美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南(一)

1、美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南(一)监测高危人群推荐意见1. HBV感染高发地区出生的人，男性同性恋者，吸毒者，透析病人，艾滋病感染者，妊娠女性，HBV感染者直系亲属、家族成员，与乙肝病毒感染者有性接触者，应该接受乙肝病毒感染检测。应检测HBsAg和抗-HBs，血清学阴性者应注射疫苗()。预防乙肝病毒传播的推荐意见2. 告诫HBsAg携带者如何防止乙肝病毒传播(如性交时使用安全套，不共用牙刷、剃须刀，覆盖创面，不捐献器官，但可共用餐具，可参加非接触性体育活动，入学无限制)()。3. HBsAg携带者的性伴侣及其家属如血清学阴性应该注射疫苗()。4. 母

2、亲为HBV感染者的新生儿，在出生时应该注射乙肝高价免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗，并随后按推荐完成乙肝疫苗连续接种()。5. 高危人群如母亲为HBV感染者的婴儿、卫生保健工作者、透析患者、携带者的性伴侣，都应该接受疫苗应答检测()。婴儿应于9-15个月时接受疫苗应答检测，其他人于最后1次接种后1-2个月时检测疫苗应答情况()。长期血液透析病人应每年跟踪随访，监测疫苗应答情况()。6. 乙肝病毒携带者应禁酒或限制饮酒()。7. 仅有抗-HBc阳性者和来自HBV低流行地区无HBV危险因素的人，应该接受全程乙肝疫苗注射(-2)。HBV相关性肝病进展的影响因素与肝硬化发

3、生率高有关的宿主和病毒危险因素包括年龄大(长期感染)，HBV基因C型，HBV DNA水平高，饮酒，合并HCV、HDV或HIV感染；与肝硬化或肝癌发生危险高相关的环境因素包括重度酗酒，致癌物质如黄曲霉毒素和吸烟量大。与肝癌相关的宿主和病毒危险因素包括男性，肝癌家族史，老年人，有抗-HBe到HBeAg回复史，存在肝硬化，HBV基因C型，核心启动子变异，同时感染HCV。尽管肝硬化是肝癌的重要危险因素，但是30-50与HBV感染有关的肝癌患者没有肝硬化。最近几项前瞻性随访研究表明，HBeAg阳性和HBV DNA水平高是将来发展为肝硬化或肝癌的独立危险因子。在这些研究中大多数携带者可

4、能在围产期感染HBV，而且他们的平均年龄在研究入组时大约40岁，这些资料预示HBV高复制持续超过40年，与肝癌危险增加有关。然而，由于慢性HBV感染自然波动，高载量HBV DNA在某一时间点对携带者预后预测的准确性可能是有限的，HBeAg阳性和高载量HBV DNA的年轻携带者肝癌发生危险明显低于年龄大的携带者。对慢性HBV感染者的初始评估8. 对新近诊断为慢性HBV感染者的初始评估应包括病史，体格检查和实验室检查(血小板计数、各类肝脏指标、凝血酶原时间、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe、除外混合感染的检测、AFP，必要时超声或肝活检)()。 9.&

5、#160;所有慢性HBV感染者而没有对甲肝病毒产生免疫者，应该接种甲肝疫苗2次(-3)。监测HBV感染者的推荐意见10. 符合慢性乙型肝炎诊断标准的HBeAg阳性和HBeAg阴性病人，均应评估其是否需要治疗()。11. HBeAg阳性患者(图1)： HBeAg阳性HBV DNA1×105 拷贝/ml ALT正常HBeAg阳性HBV DNA1×105 拷贝/ml ALT升高HBeAg阳性HBV DNA1×105 拷贝/ml ALT正常 不治疗 每612月监测1次 有明显组织学病变，即使HBV复制水平低的患者也应考虑治疗 对所有抗病毒治疗HBeAg

6、血清学转换率低 年轻患者常为免疫耐受 应做肝活检，特别是大于3540岁者；如肝活检有病变，应治疗；如不做肝活检，则观察ALT升高与否 如治疗，用阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a 阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a为一线药物 如HBV DNA水平高，阿德福韦酯、恩替卡韦优于pegIFN-2aALT 水平持续正常的HBeAg阳性患者，应间隔3-6个月监测1次ALT，当ALT水平升高时，应加大ALT和HBV DNA监测次数。应间隔612个月检测1次HBeAg状态()。HBeAg阳性、HBV DNA20000IU/ml的患者如ALT升高处于1-2×

7、ULN持续3-6个月，或HBeAg阳性且HBV DNA20，000 IU/ml ，年龄在40岁以上者，应该考虑肝活检，肝活检显示中/重度炎症或重度纤维化应该考虑治疗()。HBeAg阳性、HBV DNA20000IU/ml的患者如ALT升高2×ULN持续3-6个月后，应考虑治疗()。12. HBeAg阴性患者(图2)：HBeAg阴性HBV DNA1×104 拷贝/ml ALT正常HBeAg阴性HBV DNA1×104 拷贝/ml ALT升高HBeAg阴性HBV DNA1×104 拷贝/ml ALT正常 不治

8、疗，多为非活动性HBsAg携带者 每612月监测1次 有明显组织学病变，即使HBV复制水平低的患者也应考虑治疗 应做肝活检，特别是大于3540岁者；如肝活检有病变，应治疗；如不做肝活检，则观察ALT升高与否 如治疗，用阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a 阿德福韦酯、恩替卡韦或pegIFN-2a为一线药物 长期治疗需用口服抗病毒制剂ALT正常和HBV DNA2000 IU/ml的HBeAg阴性患者，第1年内应每隔3个月监测1次ALT，以确定其是否真正处于非活动性携带状态，然后每隔612个月检测1次()。如果ALT或AST高于正常上限，应检测HBV DNA和加大

9、ALT、AST检测次数()。肝癌监测推荐意见13.40岁以上亚洲男性及50岁以上亚洲女性HBV感染者、肝硬化患者、有HCC家族史的患者、20岁以上非洲HBV感染者、40岁以上ALT持续或间断升高和(或)HBV DNA2000IU/ml的患者，应接受HCC监测，每612个月接受1次超声检查(-2)。14. 如果因条件所限无法行超声检查，可定期检测AFP(-2)。美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南(二)慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制HBV 复制，延缓肝病进展。最终目标是阻止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生。疗效评价指标包括：ALT复常、HBV DNA水平降低、H

10、BeAg消失伴或不伴HBeAb阳性，肝脏组织学改善。目前在美国，有6种药物被批准用于治疗成人慢性乙肝。干扰素治疗有明确疗程，核苷类似物治疗通常持续至达到一些治疗终点，之所以存在这种差异是由于干扰素具有免疫调节作用。对于HBeAg阳性患者，如果采用目前治疗方法达到HBeAg血清转换后停止治疗，5090的患者能获得持续病毒抑制；对于HBeAg阴性患者，即使HBV DNA被抑制至检测水平以下(PCR法)1年以上，仍易复发，因此停止治疗的终点尚不清楚。关于联合治疗，指南认为，目前没有一种联合治疗方案取得的持续应答率高于单药治疗。尽管同拉米夫定单药治疗相比，有几种联合方案能降低拉米夫定耐药率，但尚无数据

11、证实，耐药发生危险低的药物联合应用能使耐药率降低。15. HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者a.ALT升高两倍以上或者肝活检有中重度肝炎，并且HBV DNA20000 IU/ml，这些病人应该接受治疗。()对代偿性肝硬化患者的治疗应延迟36个月，以观察其间患者是否发生HBeAg血清转换。(-2)伴有黄疸、ALT突然升高的病人应该立刻接受治疗。()初始治疗可以采用目前已被批准的6种抗病毒药物，但优先推荐聚乙二醇(peg)IFN-、阿德福韦或者恩替卡韦。()b.ALT持续正常或轻微增高(2倍正常值)的病人通常不采取治疗。()对ALT上下波动或者轻微升高的病人应该考虑肝活检，尤其是年龄大于40岁者。(-

12、3)如果肝活检有中重度坏死性炎症，或重度肝纤维化就应开始治疗。()c.ALT升高超过正常两倍以上的儿童，如果ALT持续升高超过6个月，应考虑治疗。()可采用IFN-或拉米夫定。()16.HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA20000 IU/ml，并且ALT2倍正常值者，应考虑治疗。()HBeAg阴性伴HBV DNA处于200020000 IU/ml水平，且ALT在正常边界或者轻微升高的患者，应该考虑肝活检。(-2)如果肝活检有中度或者重度炎症，或重度肝纤维化应开始治疗。()初始治疗可以采用已被批准的6种抗病毒药物，但是由于长期治疗的需要，最好用聚乙二醇IFN-、阿德福韦或者恩替卡韦

13、(pegIFN-、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定类推荐， IFN-和拉米夫定-1类推荐)。17.既往对干扰素(IFN或pegIFN-)治疗无应答的患者，如符合以上条件，可采用核苷类似物治疗。()18.核苷类药物治疗至少6个月后，血清HBV DNA下降2log，证明病人初始治疗失败，应采用其他治疗选择。()附表 抗病毒治疗人群和抗病毒药物推荐意见HBeAgHBV DNA(PCR)ALT治疗策略+20000 IU/ml2×ULN采用当前治疗疗效不佳   观察；当ALT出现进一步升高考虑治疗   如果患者40岁，ALT持续处于12&

14、#215;ULN或有HCC家族史，考虑肝活检   如果HBV DNA20000 IU/ml并且肝活检显示中重度炎症或严重纤维化，考虑治疗+20000 IU/ml2×ULN观察36个月，如果无HBeAg自发转阴，给予治疗   如果处于代偿期，考虑治疗前行肝活检   如果出现黄疸或临床失代偿表现，立即治疗   初始治疗可供选择的药物有：IFN-/pegIFN-、 LAM、ADV、ETV或LdT，   LAM和LdT由于病毒耐药发生率高不做优

15、先推荐   治疗终点：HBeAg血清转换   疗程   IFN-：16周   pegIFN-：48周   LAM/ADV/ETV/LdT：1年   对IFN-无应答或有IFN-应用禁忌证者可应用ADV或ETV-20000 IU/ml2×ULN治疗终点：不确定   疗程   IFN-/pegIFN-：1年   LAM/A

16、DV/ETV/LdT：1年   对IFN-无应答或有IFN-应用禁忌证者可应用ADV或ETV-2000 IU/ml12×ULN考虑肝活检，如果肝活检结果显示中重度坏死炎症或严重纤维化，给予治疗-2000 IU/mlULN观察，如果HBV DNA或ALT开始升高给予治疗+/-可检测到肝硬化肝脏代偿：   HBV DNA2000 IU/ml给予治疗，LAM/ADV/ETV/LdT可用于初始治疗，LAM和LdT由于病毒耐药发生率高不做优先推荐   HBV DNA2000 IU/ml，如果ALT升高考虑

17、治疗   肝脏失代偿：   与移植中心配合治疗，优先推荐LAM(或LdT)+ADV或ETV   行肝脏移植+/-未检测到肝硬化肝脏代偿：观察   肝脏失代偿：肝脏移植ALT：丙氨酸氨基转移酶；ULN：正常上限；IFN-：干扰素；pegIFN-：聚乙二醇干扰素；LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦；ETV：恩替卡韦；LdT：替比夫定美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南(三)19.正接受核苷类药物治疗的病人，如出现反跳了解病人的依从性，已长期停止药物治疗的病人应重新开始治疗。()如果为

18、了鉴别是初始无应答还是反弹以及明确是否有多药耐药证据(对于曾经应用一种以上核苷类药物的患者)，应进行抗病毒耐药突变检测。()所有发生病毒学反弹的患者都应该考虑补救治疗。(-2)对于没有明确乙肝治疗适应证的患者和代偿性肝病患者，可以考虑停药，但是对这些患者必须严密监测，如果他们有严重肝炎反弹，立刻重新开始治疗。()20.对拉米夫定(或替比夫定)耐药患者的治疗a. 如果采用阿德福韦，可以无限期地继续服用拉米夫定(或替比夫定)，以降低过渡期肝炎复发危险以及以后阿德福韦耐药的危险性(对拉米夫定耐药的乙肝病毒-3类推荐，对替比夫定耐药的乙肝病毒类推荐)。b. 如果采用恩替卡韦，就应该停止服用拉米夫定或替

19、比夫定，因为拉米夫定(或者替比夫定)耐药变异会增加恩替卡韦耐药的危险性 (对拉米夫定耐药的乙肝病毒-3类推荐，对替比夫定耐药的乙肝病毒类推荐) 。21.对阿德福韦耐药患者的治疗a. 以前没有用过其他核苷类药物治疗的病人，可以加用拉米夫定或恩替卡韦。()b. 以前因拉米夫定耐药已停止使用拉米夫定而改用阿德福韦治疗的患者，可以再加用拉米夫定，但是其应答的持久性不明确，已有报告治疗后再次出现拉米夫定耐药变异株。(-2)22.对恩替卡韦耐药患者的治疗a. 体外研究已显示，阿德福韦对恩替卡韦耐药的乙肝病毒仍有抗病毒活性，故可采用阿德福韦，但缺乏临床资料。(-3)23.代偿性肝硬化病人，如果ALT2倍正常

20、值应该考虑治疗，如果血清HBV DNA升高(2000IU/ml)伴ALT正常或轻微升高，也考虑治疗。(-2)a. 代偿性肝硬化病人最好采用核苷类药物治疗，因为肝脏失代偿的发生与干扰素-引起的肝炎复发相关。由于长期治疗的需要，最好用阿德福韦或恩替卡韦。(-3)24.失代偿性肝硬化病人，应迅速采用能够迅速抑制病毒复制同时耐药发生危险低的核苷类药物。(-1)a. 可以使用拉米夫定或阿德福韦，因为联合治疗可以更好地降低耐药性和迅速达到抑制病毒复制的作用。(-2)，替比夫定可以替代拉米夫定，但是缺乏其用于失代偿性肝硬化病人的安全性和有效性临床资料。b. 这种情况下适合用恩替卡韦治疗，但是缺乏其用于失代偿

21、性肝硬化病人的安全性和有效性临床资料。()c. 联合肝移植中心治疗。()d. 失代偿性肝硬化病人不应该使用干扰素-/聚乙二醇干扰素-(PegIFN-)。(-3)25、非活动性HBsAg携带者，不应该接受抗病毒治疗，但是这些病人应该接受监测(见推荐意见12)。(-2)药物剂量原则26.皮下注射干扰素-和聚乙二醇干扰素-：a. 成人应用普通IFN-的推荐剂量为5 MU/d或10 MU 3次/周。聚乙二醇IFN-2a推荐剂量为180 mcg/w。()b. 儿童应用IFN-的推荐剂量为6MU/m2 ，3次/周，最大剂量为10MU。()PegIFN-尚未被批准用于治疗慢性乙型肝炎儿童。c. 治疗HBeA

22、g阳性慢性乙型肝炎患者，普通IFN-的推荐治疗时间为16周，聚乙二醇IFN-为48周。()d. 治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，普通IFN-和聚乙二醇IFN-的推荐治疗时间均为48周。(-3)27.口服拉米夫定a. 对肾功能正常的且无HIV协同感染的成人患者，拉米夫定的口服推荐剂量为100 mg/d()。对肾小球滤过率50 ml/min的病人需要调整剂量。()b. 对于儿童，拉米夫定口服推荐剂量为3mg/(kg.d)，最大剂量为100 mg/d。()c. 对于协同感染HIV的患者，拉米夫定口服推荐剂量为150 mg，2次/天。拉米夫定必须与其他抗逆转录病毒药物联合应用。()28.口服阿德福

23、韦a. 对于肾功能正常的成人患者，阿德福韦推荐剂量为10 mg/d。()对于肾小球滤过率50 ml/min的病人需要调整剂量。29.口服恩替卡韦a. 对于无拉米夫定治疗史且肾功能正常的成人患者，恩替卡韦推荐剂量为0.5 mg/d，对于难治性/拉米夫定耐药的患者，推荐口服剂量为1.0 mg/d。()肾小球滤过率50 ml/min的患者需要调整剂量。30.口服替比夫定a. 对于肾功能正常的成人患者，替比夫定推荐剂量为600 mg/d。()肾小球滤过率50 ml/min的患者需要调整剂量。31.核苷类药物治疗期限a. HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：治疗应该持续至HBeAg发生血清转换，并且出现抗-

24、HBe后再至少持续治疗6个月。()停止治疗后需要密切监视是否复发。()b. HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者：治疗应该持续至HBsAg表面抗原消失。()c. 代偿性肝硬化病人：患者应接受长期治疗，HBeAg阳性患者如果发生HBeAg血清转换后，再巩固治疗至少6个月后可以停止治疗；HBeAg阴性患者如果HBsAg确实被清除可以停止治疗。(-3)停止治疗后必须严密监测病毒复发和肝衰竭。(-3)d. 失代偿性肝硬化和肝移植后肝炎复发患者：推荐进行终生治疗。(-3)附表已被批准治疗乙肝的几类药物比较 IFN-拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定适应证    

25、 HBeAg阳性，ALT正常无无无无无HBeAg阳性，慢性乙肝有有$有有有$HbeAg阴性，慢性乙肝有有$有有有$疗程     HBeAg阳性，慢性乙肝412个月#1年*1年*1年*1年*HbeAg阴性，慢性乙肝1年1年1年1年1年给药途径皮下口服口服口服口服副作用较多可忽略潜在肾毒性可忽略可忽略耐药1年：201年：无2年：12年：25  5年：705年：29  费用*高低中等高中等*以治疗1年计算# pegIFN被批准应用12个月*至少治疗12个月，达到HBeAg血清转换后再继续6个月 在以往

26、接受过拉米夫定治疗的患者中1年内有报告发生恩替卡韦耐药$ 由于耐药发生率高不优先推荐 (李志群译)美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南(四)2007版AASLD指南抗乙肝病毒治疗新策略首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心 贾继东 郑欢伟随着慢性乙型肝炎抗病毒治疗经验的不断丰富以及许多新的、有效的抗病毒药物应用于临床，美国肝病研究学会(AASLD)慢性乙型肝炎临床实践指南(2004)(简称指南2004)中有关慢性乙型肝炎的抗病毒治疗策略亟待更新和完善。为此，2007年AASLD对慢性乙型肝炎临床实践指南(以下简称指南)再次进行了更新。有意思的是，慢性乙型肝炎临床实践指南(2007)(以

27、下简称指南2007)增加了对预防部分的描述，并特别指出，HBV感染者可以参加各种体育运动、可以分享食品、共用炊具物品、亲吻别人，感染乙肝的儿童不应被排除在托幼机构及学校之外，也不应与其他儿童隔离。这与2005年中华医学会肝病学分会与感染病学分会发布的慢性乙型肝炎防治指南中有关预防部分的描述有异曲同工之妙。慢性乙型肝炎的抗病毒治疗策略是指南2007的核心部分，许多内容得到了更新，因而更具灵活性和实用性。本文对指南2007与指南2004进行比对，供我国临床医师在充分结合我国实际情况的前提下进行参考。请注意新版指南病毒定量单位采用IU/ml(1 IU/ml5 copies/ml)。关于慢性乙型肝炎治

28、疗指征和用药原则一. HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的治疗1. ALT升高2×ULN或肝活检显示中/重度肝炎，且HBV DNA20000 IU/ml的患者应当考虑抗病毒治疗()。此与指南2004相同。指南2004推荐使用当时已有的干扰素、拉米夫定或阿德福韦酯中的任何一种，认为三者具有相似的抗病毒效果。鉴于抗病毒治疗的长期性，指南2007推荐优先选用聚乙二醇化干扰素、阿德福韦酯或恩替卡韦()。2. ALT持续正常或轻微升高(2×ULN)的患者，一般不实施抗病毒治疗()。但对于一过性或轻微ALT升高患者，应考虑进行肝活检。指南2007特别强调，对40岁以上患者更应该重视肝活检(

29、-3)。2004指南中，肝活检证实有中或重度炎症坏死者可实施抗病毒治疗。在此基础上，2007指南指出，肝活检证实有显著肝纤维化者，也应实施抗病毒治疗()。3. ALT2×ULN的儿童患者，若ALT持续升高6个月以上，应当考虑抗病毒治疗()，可以选用普通干扰素或拉米夫定()。这一点与指南2004一致。二. HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗1. HBV DNA20000 IU/ml和ALT2×ULN者应当考虑抗病毒治疗()。与指南2004相比，指南2007强调，对于HBV DNA水平较低(200020000 IU/ml)、且ALT处于正常临界或轻微升高的患者可考虑进行肝活检

30、(-2)。2. 指南2004中，肝活检证实有中或重度炎症坏死者，可以实施抗病毒治疗，指南2007同样增加了肝活检证实有显著肝纤维化者，也需抗病毒治疗的内容()。3. 治疗药物的选择方面，鉴于治疗的长期性，指南2004推荐使用干扰素或阿德福韦酯。指南2007认为，可选用已获批准的6种抗病毒药物中的任何一种药物治疗，包括普通干扰素(-1)、聚乙二醇化干扰素()、拉米夫定(-1)、阿德福韦酯()、恩替卡韦()或替比夫定()，应优先选用聚乙二醇化干扰素、阿德福韦酯或恩替卡韦。三.代偿期肝硬化患者的治疗指南2004中推荐使用拉米夫定或阿德福韦酯治疗代偿期肝硬化患者。指南2007中指出，无论患者ALT2&

31、#215;ULN还是ALT正常或轻微升高，若血清HBV DNA水平2000 IU/ml，都应当考虑抗病毒治疗(-2)。治疗药最好选用核苷(酸)类似物治疗，因为干扰素治疗导致的肝炎发作(flares)可能增加肝功能失代偿的风险。考虑到这些患者需要长期治疗，应当优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦(-3)。四.失代偿性肝硬化患者的治疗指南2004推荐拉米夫定、阿德福韦酯可做为第二选择， 如果选用阿德福韦酯治疗要严密监测肾功能。指南2007建议立即选用能快速抑制病毒、耐药风险低的核苷(酸)类似物治疗(-1)。1. 初始治疗可选用拉米夫定或阿德福韦酯，但优先考虑两者联合应用以快速抑制病毒并减少耐药风险(-2)

32、。2. 也可选替比夫定或恩替卡韦治疗，但目前此二药治疗失代偿性肝硬化患者的安全性和有效性的临床资料也缺乏()。3. 两版指南均不选用普通干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗(-3)。指南2007关于对核苷(酸)类似物无初始应答者及耐药者的处理1. 对核苷(酸)类似物治疗无初始应答的患者，即已治疗至少6个月而血清HBV DNA下降幅度不足2 log10者，应选择其他治疗方案()。2. 对于拉米夫定或替比夫定耐药患者，可加用阿德福韦酯治疗，用药期限不确定；若决定使用恩替卡韦，应当停用拉米夫定(-3)或替比夫定()。3. 对于阿德福韦酯耐药患者，可以加用拉米夫定或恩替卡韦(前提是原来未用过其他核苷/酸类似物

33、)。对于发生拉米夫定耐药后改用阿德福韦酯治疗者，出现阿德福韦耐药后可以再加用拉米夫定治疗(-2)。4. 对于恩替卡韦耐药患者，使用阿德福韦酯可能有效(-3)。5. 耐药的预防和监测方法。为预防和减少耐药，应避免不必要的治疗。首次治疗选用抗病毒活性强、耐药发生率低的药物或联合治疗。对初始治疗无效的患者，应改用其他药物治疗。抗病毒治疗期间应每36月检测1次HBV DNA (PCR法)， 对发生病毒学突破(达到初始应答后，继续治疗期间血清HBV DNA比治疗最低值上升1log10)的患者，要明确其用药依从性，同时行基因检测证实是否发生病毒耐药。指南2007关于疗程和治疗终点的描述有关干扰素类的治疗方

34、案及疗程无明显变化。关于核苷(酸)类似物的疗程，指南2007没有对每个药物作具体说明， 但需要把握以下基本原则：1. 对于HBeAg阳性患者，治疗应持续到发生HBeAg血清转换，并在出现抗-HBe抗体后再继续治疗至少6个月()。停药后需要密切监测是否复发()。2. 对于HBeAg阴性患者，应当持续治疗直至HBsAg清除()。这比指南2004更加强调长疗程。3. 对于代偿性肝硬化患者，原则上应当长期治疗，但如果HBeAg阳性患者治疗达到HBeAg血清转换并巩固治疗至少6个月后，或者HBeAg阴性患者治疗达到HBsAg清除，则可以停药(-3)。停药后必须密切监测是否复发和肝炎发作。4. 对于失代偿

35、性肝硬化患者和肝移植后乙型肝炎复发患者，推荐终生治疗。美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南解读(五)从新版AASLD指南谈对核苷类似物耐药新认识广州南方医科大学南方医院感染内科 候金林 孙剑核苷类似物长期治疗慢性乙型肝炎，面临的最重要问题就是治疗过程中耐药性的产生，耐药性相关的一些问题已引起临床医生的高度关注和学术界的激烈争论，目前已取得了一些共识性意见。最近美国肝病研究学会(AASLD)发布了2007年慢性乙型肝炎防治指南，本文就其中有关HBV耐药性相关的问题作一阐述。HBV核苷类似物耐药的几个相关概念基因型耐药(Genotypic resistance)：乙肝病毒基因(通常位于P基因)出现某种

36、特定的突变，这些突变点已通过体内外实验证实与耐药密切相关。表型耐药(Phenotypic resistance)：通过体外实验证实某变异毒株对药物的敏感性明显下降。病毒突发：治疗过程中曾取得病毒学应答，但继续治疗过程中HBV DNA较最低点反弹上升超过1 log10。病毒反弹：治疗过程中曾取得病毒学应答，但继续治疗过程中HBV DNA水平上升超过20000 IU/ml或超过治疗前HBV DNA水平。    生化学突发：继续抗病毒治疗过程中ALT水平稳定正常后又重新上升超过正常。耐药毒株的主要变异形式大量临床研究已发现各种不同药物的耐药变异株。根据核苷类药

37、物耐药变异株的不同形式，可将现有的药物分为三组：L-核苷类似物组包括拉米夫定、恩曲他滨(FTC)、替比夫定(L-dT)、克来夫定(clevudine)；无环磷酸酯组包括阿德福韦和替诺福韦(tenofovir，TFV)；环戊烯组包括恩替卡韦、abacavir等。L-核苷类似物组：与拉米夫定有关的主要耐药变异位点为rtM204I/V，目前研究已发现与耐药有关的不同类型的突变形式包括：(1)rtM204I/V+rtL180M，(2)rtM204I，(3)rtV173L+rtL180M+rtM204V，(4)rtL80I+rtM204I，(5)rtQ215S+rtM204I/V±rtL180

38、M，(6)rtI169T+rtV173L+rtL180M+rtM204V，(7)rtA181T，(8)rtT184S+rtM204I/V±rtL180M，(9)rtM204S+rtL180M，其中一部分变异是作为补偿突变可增强病毒的复制活性或耐药性，一部分变异会影响到随后的治疗选择。其他L-核苷类似物的耐药特点与拉米夫定相似，主要变异位点集中于rtM204I/V，伴随有一些其他位点变异。无环磷酸酯组：阿德福韦耐药变异位点集中于P基因D区rtN236T位点和(或)B区rtA181V/T，与拉米夫定耐药主要集中于rtM204位点不同，阿德福韦耐药变异位点较为分散，除了上述两个位点变异之外

39、，还发现有rtP237H、rtN238T/D、rtV84M、rtS85A、rtQ215S及rtV214A等。由于阿德福韦耐药突变形式与拉米夫定不同，因此阿德福韦耐药患者可应用拉米夫定或其他L-核苷类似物治疗，拉米夫定耐药也可采用阿德福韦治疗。TFV对拉米夫定耐药毒株有效，但在同时感染HIV和HBV的患者中发现有对TFV及拉米夫定同时耐药的变异株，该变异点位于B区和C区结合位点rtA194T，同时出现有rtL180M+rtM204V突变。这种联合突变株导致对TFV药物敏感性下降10倍以上。环戊烯组：恩替卡韦耐药的突变形式主要有两种：(1)rtM250V±rtI169T+rtM204V+

40、rtL180M，(2)rtT184G+rtS202I+rtM204V+rtL180M。临床耐药发生情况拉米夫定耐药：拉米夫定治疗1年时，耐药发生率约为1432，治疗时间延长耐药发生率升高，治疗5年时耐药发生率达到6070。最近陆续有报告认为，一些因素可作为预测YMDD变异产生的指标。例如国外研究发现，治疗前ALT超过3倍正常值、HBeAg阳性、HBV DNA水平高于1495Meq/ml以及接受过泛昔洛韦治疗的病人容易发生拉米夫定耐药。在香港进行的一项研究发现，如果患者接受拉米夫定治疗6个月时HBV DNA水平仍高于103拷贝/ml，随访结束时发生YMDD变异的可能性为62.3，而治疗6个月时H

41、BV DNA水平低于103拷贝/ml者，随访结束时发生YMDD变异的可能性仅为13。阿德福韦耐药：阿德福韦耐药发生率相对拉米夫定耐药要低得多，阿德福韦治疗HBeAg阴性慢性乙肝的期临床试验结果显示，治疗1、2、3、4、5年时累积的基因型耐药发生率约为0、3、11、18和29。阿德福韦治疗1年时HBV DNA水平可以预测3年时阿德福韦耐药发生的情况。这项研究发现，接受阿德福韦治疗1年时70病人HBV DNA水平小于3 log10，30患者大于103copies/ml。分析阿德福韦治疗144周阿德福韦耐药情况，结果发现，治疗1年时病人HBV DNA水平小于3 log10者仅4例 (5)发生耐药，H

42、BV DNA水平大于3 log10者中34例(30)病人发生阿德福韦耐药。恩替卡韦耐药：在核苷类药物初治患者中恩替卡韦耐药发生率较低，在两项恩替卡韦的期临床试验中发现，恩替卡韦治疗96周只有3病人出现病毒突发，发生恩替卡韦耐药的比例小于1。但在拉米夫定治疗失败患者中，恩替卡韦治疗48周和96周时发生病毒学突发的比例分别达到7和16。   替比夫定耐药：替比夫定耐药与rtM204I变异有关，在期临床试验中发现，治疗1年和2年时基因型耐药发生率在HBeAg阳性患者中分别为4.4和21.6，在HBeAg阴性患者中分别为2.7和8.6，而对照组拉米夫定的耐药发生率分别为9.1和35

43、及9.8和21.9。    病毒耐药的预防    避免不合理抗病毒治疗：这是预防耐药最有效的办法。对于肝脏病变轻微、取得持续应答可能性较小的病人，特别是年龄小于30岁的病人，使用核苷类药物要十分谨慎。这样做可以提高病人依从性，同时可减少由于耐药毒株产生引起毒株扩散带来的影响。    使用抗病毒作用强、耐药发生率低的药物或联合治疗：不同核苷类药物耐药发生率不同，目前批准治疗乙肝的抗病毒药物中，拉米夫定耐药发生率最高，而恩替卡韦耐药发生率最低。联合治疗理论上可提高抗病毒治疗效果，降低耐药发生率，但目前为止还没

44、有找到最佳的联合治疗方案。    初始无应答者改换其他治疗方案：初始治疗无应答定义为经过3个月的抗病毒治疗病毒水平未下降1 log10。在临床用药过程中的确有少部分病人对治疗无应答，这类病人继续治疗产生耐药的可能性较大，因此尽早转换治疗方案是合理的选择。    病毒耐药的监控    抗病毒治疗过程中应每隔36个月检测HBV DNA水平，如果出现病毒学突发，应首先了解病人用药的依从性，如果依从性得到确定，应进一步检测基因型耐药。    病毒耐药的处理对于拉米夫定耐药，建议处理方法：

45、60;   加用阿德福韦或TFV治疗；    停用拉米夫定，改用Truvada(TFV/FTC)治疗；    停用拉米夫定，改用恩替卡韦治疗。    由于在国内上市的药物有限，目前只能选择加用阿德福韦或改用恩替卡韦来治疗。需要指出的是，改用恩替卡韦需加大剂量至1 mg，1次/日。但由于患者已存在有拉米夫定耐药毒株，因此恩替卡韦耐药的发生率明显增加。Truvada是一种复合药物，包含有200 mg 的FTC和300 mg 的TFV，该药目前只有HI

46、V-HBV混合感染者中治疗疗效数据，在无HIV感染者中数据较少。    对于阿德福韦耐药，建议处理方法：    加用拉米夫定；    停用阿德福韦，改用Truvada治疗；    改用或加用恩替卡韦。     对于恩替卡韦耐药，建议处理方法：    改用或加用阿德福韦或TFV。     对于替比夫定耐药，建议处理方法： 

47、0;  加用阿德福韦或TFV；    停用替比夫定，改用Truvada；    停用替比夫定，改用恩替卡韦。    总之，随着核苷类药物的不断增多，使用该类药物治疗的病人数量激增，耐药、交*耐药及多重耐药将成为重要问题，我们要尽量规范乙肝抗病毒药物的使用，以免重蹈细菌耐药的覆辙。 美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南解读(六)如何理解AASLD新版指南中对疗程的推荐意见北京大学第一人民医院感染疾病科 王贵强美国肝病研究学会(AASLD)于2001年发布了首部慢

48、性乙型肝炎指南，并于2004年进行了推荐意见更新，最近又公布了2007年新修订的慢性乙型肝炎指南。该指南中，对抗病毒治疗的疗程有专门建议，与既往有关指南比较有了较大变化。     抗病毒治疗疗程的确定主要是根据治疗终点、停药后持续应答情况以及是否发生耐药、副作用等。目前HBeAg阳性慢性乙型肝炎主要治疗终点为HBeAg血清转换，HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗终点尚不明确，此次美国AASLD指南将其定为HBsAg消失，因此，其治疗的疗程也是以HBsAg消失作为停药标准。此外，新的指南增加了代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化治疗疗程以及接受化疗或免疫抑制剂人群应用

49、抗病毒治疗的疗程等内容。HBeAg阳性慢性乙型肝炎建议普通干扰素治疗疗程为 16周，聚乙二醇化干扰素为48周。核苷(酸)类似物疗程为，出现HBeAg血清转换后巩固治疗至少6个月。有资料显示，巩固治疗的时间与治疗后持久应答有关。如台湾Chien等的研究发现，拉米夫定治疗达到HBeAg血清转换后，基因B型、年龄小于36岁以及巩固治疗8个月以上，与停药后高持久应答率有关(Hepatology 2003，381267)。Janssen等进行的研究发现，延长普通干扰素疗程至32周，与16周相比可显著提高HBeAg血清转换率(24对12) (Hepatology 1999，30238)。我国也有多项报告提

50、示，延长普通干扰素疗程可提高疗效。因此，我国制订的慢性乙型肝炎防治指南中，普通干扰素建议疗程为6个月，并且“如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长”。我国指南对核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性慢乙肝疗程的建议是：“治疗1年时，如HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药，总疗程最少2年”。有关干扰素的给药途径，新指南中无论是普通干扰素还是聚乙二醇干扰素，给药途径均为皮下注射，而没有提到肌肉注射给药。我国指南建议普通干扰素皮下或肌肉注射。有

51、研究表明，依据不同的给药途径，细胞因子等的吸收和利用效率依次为：皮内皮下肌肉。因此使用干扰素时皮下注射给药是合理的。HBeAg阴性慢性乙型肝炎与既往指南相同，指南对普通干扰素和聚乙二醇化干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的推荐疗程均为48周，我国、欧洲和亚太地区指南也如此。指南对核苷(酸)类似物治疗HBeAg阴性慢乙肝的疗程建议是“直至出现HBsAg消失”，而2004年指南更新中是“超过1年，但理想疗程尚待研究确定”，我国指南建议“疗程至少1年。当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药，总疗程最少2年半”。以HBsAg消失

52、做为HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗终点也是此次指南的一个重大变化，有其积极意义，可以减少停药后病情的复发，最大限度地控制病情进展。目前使用核苷(酸)类似物出现HBsAg消失的比例和时间尚缺少研究资料，该停药建议是否合理还有待于进一步验证，但有大量文献支持核苷(酸)类似物长期治疗，因此该建议有积极意义，只是还需要循证医学证据的进一步支持。代偿性乙肝肝硬化新指南建议对代偿性乙肝肝硬化患者应长期治疗，具体疗程又参考了HBeAg阳性和阴性慢乙肝的疗程。我国指南中对核苷(酸)类似物治疗疗程的建议是“需长期应用”。但“长期”有“多长”，国内外指南均没有具体化，因为目前还缺乏循证医学证据来明确其具体疗程。

53、由于肝硬化患者一旦出现因停药所致的病情反弹，常常导致病情急剧恶化，发展为失代偿性肝硬化甚至肝衰竭而危及生命，因此，尽管对代偿性肝硬化患者没有强调终生用药，但也不宜过早停药。失代偿性乙肝肝硬化和肝移植后乙肝再发新的指南建议对失代偿性乙肝肝硬化和肝移植后乙肝再发这两种情形需“终生治疗(life-long treatment)”。2004年美国AASLD指南更新中提到，“失代偿性肝硬化和移植后感染需要长期治疗(long-term treatment)”。我国2005年12月发布的指南建议“不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物”。由于失代偿性肝硬化患者

54、常常因病情进展和并发症而死亡，有资料表明拉米夫定治疗可使部分患者延缓进展和不需要肝移植而生存，因此，抗病毒治疗有可能延缓疾病的进展，甚至使病情稳定。由于失代偿性肝硬化患者预期生存时间短，同时停药会导致致命性病情恶化，因此长期治疗是明智的选择，但需要密切监测病情变化，及时处理耐药性变异等问题。特殊人群的治疗疗程建议合并HIV感染者：当改变高效抗逆转录病毒治疗(HAART)方案时，不能停用对HBV 有效的核苷(酸)类似物，除非患者已经出现HBeAg血清转换，并完成了足够的巩固治疗时间(6个月)。接受肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗的HBV感染高危人群(如高流行区出生者、男性同性性接触者、有注射毒品史者、接

55、受透析治疗者、HIV感染者、妊娠女性、HBV感染者的家庭成员、同居或性接触者)：在启动治疗前应当检测HBsAg，若为阳性则需要同时给予核苷(酸)类似物预防性抗病毒治疗。对基线HBV DNA水平小于2000 IU/ml(1×105 copies/ml)的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应继续巩固治疗6个月。对基线HBV DNA水平大于2000 IU/ml的患者，按前面建议的慢性乙型肝炎治疗的疗程使用。我国指南没有具体疗程建议，但建议“应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能

56、治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。”。美国指南的建议可以作为治疗的参考，以减少停药复发和病情的恶化。急性暴发性和病程迁延的急性重度乙型肝炎患者：建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，并持续治疗直至出现HBsAg阴转，但对暴发性急性乙型肝炎接受肝移植患者，抗病毒治疗的疗程根据具体情况决定。美国AASLD新的指南没有对“肝移植HBV再发”的预防和治疗给予建议。我国指南中建议“对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服，但理想的疗程有待进一步确定”。结语关于慢性乙型肝炎抗病毒治疗

57、的疗程，干扰素相对有其固定疗程，但核苷(酸)类似物目前的疗程仍有待于进一步探索，尤其是新的核苷(酸)类似物，还没有太多的循证医学证据支持现在对其疗程的推荐意见，所有推荐意见均是根据拉米夫定的应用经验推导出的，因此仅作为临床实践中的参考。指南对失代偿性肝硬化的长期治疗或终生治疗等建议则可作为临床实践的依据，有利于控制病死率。美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南解读(七)ALT水平与慢性乙型肝炎的抗病毒治疗北京地坛医院传染病研究所 成军血清中的丙氨酸氨基转移酶简称ALT，是目前临床上肝病患者肝脏损伤的最重要的生物化学指标之一。虽然血清中的ALT水平可以很好地反映肝脏损伤的程度，在抗病毒治疗中，也是一项

58、判断疗效的重要生化指标，但是，对于ALT水平的临床意义还需要进一步的深入认识，以便能够在肝脏疾病，特别是慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，能够正确认识、正确判断ALT生化指标的价值，并能正确使用这一指标。ALT水平升高的临床意义在正常的肝细胞中存在着多种多样的氨基转移酶，这些氨基转移酶在肝脏的生理学功能中都具有十分重要的作用。人体内约有22种氨基酸可以进行转氨基反应，各种氨基酸转氨反应时，都需要特殊的转氨酶。因此，身体内的转氨酶不止一种。生理条件下，转氨酶的功能包括将-氨基酸的氨基转移到-丙酮酸的酮基上，促进氨基酸的生物代谢及转化等。临床上ALT、AST在肝脏疾病的临床研究中具有特殊的重要意义。在人

59、体内，ALT在各种器官内的分布：肝肾心肌肉，AST在体内的分布：心肝肌肉肾。ALT在肝组织的活性较血清中高100倍，只要有1肝细胞坏死，即可使血清中的ALT增加1倍。由于ALT主要分布在细胞浆中，AST主要分布在线粒体等细胞器中，因此，ALT、AST 升高的临床意义有所不同。ALT升高反映肝细胞膜的损伤，AST水平升高，反映肝脏损伤程度较重，涉及到了线粒体等细胞器水平。但ALT、AST 不能可靠反映肝组织学病变程度，ALT或AST正常也不能保证肝病静止。HBV感染者ALT水平的演变过程母婴传播的乙型肝炎病毒感染者、相当比例的HBeAg阳性患者，尽管血清中的HBV DNA 水平很高，但是ALT水平正常，一般认为这些病人处于免疫耐受期。随着HBV感染时间的延长，这类病人大多数都会出现ALT