医学专题—ab受体阻滞剂CKD高血压共识解读课件

1、?/受体阻滞剂在慢性受体阻滞剂在慢性肾脏病高血压治疗中的应用肾脏病高血压治疗中的应用(yngyng)共识共识?解读解读第一页，共五十四页。 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识解读受体阻滞剂共识解读阿尔马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂第二页，共五十四页。临床概念临床概念(ginin)(ginin)-涵盖范围广涵盖范围广 11期期-5-5期；期；原发、继发；原发、继发；免疫异常；免疫异常；代谢疾病；代谢疾病；血管血管(xugun)(xugun)疾病疾病；药物损害；药物损害；等等等等持续蛋白尿、血尿；持续蛋白尿、血尿；高血

2、压；高血压；电解质紊乱及酸碱失衡；电解质紊乱及酸碱失衡；贫血；贫血；骨病；骨病；多系统代谢异常；多系统代谢异常；CVDCVD；肾损害的不断进展；肾损害的不断进展；终末期肾脏病终末期肾脏病ESRDESRD第三页，共五十四页。Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25 事件(shjin)/1000病人年P0.001P=0.32P=0.13P1.5mg/dl主要(zhyo)心血管事件所有(suyu)心肌梗死所有中风心血管死亡HOT研究研究第四页，共五十四页。From the Atherosclerosis Risk in Communiti

3、es (ARIC) prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr old. ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease. GFR=glomerular filtration rate.ManjunathManjunath G et al. JACC. 2003;41:47-55.15GFR59 (mL/min/1.73 m2) n=44460GFR89 (mL/min/1.73 m2) n=766590GFR150 (mL/min/1.73 m2) n=724

4、1p-value 0.001自基线自基线(jxin)起的时间起的时间 (天天)未发生动脉粥样硬未发生动脉粥样硬化性心血管疾病化性心血管疾病(jbng)的比例的比例0500100015002000250030001.000.800.840.880.920.96肾功能减退,心血管事件发生率显著升高第五页，共五十四页。American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290第六页，共五十四页。M eta -A n a ly sis: L o w er S y sto lic B P R esu lts in S lo w er R a t

5、es o f D eclin e in G F Rin P a tien ts W ith a n d W ith o u t D ia b etes1 3 01 3 41 3 81 4 21 4 61 5 01 5 41 7 01 8 0r = 0 .6 9 ; P 0 .0 5S B P (m m H g )GFR (mL/min/y) U n tre a te dh yp e rte n s io n0-2-4-6-8-1 0-1 2-1 4P a rv in g H H e t a l. B r M e d J . 1 9 8 9 .V ib e rti G C e t a l. J

6、A M A . 1 9 9 3 .K la h r S e t a l. N E n g J M e d . 1 9 9 4 .H e b e rt L e t a l. K id n e y In t. 1 9 9 4 .L e b o v itz H e t a l. K id n e y In t. 1 9 9 4 .M o s c h io G e t a l. N E n g l J M e d . 1 9 9 6 .B a k ris G L e t a l. K id n e y In t. 1 9 9 6 .B a k ris G L . H y p e rte n s io

7、n . 1 9 9 7 .G IS E N G ro u p . L a n c e t. 1 9 9 7 .B a k ris e t a l. A m J K id n e y D is . 2 0 0 0 ;3 6 :6 4 6 .第七页，共五十四页。 CKD3-5期患者期患者(hunzh)50%-75%有高血压有高血压第八页，共五十四页。积极积极(jj)降压能够有效延缓肾功能的衰退降压能够有效延缓肾功能的衰退Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压 (mm Hg)GFR 下降 (ml/min/year)-10-8-6-4-2

8、098100102104106108110r = 0.66; p 0.05对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果第九页，共五十四页。第十页，共五十四页。 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识解读受体阻滞剂共识解读阿尔马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂第十一页，共五十四页。u19651965发现：随肾功能减退发现：随肾功能减退(jintu)(jintu)全身交感活性明显增加，肾切全身交感活性明显增加，肾切除后改善除后改善u1970s1970s末期发现：末期发现：CRFCRF患者血儿茶酚胺水平升高患者血儿茶酚胺水平升高u1992

9、1992年：年：ConverseConverse等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活性性MSNAMSNA增强增强RL Converse et al,NEJM,1992， 327: 19121918肾脏肾脏(shnzng)疾病时交感神经活性增强疾病时交感神经活性增强第十二页，共五十四页。Circulation. 2002;106:1974肾切除对肾切除对ESRD患者交感患者交感(jio n)活性的影活性的影响响第十三页，共五十四页。CKDCKD引起交感神经亢进引起交感神经亢进(kngjn)(kngjn)的机制的机制u下丘脑调节作用uRAAS系统激活作用u瘦

10、素及不对称二甲基精氨酸(ADMA)的作用u其他：肾损伤时NO产生下降，活性氧簇ROS生成增加，加上高碳酸血症等，促进SNS异常(ychng)活化第十四页，共五十四页。 液体液体(yt)(yt)量量钠摄入过多钠摄入过多(u du)(u du)遗传因素遗传因素交感神经系统交感神经系统 前负荷前负荷血压血压 = = 心输出量心输出量 外周阻力外周阻力交感神经在高血压发病中的作用交感神经在高血压发病中的作用第十五页，共五十四页。肾交感神经对肾脏肾交感神经对肾脏(shnzng)的作用的作用肾交感神经肾交感神经(jiogn-shnjng)肾血管肾血管(xugun)(xugun) 1 1 ARAR肾小管上皮

11、肾小管上皮 1 1 ARAR肾小球旁器细胞肾小球旁器细胞 AR AR入球小动脉入球小动脉出球小动脉出球小动脉肾血管收缩肾血管收缩肾血流量肾血流量GFRGFR肾素分泌肾素分泌RAASRAASNaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶活性酶活性小管水钠重吸收小管水钠重吸收近端小管近端小管NaNa+ +-K-K+ +交交换换第十六页，共五十四页。BPNORASS肾缺血肾缺血腺苷腺苷影响因素影响因素(yn s)：肥胖肥胖高血脂高血脂吸烟吸烟血碳酸过多症血碳酸过多症高胆固醇血症高胆固醇血症氧化应激氧化应激感染感染内皮功能内皮功能传入传入(chun r)信号信号交感交感(jio n)活活性增加性增加M

12、arkus P. Schlaich, Dr, Erlangen 交感神经活性与高血压及靶器官损害交感神经活性与高血压及靶器官损害增生增生血管收缩血管收缩动脉硬化动脉硬化顺应性顺应性左室肥厚左室肥厚心率失常心率失常缺血缺血心衰心衰Na潴留潴留血容量增多血容量增多RASS蛋白尿蛋白尿肾小球炎症肾小球炎症第十七页，共五十四页。拮抗拮抗(ji kn)(ji kn)交感神经系统亢进在交感神经系统亢进在CKDCKD中的中的作用作用u升高血压升高血压u损伤肾脏损伤肾脏u促进心脏重塑促进心脏重塑u增加增加(zngji)心脑血管意外的危险心脑血管意外的危险u有效有效(yuxio)(yuxio)控制血压控制血压u

13、减轻靶器官损害减轻靶器官损害u降低降低 CKD CKD 患者死亡率患者死亡率u改善患者长期预后改善患者长期预后抑制交感活性抑制交感活性第十八页，共五十四页。因此因此: :交感神经过度交感神经过度(gud)(gud)兴奋兴奋 具有干预价值具有干预价值uCKD中存在交感神经过度兴奋，是CKD进展(jnzhn)和CVD并发症的重要机制u干预交感神经活性在CKD治疗中占有重要地位u经纠正容量及抑制RAAS系统后仍未达标的顽固性高血压者，考虑交感神经因素参与第十九页，共五十四页。 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识解读受体阻滞剂共识解读

14、阿尔马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂第二十页，共五十四页。第一代第一代受体阻滞剂根据其开展历程受体阻滞剂根据其开展历程(lchng)分为分为三代三代第二代第二代非选择性竞争性阻断非选择性竞争性阻断11、22肾上腺素能受体肾上腺素能受体常用药物常用药物(yow)(yow)为普萘洛尔为普萘洛尔和噻吗洛尔和噻吗洛尔负性肌力作用较强负性肌力作用较强第三代第三代选择性的作用于选择性的作用于11肾上腺肾上腺素能受体素能受体常用药物为美托洛尔、常用药物为美托洛尔、阿替洛尔等阿替洛尔等慢性心衰时有一定耐受性慢性心衰时有一定耐受性选择性阻滞选择性阻滞11受体，非选受体，非选择性阻滞择性阻滞1212受体

15、受体常用药物为卡维地洛、阿罗常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔洛尔、拉贝洛尔不增加心脏后负荷不增加心脏后负荷第二十一页，共五十四页。 拉贝洛尔拉贝洛尔 卡维地洛卡维地洛 阿罗洛尔阿罗洛尔亲脂性亲脂性 Y Y Y Y 1/2 1/2非选择性（非选择性（1/21/2） Y Y Y Y Y Y心选择性（心选择性（11） N N N N N Na1a1阻断阻断 Y Y Y Y Y Y/受体阻滞比口服受体阻滞比口服 1:3 1:12 1:3 1:12 1:81:8胰岛素敏感性胰岛素敏感性 血清甘油三脂血清甘油三脂 血清血清HDLHDL胆固醇胆固醇 高钾血症高钾血症 Y N Y N N N半衰期半衰期

16、 6-8h 7-10h 6-8h 7-10h 约约11h11h对肾脏影响对肾脏影响RVR RVR RBF RBF GFR GFR 第二十二页，共五十四页。第二十三页，共五十四页。抑制抑制(yzh)RAAS系系统统降低肾素分泌降低肾素分泌抑制抑制(yzh)RAAS亢进状态亢进状态降低血压降低血压抑制中枢神经系统抑制中枢神经系统降低交感神经冲动降低交感神经冲动降低血压降低血压降低心率降低心率降低心肌收缩力降低心肌收缩力心输量减少心输量减少降低耗氧降低耗氧降低外周血管阻降低外周血管阻力力扩张血管扩张血管降低周围血管阻力降低周围血管阻力第二十四页，共五十四页。肾交感神经肾交感神经(jiogn-(jio

17、gn-shnjng)shnjng)肾血管肾血管(xugun)(xugun) ARAR肾小管上皮肾小管上皮 AR AR肾小球旁器细胞肾小球旁器细胞(xbo)(xbo) AR AR出入球小动脉收缩出入球小动脉收缩肾血流量肾血流量 GFR肾素分泌肾素分泌RAASNaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶活性酶活性小管水钠重吸收小管水钠重吸收 NaNa+ +-K-K+ +交换交换阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂高血压高血压第二十五页，共五十四页。降低心肌氧耗降低心肌氧耗降低肾素、醛固酮浓度降低肾素、醛固酮浓度减轻减轻(jinqng)(jinqng)心、肾组织的纤心、肾组织的纤维化维化. .血液透析不能去除

18、血液透析不能去除不需调整剂量不需调整剂量(jling)(jling)不会诱发或加重高钾血症不会诱发或加重高钾血症降压作用降压作用(zuyng)(zuyng)在低剂在低剂量时主要为量时主要为 受体阻滞所致受体阻滞所致，高剂量时那么是高剂量时那么是11受体阻滞受体阻滞的作用的作用阻滞骨骼肌阻滞骨骼肌2受体受体第二十六页，共五十四页。-阻滞剂的缺乏(bz)l增加心脏后负l减少肾脏血流灌l 增强(zngqing)胰岛素抵抗l血脂异常 良好的降压(jin y)作用 降低蛋白尿，延缓CKD进展 不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢 减少CVD并发症/阻滞剂阻滞剂的特殊地位的特殊地位受体受体阻滞剂在肾脏病高血压中治

19、疗优势阻滞剂在肾脏病高血压中治疗优势第二十七页，共五十四页。 糖代谢异常脂质代谢异常冠状动脉痉挛(jn lun)末梢循环障害缓脉当当加上适宜的加上适宜的阻断阻断(z dun)作作用用第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂 以以阻断剂克服阻断剂克服阻断剂的阻断剂的副作用副作用第二十八页，共五十四页。合并糖或脂代谢合并糖或脂代谢(dixi)紊乱的高血紊乱的高血压压去除抑制氧自由基生成去除抑制氧自由基生成提高提高(t go)胰岛素敏感性胰岛素敏感性改善糖、脂代谢紊乱改善糖、脂代谢紊乱合并交感神经兴奋合并交感神经兴奋的高血压的高血压有效降压有效降压抗心律失常抗心律失常改善心功能等作用改善心功能等作用合并缺血性

20、心脏病高血压合并缺血性心脏病高血压非杓型高血压非杓型高血压合并脑血栓或震颤高血压合并脑血栓或震颤高血压顽固性高血压顽固性高血压有效地降低血压有效地降低血压保护靶器官功能保护靶器官功能第二十九页，共五十四页。u目标目标(mbio)(mbio)剂量：心率是有效指标，清晨起床前静息心率剂量：心率是有效指标，清晨起床前静息心率55556060次次/ /分达患者耐受剂量分达患者耐受剂量u起始剂量：推荐从小剂量开始起始剂量：推荐从小剂量开始u剂量递增：遵循小剂量开始、逐渐加量、缓慢调整原那么，调剂量递增：遵循小剂量开始、逐渐加量、缓慢调整原那么，调整速度因人而异整速度因人而异u强调早期及长期应用：早期应用

21、降低因心血管事件猝死的发生强调早期及长期应用：早期应用降低因心血管事件猝死的发生率，长期应用显著改善心功能，增加左室射血分数率，长期应用显著改善心功能，增加左室射血分数u强调用药剂量个体化强调用药剂量个体化u遵循撤药递减剂量原那么遵循撤药递减剂量原那么: :减量过程一般经过减量过程一般经过3 37 7天左右天左右第三十页，共五十四页。u心功能级 u-度房室传导阻滞uHR50次/分u心源性休克 u病窦综合征 u严重低血压u哮喘u伴有支气管痉挛的COPD u肝功能异常(ychng)u对药物过敏 第三十一页，共五十四页。/受体阻滞剂不良反响受体阻滞剂不良反响u中枢神经系统：多梦、幻觉、失眠以及抑郁、

22、神志模糊u消化系统：腹泻、恶心、胃痛等病症 ，“硬化性腹膜炎u肢端循环障碍：四肢(szh)冰冷、发绀、脉搏消失、间歇性跛行u支气管痉挛：诱发或加重支气管哮喘的急性发作u低血糖反响：胰岛素治疗的DM患者，延缓胰岛素引起低血糖反响后的血糖恢复速度u心血管系统不良反响：低血压、心率过慢;突然停药，可产生高血压、快速心律失常、心绞痛加剧、心肌梗死。第三十二页，共五十四页。 慢性肾脏病与高血压慢性肾脏病与高血压交感神经亢进在交感神经亢进在CKD中的作用中的作用/受体阻滞剂共识解读受体阻滞剂共识解读阿尔马尔阿尔马尔第第3代代受体阻滞剂受体阻滞剂第三十三页，共五十四页。 经运用临床药理学方法计算，阿经运用临

23、床药理学方法计算，阿尔马尔的尔马尔的 受体阻断作用和受体阻断作用和 受体阻断受体阻断作用的作用比为作用的作用比为1:81:8，证实同时，证实同时(tngsh)(tngsh)具有适宜的具有适宜的 受体阻断受体阻断作用。作用。 这一作用比符合人体内这一作用比符合人体内和和受体均衡阻断作用，有助于防止受体均衡阻断作用，有助于防止长期应用造成的肾上腺功能失调、长期应用造成的肾上腺功能失调、血脂增高以及胰岛素抵抗。血脂增高以及胰岛素抵抗。 、 受体阻断作用受体阻断作用(zuyng)(zuyng)和末梢血管的关系模式图和末梢血管的关系模式图竹越 襄 等：Jpn.Heart J.,24:925,1983阿尔

24、马尔药效阿尔马尔药效(yo xio)动力动力学学阿阿尔马尔尔马尔既具有既具有受体的阻断作用，又具有受体的阻断作用，又具有受体的受体的阻断作用阻断作用第三十四页，共五十四页。血中浓度服用(f yn)后時间0501001300246812243448時间ng/mL服用后服用后2 2小时小时(xiosh)(xiosh)血中浓度到达顶峰，半衰期约为血中浓度到达顶峰，半衰期约为1010小时小时溶解性：水脂双溶偏脂溶性溶解性：水脂双溶偏脂溶性排泄：肝脏：排泄：肝脏：84% 84% 肾脏：肾脏：16%16%蛋白结合率：蛋白结合率：91%91%10第三十五页，共五十四页。上海第二医科大学学报上海第二医科大学学

25、报(xubo)Vol.24 No.12 Dec,2004阿罗洛尔治疗阿罗洛尔治疗(zhlio)(zhlio)慢性肾功能不全慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究合并高血压的多中心研究第三十六页，共五十四页。结果结果(ji gu)(ji gu)第三十七页，共五十四页。血压血压(xuy)mmHg40608010012014016004周周8周周12周周SBPDBP180P0.01N85上海第二医科大学学报上海第二医科大学学报(xubo)Vol.24 No.12 Dec,2004阿罗阿罗( lu)( lu)洛尔显著降低血压，有效率达洛尔显著降低血压，有效率达81.8%第三十八页，共五十四页。02468

26、101214P0.05上海第二医科大学学报上海第二医科大学学报(xubo)Vol.24 No.12 Dec,2004阿罗洛尔对肾功能无不良影响，且阿罗洛尔对肾功能无不良影响，且BUN显著下降。显著下降。第三十九页，共五十四页。林珊等：?中华(Zhnghu)肾脏病杂志?，2022年2月，25期145-146 第四十页，共五十四页。剔除两周内已经合作过B受体阻滞剂患者第四十一页，共五十四页。阿尔马尔阿尔马尔10mg bid 10mg bid 合用合用(hyng)(hyng)非非洛地平洛地平5mg qd 5mg qd 2525例例qG1G1qg1g1qg2g2阿尔马尔阿尔马尔 10mg bid 91

27、0mg bid 9例例2 2周周降压降压(jin(jin y)y)不达标不达标降压达标降压达标指标指标降压指标降压指标 130/80mmHg 130/80mmHg尿蛋白量尿蛋白量 24h1g 24h1g中止标准中止标准心率心率5012mm)、血清肌酐值1.5mg/dl的伴肾功能障碍的高血压患者65名抗高血压治疗随机分组，联合治疗，随访期为2年阿罗洛尔+CCB氨氯地平33例贝那普利+CCB氨氯地平32例研究研究(ynji)方法方法Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)第四十七页，共五十四页。Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)收缩压收缩压舒张压舒张压治疗期间（月）治疗期间（月）血压血压（mmHg） ：p0.01(vs治疗前治疗前) ：p0.05（vsACEI组）组）l 两组均显著降低血压。而对舒张压，阿罗洛尔组比两组均显著降低血压。而对舒张压，阿罗洛尔组比ACEI组降压效果组降压效果(xiogu)更优异。更优异。血压血压(xuy)(xuy)的变化的变化第四十八页，共五十四页。血清肌酐值血清肌酐值（mg/dl）治疗期间（月）治疗期间（月）Hypertens Res, Vol. 24, No. 2 (2001)l 治疗