提供写方案的思路,正式递交的方案需删除说明内容,替换

1、研究方案送审的管理 第8页共8页 HIRB SOP/06/3.0备注：本提纲中各段所列说明是为了给申请人提供写方案的思路，正式递交的方案需删除说明内容，替换为所写方案内容。项目名称主要研究者：临床研究科室： 申办者：（请填写申办企业名称，没有即填无）方案号：（预审通过后提供）方案版本号： 01，X年X月X日主要研究者签名： 日期：主要研究者联系方式复旦大学附属华山医院XX科姓名：职称： 地址：上海市静安区乌鲁木齐中路12号复旦大学附属华山医院XX科 邮编：200040电话号码（办公室）手机电子邮箱研究小组成员联系方式复旦大学附属华山医院皮肤科姓名： 职称：地址：上海市静安区乌鲁木齐中路12号复

2、旦大学附属华山医院XX科 邮编：200040电话号码（办公室）手机电子邮箱目录（以下内容更适用于药物临床试验方案，如为不涉及药物的科研项目则将涉及药物相关要素酌情删除，但须表述明确研究基本步骤、主要内容、研究流程图等）正文1. 研究背景建议至少2页篇幅，医学研究的主要目的是为了获得新的知识，包括对疾病的起因、发展和影响的认识，以及改进现有的预防、诊断和治疗措施。涉及人的医学研究的伦理合理性在于该研究是为了使人类健康获益，并且以人为研究对象是达到研究目的的唯一 途径。没有任何科学价值和社会价值的研究，将受试者置于不必要的研究风险之中，这在伦理上是不能被接受的。研究方案需提供相关的研究背景，以说明

3、研究问题的重要性和必要性，以及预期获益，并列出与研究背景相关的文献和数据。伦理委员会基于研究问题的背景信息判断该研究是否具有科学价值和社会价值。研究方案应说明此项研究相关的前期研究结果，包括实验室研究、动物实验研究、以及科学文献和其它相关信息和数据，以支持研究的合理性，列出国内外研究进展和本研究的创新点。2. 研究目的任何一项研究都必须有明确的研究目的，即这个研究将要回答或解决什么问题。伦理委员会对方案进行科学性审查时，需要确认方案明确阐述了研究目的，包括主要目的和次要目的，进一步考虑该研究目的是否合理与可行。以药物临床研究为例，研究目的基本围绕药物的安全性和有效性，但在药物研发的不同阶段，研

4、究目的有所不同。早期阶段，侧重于药物的短期安全性与耐受性，获得药效学和药代动力学数据，为剂量探索提供依据。在完成探索性研究的基础上开展以确认疗效和安全性为目的的确证性研究。因此，可以参考研究所处阶段以及前期研究结果衡量研究目的是否合理。研究目的的可行性受到客观条件的限制。过多的研究目的增加研究数据采集和结果分析的复杂性，对可行性会有影响。3. 研究设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平研究设计类型：根据研究有无设计干预因素，可以将研究分为两大类型，即实验性研究和观察性研究，实验性研究包括随机对照研究和非随机对照研究。研究者按照研究目的，人为地对受试对象设置干预措施，按重复、对照、随机化原则控制

5、非干预措施的影响，总结干预措施的效果。观察性研究以客观、真实的观察为依据，对观察结果进行描述和客观分析。影响被观察者的因素是客观存在的，研究者只能被动地观察和如实地记录。观察性研究包括有对照的分析性研究（队列研究，病例对照研究，横断面调查），以及无对照的描述性研究。就研究的证据强度而言，实验性研究的论证强度大于观察性研究，随机对照研究的论证强度大于非随机对照试验，描述性研究处于研究证据等级的最末位。研究方法的选择取决于研究目的。随机与盲法：对受试者以随机方式分配治疗方案，可以有效地控制选择和混杂偏倚，并有利于盲法的设置。因此，随机对照方法被公认为实验性研究的最佳标准。随机对照的研究，方案中应明

6、确说明产生序列分配的方法，如通过计算机产生随机数字，说明执行分配序列的机制，如通过中央电话，并描述如何确保不会在分组前获知序列号。应确认是否存在临床均势性（clinical equipoise），即不同治疗组之间对比治疗效果处于不确定的真实状态，这是在伦理上接受随机分组的前提。在随机分组的基础上，为了避免测量偏倚，可以采用盲法。方案中说明对谁设盲（如受试者、研究者、结局评估者），单盲抑或双盲，以及如何实施盲法。伦理委员会需要评估为了对受试者设盲而采用的模拟药物或模拟治疗对受试者带来的不便和风险是否在可接受范围。对于没有按照随机方法进行分组(如外部对照），或不设盲的研究，方案中应说明理由，并描述

7、如何控制由此产生的偏倚。伦理委员会需要评估设计的理由是否充分，对研究结果的影响，以及是否能达到研究目的。设对照组对照的选择包括：安慰剂对照；不予治疗，即“空白对照”；阳性对照；不同剂量组对照；外部对照（包括历史对照）。4. 受试者的入选标准，排除标准，剔除标准，中止标准入选和排除标准入选/排除标准取决于研究目标人群，以及对研究药物或治疗措施的安全性和有效性的认知程度。方案应明确规定的入选/排除标准通常：人口统计学信息（年龄，性别，人种等）；健康状况和疾病要求；合并用药；既往治疗；其他影响因素等。入选/排除标准中对于疾病及其严重程度的规定，建议采用公认的疾病诊断标准，避免为了研究目的而刻意修改诊

8、断标准，这将影响研究结果的可靠性。有关纳入受试者的疾病严重程度，除外考虑目标适应证的要求，需要关注研究步骤及相关的干预措施对于此类患者的健康是否会造成伤害，潜在的风险是否在可控范围内。限制其他合并疾病，以及行为和生活习惯的限制，如吸烟、饮酒，目的在于控制混杂因素，便于发现治疗效果，并降低发生非预期严重不良事件的风险。但过多的限制条件，选择的受试者人群将无法代表患者人群的真实情况，造成研究结果的局限性。通常在探索性研究阶段，入选/排除标准的限制较严格。在确证性研究阶段，受试者人群特点应能代表目标患者人群的特点。出于安全性考虑，通常规定受试者不可同时参加2项临床研究；对于先前参加过药物临床试验的受

9、试者，明确规定距离上次用药的洗脱期。通常情况下，要求处于生殖期的妇女在研究阶段采取有效的避孕措施。如果不能排除研究药物或研究方法对于男性生殖系统的诱变或毒性可能，方案应该明确男性受试者在研究阶段应采取有效的避孕措施。应确认方案中受试者人群的选择具有代表性，入选/排除标准的规定准确清晰，符合研究目的，控制了混杂因素，并排除了高危人群。剔除标准：剔除是针对试验进行阶段与试验完成阶段, 剔除过程是将一些在试验中"违规"或"误纳"的志愿者剔除出试验的过程.如某志愿者完全符合入选与排除标准并进入试验,但在试验中服用了某种可能影响试验药物疗效判断的药物,因此其试验数

10、据与信息不再可靠,被剔除出试验。如可根据需要列出以下标准：误纳入的受试者；入组后未曾用药；服药后无任何可评价记录；试验过程中严重违背试验方案；合并应用了禁止使用的药物，导致无法作评价。中止标准：需列出什么情况下受试者应中止或退出研究，此处指受试者中止研究的标准，而非整个研究项目的中止。举例如下：受试者不愿或不能继续参加试验者；在受试者入组后发现其不符合入选标准，或符合任一排除标准；发生了不可耐受的不良事件或严重不良事件，研究者判断继续参加试验对受试者经受的风险大于其获益者；入组后连续接受治疗XX周，病情无改善或恶化者（需确定评价“无效”的时间点）；失访者；合并使用了方案禁忌药物或治疗者。5.

11、根据统计学原理计算要达到研究预期目的所需的病例数实验性研究的样本量一般通过统计学方法计算得出，需要考虑的因素包括： 最小疗效差异 主要评价指标的变异性 I类错误（，假阳性） II类错误（，假阴性） 单侧检验或双侧检验 统计学检验类型 研究设计 失访率 主要评价指标的数量及相关统计学检验方法研究目的决定了研究设计、主要评价指标、单侧/双侧检验、以及统计学检验类型。最小疗效差异和主要评价指标的变异性基于前期的研究数据和经验推断。计算样本量的指导原则是样本量能确保研究有足够的把握（power）回答研究问题。通常情况下，临床研究结论的把握度（power，其值=1-）小于80% 即不被接受。应确认方案中

12、对样本量的计算和上述因素的考量有明确说明，必要时可咨询生物统计学专家的意见。从伦理角度评估样本量的合理性，在确认把握度的同时，考虑用最少的受试者人数获得可靠结论的可能性。当样本量非计算获得时，方案中应予以解释，说明其合理性，如所研究的是非常罕见的疾病，或处于探索阶段的预试验。6. 研究用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明如果是涉及药物临床试验则需写明上述内容，若非，则自动删除此段。7. 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数、采集血标本或组织的每次采集量、采集次数和采集样本总量涉及此部分内容的需如实描写。8. 研究用药品的登记与使

13、用记录、递送、分发方式及储藏条件涉及此部分内容的需如实描写，不涉及的自动删除。9. 临床研究、随访和保证受试者依从性的措施方案中详细描写需要研究的内容（建议配研究流程图），具体研究步骤，是否需要随访，随访的次数和每次具体随访内容，并描述采取何种措施保证受试者的参加研究的依从性，比如说药物临床试验，会要求受试者填写日记卡记录用药情况和相关信息，比如会对受试者进行依从性的教育，包括清点用药量，回收药盒等等。10. 中止临床研究的标准，结束临床研究的规定；此段有别于第4项的中止标准，需要列出整个临床研究中止和结束的标准，如(1)临床研究方案有重大失误，或者方案实施中出现严重偏差，难以评估研究效用；(

14、2) 研究过程中，对受试者出现的与治疗相关的不良事件或严重不良事件经过分析后，研究者确认不宜继续开展研究；（3）药品监督管理部门、政府部门或伦理委员会要求中止或结束研究；(4) 其他研究者认为不宜继续研究或认为继续研究有困难的情况。11. 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； 围绕研究目的，涉及到疗效评估的研究，必须有评价指标或观察指标，可以有主要评价指标和次要评价指标，同时针对这些指标应有相应的评估标准。12. 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；13. 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归； 以下内容供参考，可在此基础

15、上根据研究的性质修改或补充： 对于临床试验中出现的任何临床不良事件和实验室检查结果的异常均需详细记录，对其与研究药物的关联性进行评价，并对所有不良事件的严重程度进行判断。（一）不良事件 无论与研究用药是否有关，凡是在临床试验中出现的不良医学事件和实验室检查指标有临床意义的异常均为不良事件（AE）。对于所有不良事件均需描述其发生时间、持续时间、处理措施和转归，判断其严重程度，并需评价其与研究药物的关联性。（1）不良事件的严重程度不良事件的严重程度分为轻、中、重度，可参照以下标准评价轻度：轻微自觉症状，可耐受，不影响日常生活活动，症状呈一过性，在继续用药期间自行缓解，无需治疗。 中度：症状较明显，

16、影响受试者日常生活活动，症状持续时间较长，可自行缓解或对症治疗后缓解。有可能干扰研究用药的使用，如需减少药物剂量或停药等。 重度：受试者机体功能受损，失去正常工作、生活能力，症状持续时间长，需停药并经适当处理后方能缓解。（2）严重不良事件严重的不良事件是指在任何剂量情况下发生的任何不利的医学事件，如：导致死亡，威胁生命，注：在“严重的”定义中，术语“生命威胁”指的是事件/反应发生时病人已经处于死亡危险中的事件/反应；不是指如果事件的程度加剧，假想可能会死亡的事件/反应。需要住院或延长已有的住院，导致持续或明显的残疾/丧失工作能力，先天异常/出生缺陷，重要的医学事件或反应可能不是立即有生命威胁或

17、导致死亡或住院的，但可能危害病人或可能需要干预以防止出现上述定义所列出的其他结局之一的重要医学事件，通常也应考虑为严重的。如：需要在急诊室或家中紧急处理的过敏性支气管痉挛；未导致住院的血液恶液质或惊厥；出现了药物依赖或药物滥用等。一旦发生SAE，研究者应立即采取治疗措施，以保障受试者安全，并在SAE发生24小时内报告伦理委员会及各有关主管部门。（3）重要不良事件是指除SAE以外发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、减少剂量和/或对症治疗）的临床不良事件或实验室检查的明显异常。（二）不良事件与研究药物的关联性评价 根据不良事件的发生与研究药物使用是否有合理的时间顺序，药物反应类型以及停药后反

18、应是否减轻、消失或重现，将不良事件与研究药物的关联性评价为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关。前三者视作为与研究药物可能有关，评价为药物的不良反应（ADR） 不良事件与研究药物关联性具体如下：肯定有关：具有使用研究药物的证据，不良事件的发生与研究药物使用有合理的时间顺序，不良事件以研究药物解释比其他原因解释更为合理。停药反应阳性，重复用药（如果可行）反应阳性。 很可能有关：具有使用研究药物的证据，不良事件的发生与研究药物的使用有合理的时间顺序。不良事件以研究药物解释比其他原因解释更为合理。停药反应阳性。 可能有关：具有使用研究药物的证据，不良事件的发生与使用研究药物在时间上的相

19、关性合理。不良事件也可用其他原因解释。停药反应阳性。 可能无关：具有使用研究药物的证据，发生的不良事件用其他原因解释更合理。停药反应阴性或不明确。 肯定无关：未使用研究药物，或使用研究药物和不良事件发生的时间无相关性，或另有明确导致不良事件的原因。14. 研究用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；15. 统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；16. 数据管理和信息保密16.1 电子病例报告表（eCRF）或研究记录表的构建 数据管理员根据研究方案、原始病例表等资料构建eCRF。16.2 数据的录入与修改 数据的录入与修改由研究者完成，数据应来源与原始记录表和实验室检查报告单

20、等原始文件并应与原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应及时、正确、正确、完整、清晰、规范、真实的录入表格或数据库中。数据管理员负责对已录入数据进行审核与管理。对于数据存在的疑问，数据管理员将向研究者发送相应的质疑，研究者对数据管理员发送的质疑及时进行回复，数据管理员必要时可以再质疑。16.3 研究参与者（受试者）信息保密计划所有研究参与者（受试者）的信息必须严格保密，参加研究及在研究中的个人资料均属保密范围。研究参与者（受试者）的信息和研究数据将以研究编号数字而非其姓名加以标识。可以识别其身份的信息将不会透露给研究小组以外的成员，除非获得研究参与者（受试者）的许可。所有的研究成员都被要求

21、对研究参与者（受试者）的身份保密。研究参与者（受试者）的档案将保存在有锁的档案柜中，仅供研究人员查阅。为确保研究按照规定进行，必要时，政府管理部门或伦理审查委员会的成员按规定可以在研究单位查阅研究参与者（受试者）的个人资料。这项研究结果发表时，将不会披露研究参与者（受试者）个人的任何资料。16.4 研究数据的保密计划 研究数据同属保密范围，所有研究成员都被要求对研究数据保密，不得未经主要研究者许可将研究数据告知课题组以外成员，不得未经医院许可将研究数据转与外单位，不得未经国家人类遗传办公司批准许可，将涉及人类遗传资源的研究数据转给国外单位，或含外资的国内单位，但正常情况下符合法规要求的研究结果发表除外。17. 临床研究的质量控制与质量保证；主要研究者