卸娜招用.传诃叩

9、柄阳：7只敢仃®的发ff肿脚促炎Th17和Th9缠也的生心顷.胞物m神mm胞）的细胞毒性，进而能帮助NK细胞攻击在质膜中表现出异常或异常蛋白质的细胞。当NK细胞杀死感染的细胞时，内部的微生物通过中性粒细胞和巨噬细胞通过吞噬作用释放和破坏，迁移到感染区域。在感染的急性期，由细胞因子协调的一种全身炎症反应降低了血浆中包括锌在内的几种必需微量元素的浓度191,甘松态可畛琳巴卸地的生或和fwuiMr的演、或I瞰厢胸有级细a,从m彩*3B®WRL绷旅rUJ.严唳«可发性邙阴疝电枷规.在期4炒下.册可r做逆hi好楸.咨卜殁细般育处虬t倾介顺放底答魏.和伊做沙等而B劣侦m适当补

10、锌可增强巨噬细胞和中性粒细咆的吞噬作用、增强NK细胞和二氢睾酮（Dill）活性、促进氧化爆发的产生、增强抗体反应和增加细胞毒性CD&w岫偷的谈和姒牌辩1利、禅可帔和自身娥、抑制同件分体吱R等孺在戒处.锌作为复制酶和转录酶系统（DNA聚合酶、核掂核酸（时）聚合酶）的辅助因子可发挥直接抗病毒作用。既往研究中，锌通过抑制RNA依赖性RA聚合酶（阶）和其他细胞辅助因子显示出抗丙型肝炎病毒和鼻病毒活性皿g*潮）的体他础响林做的和KlftSttXftlOPm,I.的I：作深度下可抑制约5OT的戊肝煎毒正义和反义RK4水平.而拱款无焚以作用.也同时ill.实钙欲诃H授抑IMV；力RrfRp的活怯从1

11、的1»拈奴1处114KiiriiiilHlWliil'l*抑M鼻Vi毒、柯萨由盼国导、冠状S毒01,照拜ifH的如1：ii利抑切秫毒的恫孔体外研&明.就的RNA病毒的复制Po此外锌还能通过抑制病毒进入、阻断多蛋白加工或抑制病毒RdRp活性，来抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）、单纯疱疹病毒（HSV）和痘苗病毒等23-24。3锌制剂治疗C0VID-19潜在作用3.1皿郦SARS-CoV-2,属于B属的冠状病毒，有包膜，呈圆形或椭圆形，直径60140nm。针对核蛋白、病毒包膜、基质蛋白和刺突蛋白4种结构蛋白及RdRp，有5个必需基因251的it网VW珈，SARS-GAHZ也主

12、®过柄霰的即哭扳门1形：顷哄卤的止谜家必*，拱映2<nr«iowiwiz«KEirgME-2站合g®9同抑制其他病毒感染反应类似，锌可能在多个方面抑制C0VID-19的病情进展。锌可抑制SARS-CoV-2的RdRP,从而阻断病毒RNA复制和合成20LACE-2是一种锌金属肽酶，含有一个六角XH基序，在其活性部位起锌结合域的作用国皿以降*2的部（26）.样指位白ZCGIC3可JS知码。RNAJlifiiiRIG-1样受伤湫活一个纹岐反点.寻致干扰素1型应答的增加俨。锌可降低细胞膜的渗透性而不渗透到细胞中或损伤细胞。锌还能改变毛细血管上皮通透性，减少

13、局部水肿、炎症、渗出、黏液分泌271,可改肉SARSW2等利毒感梁后的弥孤此外ffW衲仰伟踮佻的就触祈枷林挪娜初（28-29.RdRP和3C样蛋白酶（3（1的）是在SARSVoV-2复制中起关键作用的两种主要酶。有研究建立了锌与RdRp和3CLpro结合的模型。通过分子模拟发现，上述2种酶中的锌结合位点在SARSYoV和SARS-C6V-2之间是保守的，这些位点可能影响SARSVoV-2中3CLpro和RdRp的酶活阻因此提出，补充锌制剂可能有助于改善C0VID-19患者的疾病过程时。锌缺乏可能增加2型肺细胞和其他受SARS-CoV-2感染的细胞（主要在下呼吸道）的ACE-2受体活性1们.在癌

14、染S.WS-O.V-2状密下产生翊f后会产生大收成性扒和造找广泛的侦化损伤.用倒0W抱内铮哟.若在细代报仿后补充件3伽.”脸不足以椭跟伤过阻。疝拄离何以抑咄输蛾CW10-19JB知岫因f.t4甥出现旭M充拧M利可倾j：t冲I，特胸JU，!和发挥挑级化什用防1场虺扣协，3富撤"嫌康斜漏是掇N在COVID-19患者中，嗅觉缺失是最常见的症病毒、呼吸道合胞病毒和几种小核糖核酸病毒在内做鲁转度和¥明的OCMD心的骊：5.15状之一，嗅觉缺失的评估有助于早期诊断和判断预后。上呼吸道急性病毒感染（包括SARS-CoV-2感染）可能导致鼻腔局部锌水平下降，这被认为是宿主抵抗呼吸道病原体的

15、正常防御的一部分”匆SARS-oY-2弓您的水平下降诃能导致I酹FttMY瑚【好到：如烦潮况I檄下去."施导她心丽加脉根T琛也缺锌可能造成嗅觉缺失症状。一些动物实验表明缺锌可影响氯化钠偏好、舌三又神经及味觉神经传导、舌面和唾液腺碳酸肝酶活性。Komai等135）将4周龄雄性大鼠分为4组，分别给予缺锌、低锌、锌充足日粮和配X寸喂养。42d后对大鼠进行鼓膜和舌三叉神经记录，结果提示缺锌组出现味觉相关组织钙活性降低、味觉下降和舌三叉神经敏感性降低，提示味觉相关组织碳酸酊酶活性降低与味觉降低、舌三叉神经敏感性降低正相关，与锌缺乏有相关性。慢性肺病、糖尿病、心血管疾病和癌症等慢性病患者以及老年

16、人，本身存在系统缺锌风险皿这畅入瞄例灯鼻腔钎求半畔史为户HU晰久“说或鼻岫襁免我柑顼岐无法柠制的岫伽炎和乡敬的顺1311.3.3刺哄粉皿COVID-19重型/危重型高危人群包括：大于65岁老年人W有心峋虹讷'浙令高血1*°、慨皿爹疾病册也皿弋出协淅、中旅千重检尊术）、物制附rnvfet伽牍歇册询胺啊花免疫功能缺防人群切艾滋伪.七名、仁朋使川皮成类IMWpJcHttift疫抑M药物W致处疫功能MiU状全的人群）i倾：体Witti数M。；晚产朋幻*imj.皆i人山jistrfl蝴.食部'下降等因素体内锌水平下降，随着年龄的增长，肠道对锌的吸收也变得较低，慢性疾病的患者由于

17、各种代谢紊乱的原因，也往往处于锌缺乏状态体内锌稳态影响了代谢、多种慢性病的发生、发展。锌负责胰岛素单体的合成、储存、分泌和功能完整性。因此，较低水平的锌可能影响胰岛细胞产生胰岛素的能力371*""那器”梁和细16内样浓模陆虾捋郴顾如Sinha等网研究中，糖尿病患者的血浆锌水平与血糖状态（HbAlC）呈负相关，其中有代谢综合征（姑）患者的中，较高的尿锌浓度与高水平的空腹血糖水平、糖化血红蛋白水平、胰岛素抵抗以及C反应蛋白（CKP）之间存在关联。并且在锌水平较低的2型糖尿病患者中，冠心病的风险增加了2到4倍警把帕血林仰一定步性相关性2，红细弛铎水*财出与!聘的人啊m折标如体拥救

18、m）（«h用M.负相关（42在吧骅患者中血浒部水*的降低与尿旅林浓度的帽iir传关.的蛔能在把#蚓什祖i'tttttu.时顷分1弗无酮人或JL®、无论性加.迂节梳挎.吨j前助jpg。灿瞄饨改栩岫5猊炎li新娜倾汨14-皿3族斓蛔毓gm薄德峡媛有研究”曾应用Meta分析对6个随机、双盲、安慰剂试验包括2216例符合重症肺炎的患者进行分析，结果提示锌制剂辅助治疗重症肺炎可有效降低重症肺炎的病死率。研究数据*表明，相当数量的COVID-19患者缺锌，这些患者出现更多并发症，缺锌与住院时间延长和死亡率增加有关。缺锌COVID-19患者发生并发症较血锌水平正常患者的优势比（O

19、R）为5.54oCOVID-19患者更容易缺锌，对COV1D-19患者住院时的空腹锌水平进行前瞻性研兖：与健康对照组（，f45）相比，COV1D-19患者3=47）的锌水平显著降低：中位数为74.5mgdL（四分位区间53.4946mgdL）vs105.8ingdL（四分位区间坂65T20.90mgdL）（KO.001）；在COVID-19患者中，27例患者（57.4%）缺锌，他们与锌水平正常患者相比，整体并发症的发生率（F0.009）、急性呼吸窘迫综合征发生率（18.5%vs0.0%,P=0.06）、皮质类固醇治疗（R0.02）、住院时间延长（P=0.05）和死亡率增加（18.5%vs0.0

20、%,P-0.06）均显著增加的。补充锌剂可能改善COVID-19患者预后。有研究者对delMar医院收治的249例COVID-19患者进行了一项观察性队列研究，发现血清锌水平与COVID-19患者的预后相关，同时进行的体外实验发现锌水平降低有利于SARS-CoV-2感染细胞的病毒扩增50b5首次报道了4例COVID-19患者在使用大剂量锌盐治疗后的24h内病情得到改善。一项回顾性观察研究比较了服用硫酸锌加羟基氯哇和阿奇霉素的患者（/Mil）和单独服用羟基氯唾和阿奇霉素的患者（,感1）,证实合并应用硫酸锌患者出院率增高，降低了未入住重症加强护理病房（ICU）患者的通气水平并降低ICU患者的死亡率

21、，提示硫酸锌可能在C0VTD-19的治疗管理中发挥作用U.HEm、安归制时照试/找现龄暇;予想者0.5mg/kg的大剂量锌制剂（HDIVZn）,其非通气状态下的最低血氧饱和度和通气患者的最差氧合指数均较安慰对照组更好"有研究发现大多数重症患者出现锌缺乏，长期preparationsJj.YakugakuZasshi,2008,128(3):333-339.的低锌血症可能是COVID-19重症患者的危险因素，血清锌和乳酸脱氢酶(1111)可预测病情严重程度r*屿g：评估了静脉注射大剂量锌(HDIVZn)治疗COVID-19患者的安全性、可行性和生物学效应，该研充对33名成年受试者进行了

22、随机分组和治疗，分别给予HDIVZn静15)或安慰剂(/F18)。整个研究过程中HDIVZn没有出现严重的不良事件。两组患者在入院第1天的平均血清锌水平均为缺乏。HDIVZn组在治疗第6天血清锌水平升高至正常水平。4总结与展望锌参与细胞生成，对免疫系统中高度增殖的细胞至关重要。严重缺锌可导致原发性和继发性免疫应答的失败。锌可能在抗炎和免疫调节、预防过敏和自身免疫、抑制同种异体反应等具有潜在益处。锌可抑制多种病毒RNA复制过程，从而有-定的抗病毒作用。锌状态是影响抗SARS-CbV-2免疫的一个关键因素，建议在COV1D-19患者中适当增加锌制剂以辅助治疗。同时，锌制剂对病毒感染的预防及治疗的相

23、关机制和临床益处，仍有待更多的研究和探讨。参考文献CarlucciPM,AhujaT,PetrilliC,etal.ZincsulfateincombinationwithazincionophoremayimproveoutcomesinhospitalizedCOVID-19patientsJi.JMedMicrobiol,2020,69110):1228-1234.21XingK.TuXY.LiuM.etal.EfficacyandsafetyofCOVID-19vaccines:asystematicreviewJ,ChineseJournalofContemporaryPediatr

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