硫氧还蛋白与阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征关系的研究进展

1、硫氧还蛋白与阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征关系的研究进展【关键词】阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征；硫氧还蛋白；氧化应激；综述文献类型阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructivesleepapneahypopneasyndrome,OSAHS是一种常见并具有必然潜在危险的疾病，要紧表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，致使白天嗜睡、心脑肺血管并发症乃最多脏器损害，严峻阻碍患者的生活质量和寿命。国外资料显示,OSAHS在成年人中的患病率为2%-4%，是多种全身疾患的独立危险因素1。硫氧还蛋白(thioredoxin,TRX)是一类散布普

2、遍的小分子多功能蛋白，近来的研究说明TRX参与了氧化应激和氧化应激诱导的细胞凋亡，另外,TRX还能激活NFkB及其相关的信号传导通路。作者就TRX与OSAHS系研究进展作简要综述。1阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征概念OSAHS是指每夜7h睡眠进程中呼吸暂停及低通气反复发作在30次以上，或睡眠呼吸暂停低通气指数(apneahypopneaindex,AHI;即平均每小时睡眠中的呼吸暂停加上低通气次数)大于或等于5次h-11。发病机制OSAHS勺发病机制复杂，涉及遗传、炎症和代谢因素等，而且上气道解剖和功能、咽部气道表面张力、肺容量、呼吸的中枢调控、从睡眠中唤醒的能力等因素，皆阻碍了OSAHS勺发

3、生及进展，但存在个体不同性。Kiely等的研究说明,针对上气道炎症的医治能够有效地减缓OSAH患者的病情，这也在必然程度上证明了上气道炎症在OSAH的发病机制中起着重要作用2。病理生理OSAHS的要紧病理生理转变是患者睡眠时反复显现的呼吸暂停，短那么10s,长那么2min,占睡眠时刻的40%左右,呼吸暂停及低通气可致使低氧血症及高碳酸血症反复发作,严峻者可致使神经调剂功能失衡,从而引发儿茶酚胺、肾素血管紧张素和内皮素分泌增加,微血管收缩,内分泌功能紊乱,血液动力学改变、微循环异样等改变,引发组织器官的缺血、缺氧,可致使多系统器官功能损害：(1)体循环、肺动脉高压,引发高血压、心力衰竭等心脏损害

4、3；(2)动脉硬化及血液黏滞度增高,进而引发冠心病、脑中风等心脑血管疾病4；(3)呼吸中枢对低氧和高碳酸血症的灵敏性降低,呼吸调剂功能降低,易致使呼吸肌乏力及肺泡低通气的显现；(4)神经内分泌紊乱如糖尿病、甲状腺功能消退及肾功能不全等；(5)心房利钠肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)分泌增加致使肾功能改变；(6)慢性缺氧可促使红细胞生成素明显增加,促红细胞生成素可促使骨髓内的原始细胞发育成熟,增进血红蛋白合成,网织红细胞及红细胞的释放,其结果是血红蛋白明显增加,红细胞压积升高,血黏滞性增加,血流缓慢；(7)低氧可致使迷走性心动过速,乃至发生猝死；(8)低氧使脑血流改

5、变,可致使脑卒中；(9)低氧血症可使大脑功能受损,显现智力消退,经历力下降,老年性痴呆。OSAHS患者反复觉醒造成的睡眠结构紊乱可致使：(1)认知功能异样及精神障碍,能够表现为抑郁、焦虑、疑病等5；(2)与睡眠相关的内分泌紊乱,如生长激素分泌减少,性激素分泌障碍时可表现为性功能障碍,可引发性欲降低、阳痿等6；(3)白天嗜睡、头晕、疲惫,特殊职业者如司机等可能会显现事故；(4)另外,睡眠质量的下降也可致使免疫功能降低、瘦素水平升高等。OSAHS患者在咽腔阻塞及呼吸尽力增加时,可引发胸腔负压增高进而致使：(1)下食道括约肌跨膈压差增高,引发胃食道返流7；(2)心室扩张,回心血量增多,外周血管床收缩

6、,呼吸暂停终止时心输量增加,可引发血压波动。2硫氧还蛋白硫氧还蛋白简介TRX又叫白细胞介素-1样细胞因子、成人细胞白血病衍化因子、早孕因子等，是一类相对分子质量约为12000的小分子多功能蛋白，普遍地存在于真核生物和原核生物中。依照存在位置不同分为TRX1（细胞质和细胞核）和TRX2（线粒体）。该因子在进化上相当保守，一样都具有1个相同的CysGlyProCys的氨基酸序列，其中含有具有氧化还原活性的二硫航基和二硫醇。TRX被以为是许多目标蛋白的二硫供氢体，这2个半胱氨酸残基可发生由硫氧还蛋白还原酶（TRXR）催化的氧化还原反映，因此硫氧还蛋白在细胞内行使着各类不同的功能。TRX在酵母中第一次

7、证明它起到还原甲硫氨碉和硫酸盐的作用。后来，还发觉TRX是核糖核甘酸还原酶的氢受体，是某些酶和受体（如几个光合酶和糖皮质激素受体）的调剂因子，为T7噬菌体聚合酶的1个亚基和M13丝状噬菌体的一个重要部份。在比较高等的有机体中硫氧还蛋白系统是由TRX（TRX-、TRX2>NADPHTRXR种连二硫醇二硫化物氧化还原酶一硫氧还蛋白还原酶）3部份组成的8。TRXR和谷胱甘肽还原酶（GR）都是NADP依托性的酶，GSH系统和TRX系统也一起组成了机体内要紧的抗氧化系统。硫氧还蛋白功能TRX有强烈的清除体内过氧化物的功能,能爱惜细胞免受诸如肿瘤坏死因子（TNF）和H2O2等的损伤。在转基因大鼠中T

8、RX的过表达可减少局部的脑损伤；在体内局部的缺血再灌注可诱导TRX的表达。这些研究结果均说明:TRX能生理性地爱惜细胞抵御氧化应激及其相关的外界环境9。2002年日本的Sano等用大鼠做实验,发觉预先用低剂量的脂多糖处置大鼠可增壮大鼠体内TRX的表达,而且进一步利用大剂量的脂多糖处置时,大鼠存活率增加,因此,TRX被以为是与增强机体对内毒素的耐受性有关10,说明TRX在哺乳动物体内有明显的抗氧化作用。人的表皮面积约为,在防御紫外线、X射线、热等产生的活性氧中起了关键作用,因此在人表皮中有众多的防御机制操纵氧化还原状态。已经熟悉到TRXTRXR在避免紫外线引发的皮肤损害和过氧化物损害方面具有必然

9、的作用。在正常，懵形下，TRXR还原氧化态的TRX,在NADPH在时，还原态的TRX作为硫氧还蛋白过氧化物酶（TPX）的电子供体,将H2O2还原成H2O紫外线等产生的H2O2诱导TRXR的产生,但是持久的H2O2高水平诱导肿瘤抑制因子p53,反过来负调剂胞质TRXR,因止匕TRXR的活力在H2O2专门好的操纵下。在表皮细胞中,TRX/TRXR/TPX系统和谐地调剂氧化还原状态,有效地抵御损害11。Tanaka等12通过克隆鸡TRX2的cDNA培育了B细胞(DT40)的TRX2缺失体，而且在实验中观看到了TRX2缺失体显现细胞凋亡，胞内ROSR存增加和细胞色素C从线粒体释放，胱冬肽酶9和胱冬肽酶

10、3被激活的现象。由此可见，线粒体硫氧还蛋白2(MtTRX2)在维持细胞的活性，清除线粒体内的ROS和调剂线粒体细胞凋亡的信号转导进程中都起着重要的作用。在人类的神经母细胞瘤细胞和骨血瘤细胞的实验中也发觉了TRX能阻止细胞色素C的释放，抑制胱冬肽酶9和胱冬肽酶3的活性，从而幸免了氧应激诱导的细胞凋亡的发生13。除此之外，还发觉了TRX可直接与细胞凋亡信号调剂激酶-1(ASK1)相结合，抑制氧应激诱导的丝裂元活化蛋白激酶(MAPK)的信号级联，从而阻断了这一信号级联通路致使的细胞凋亡的发生14。NFkB是一种可被氧化应激和生物或化学的还原剂激活的氧化还原灵敏的多亚基转录因子。它能快速地激活与炎症、

11、免疫和急性反映相关基因的表达，但它的DNA结合活性必需在其P50/P65二聚体中的P65亚单位中显现还原性的半胱氨酸时才能表现出来。实验证明TRX的还原系统(TRX+NADPH+TRXRB激活NFkB15o3硫氧还蛋白与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的关系OSAHSTRX与氧化应激的关系已经明确，OSAHS患者存在氧化应激的改变。Carpagnano等的研究说明,OSAHS患者全身和局部的氧化应激水平上升，夜间呼吸暂停后更高，而经CPAP医治后下降16。还有研究观看到，OSAHS患者存在脂质过氧化增多，重度OSAH患者抗氧化能力降低等。Takahashi等选择41例OSAHSW人，其中27例病

12、人行持续气道正压通气医治1个月,并同时选择12例非OSAHSW人进彳f对照，测量其血浆TRX和乙二睛的浓度。结果发觉27例经持续气道正压通气医治的病人医治后血浆TRX浓度明显降低，而血浆乙二睛的浓度明显升高，14例未经医治的病人1个月前后这两项没有显著改变；53例样本中,TRX浓度与呼吸障碍指数和SaO2<90%时刻百分率紧密相关,而乙二腈与BMI紧密相关；说明TRX可能是评判氧化应激和检测OSAHSW人持续气道正压通气疗效的独立的指标17。OSAHS!者氧化应?状态形成，推测可能与中断缺氧，交感神经兴奋性增强及睡眠紊乱有关。OSAHS!者睡眠中由于反复的睡眠障碍性呼吸,会显现中

13、断性低氧和再氧合,这种缺氧/再氧合可能会显现某些类似于缺血/再灌注进程中所显现的病理改变,产生过量的ROS从而引发机体氧化应激状态的改变。最近几年来有一些实验通过仿照OSAHS1者的低氧方式来证明中断性缺氧对机体的阻碍,结果发觉,中断性缺氧可能启动了与持续低氧不同的信号机制,其对机体的损害可能是多方位的18。OSAHS、TRX在心血管疾病发生加重进程中的意义愈来愈多的证据显示OSAH邃阻碍心血管疾病发生加重的一个重要的独立因素。Park等19研究说明，中断性缺氧引发的氧化应激诱导了心肌损伤结果还显示中断性缺氧引发心肌的氧化应激状态部份是经由TRX的改变引发的。还有研究说明，氧化应激激活氧化还原

14、灵敏的转录因子如HIF2一、NF2KBAP2一、EGR”、SP21等，通过增进相应下游基因产物如炎症因子、化学增活素及黏附分子的表达而在OSAHS勺病理进程中发挥重要作用。那个途径可能能够说明动脉粥样硬化的发病机理，而动脉粥样硬化是所有类型心血管疾病一起的病理基础。OSAH列能通过这条途径阻碍心血管疾病的发生、进展。综上所述,OSAHS患者存在氧化应激水平的升高和抗氧化剂水平的下降,TRX系统作为机体内要紧的抗氧化系统之一，可能普遍参与了OSAHS勺发生、进展，并致使多种并发症，同时可能是评判氧化应激和检测OSAHSW人持续气道正压通气疗效的独立指标。OSAHS勺病理生理异样，其内在机制较为复

15、杂，对OSAHS!者氧化应激状态的进一步研究，可能将有助于从另一种途径深切地熟悉OSAHS勺发病机制，完善理论体系，为以后OSAHS勺防治方向提供新的契机。【参考文献】口:中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南J.中华结核和呼吸杂志,2002,(4):195198.2 KEILYJL,NOLANP,MCNICHOLAScorticosteroidtherapyforobstructivesleepapneainpatientswithcoexistingrhinitisJ.Thorax,2004,59:5055.3 NEAUJdisordersandob

16、structivesleepapneasyndromeJ.RevNeurol(Paris),2001,157(11Pt2):S3437.4 MESLIERJ,OUKSEH,RACINEUXsleepapneasyndromeandcardiovascularriskJ.RevNeurol(Paris),2001,157(11Pt2):S4245.5 ALOIAMS,ARNEDTJT,SMITHL,ettheconstructofdepressioninobstructivesleepapneasyndromeJ.SleepMed,2005,6(2):115121.6 HARSCHIA,HAHN

17、EG,KONTUREKPC,etresistanceandothermetabolicaspectsoftheobstructivesleepapneasyndromeJ.MedSciMonit,2005,11(3):7075.7 OHAYONMeffectsofbreathingrelatedsleepdisordersonmooddisturbancesinthegeneralpopulationJ.J1200,12741276.ClinPsychiatry,2003,64(10):11958 NINAR,HEIKEL,HEIDES,etandfunctionalcharacterizat

18、ionofthioredoxinfromtrypanosomabruceibruceiJ.JBiolChem,2000,275(11):75477552.9 YONK,HIROSHIM,YOSHIMIY,etinducedactivationofthethioredoxingenebyNrf2J.JBiolChem,2001,276(21):1839918406.10 HARUHIKOS,TAKEYOSHIS,HIROKIN,etisassociatedwithendotoxintoleranceinmiceJ.CritCareMed,2002,30(1):190194.11 SCHALLRE

19、UTERKU,WOODJreductaseitsroleinepidermalredoxstatusJ.JPhotochemPhotobiolB,2001,64:179184.12 TANAKAT,FUMIHITOH,YUKOYI,et2isanessentialgeneregulatingmitochondriadependentapoptosisJ.EMBO,2002,21(7):16951703.13 CHENY,JIYANGC,MURPHYTJ,etexpressedhumanmitochondrialthioredox2inconfersresistancetooxidantinducedapoptosisinhumanosteosarcomacellsJ.JBiolChem,2002,277:3324233248.14 SHAO.E,TANAKAT,GRIBIR,etrelatedregulationofNO/NOSactivitiesJ.AnnNYAcadSci,2002,962:140150.15 KMUDANH2terminalkinasemediatedredoxdependentdegradationofIKBJ.JBiolChem,2001,276(7):46624