生物类热门知识点靶向药物

1、肿瘤靶向药物治疗的基础研究与临床前景中国医学科学院 血液病医院 血液学研究所 儿童血液病诊疗中心竺晓凡精准医疗基础与临床课程内容提纲：一、靶向药物治疗概述二、经典靶向药物的分子生物学原理三、靶向药物治疗的临床应用实例四、靶向药物治疗的开发及前景展望一、靶向药物治疗概述1、靶向药物及靶向药物治疗2、靶向药物治疗的特点及优势3、靶向药物治疗的发展简史4、靶向药物治疗的分类一、靶向药物治疗概述1、靶向药物及靶向药物治疗 靶向药物（targeted drugs），是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点(肿瘤细胞特异性蛋白、基因片段等)，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地作用于致癌位点发生作

2、用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，又称生物导弹。 使用靶向药物的治疗方法称为靶向治疗（targeted therapy）。一、靶向药物治疗概述2、靶向药物治疗的特点及优势特异性强对肿瘤细胞的高效杀伤避免对正常组织的损害一、靶向药物治疗概述3、靶向药物治疗的发展：发展基础肿瘤标志的发掘肿瘤增殖分化肿瘤供血血管肿瘤微环境等分子及生物信息学发展 基因组学 蛋白质组学 生物芯片技术 DNA重组技术计算机技术的发展 计算机控制生产 计算机控制纯化 虚拟筛选组合化学 高通量筛选一、靶向药物治疗概述3、靶向药物治疗的发展：1997年利妥昔单抗CD20单抗1998年曲妥珠单抗表皮生长

3、因子受体2单抗2003年吉非替尼表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂2004年贝伐单抗血管生成抑制剂2005年甲磺酸索拉菲尼多靶点抑制剂一、靶向药物治疗概述4、靶向药物治疗的分类：靶向层次l 细胞靶向 l 分子靶向l 器官靶向一、靶向药物治疗概述4、靶向药物治疗的分类：分子分类l单克隆抗体：单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单一、特异、均质的抗体。（赫赛丁、美罗华等）l小分子化合物：有别于蛋白等大分子，多为人工合成的具有一定空间构象的化合物。（格列卫）二、经典靶向药物的分子生物学原理1、肿瘤的特点与调控肿瘤生长的主要机制2、经典靶向药物的主要作用机制3、靶向药物的联合应用4、靶向药物

4、机制中的未解之谜二、经典靶向药物的分子生物学原理1、肿瘤的特点与调控肿瘤生长的主要机制二、经典靶向药物的分子生物学原理1、肿瘤的十大特点：2011 Cell Hallmarks of Cancer: The Next Generation。l 组织浸润和转移 l 避免免疫摧毁l 促进肿瘤的炎症l 细胞能量异常l 基因组不稳定和突变l 自给自足的生长信号 l 抗生长信号的不敏感l 抵抗细胞死亡l 潜力无限的复制能力l 持续的血管生成二、经典靶向药物的分子生物学原理1、调控肿瘤生长的主要机制：2011 Cell Hallmarks of Cancer: The Next Generation。l

5、基因突变l 细胞信号转导l 血管生成l 细胞周期调控l 细胞凋亡l 免疫调节二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：l 抗血管生成机制l 细胞因子机制l 内分泌机制l 基因治疗机制l 信号转导机制l 肿瘤抗原机制二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：基因治疗机制l 癌基因：病毒来源或细胞来源的具有致癌能力或致癌潜能的基因，绝大多数情况下处于不表达或极低表达状态，或野生型蛋白不具有致癌作用，又称原癌基因。l 抑癌基因：正常细胞增值过程中的负调控因子，其编码蛋白多为细胞周期检验点上起阻止细胞周期进程的作用。二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶

6、向药物的主要作用机制：基因治疗机制癌基因激活机制：l 点突变：正常H-ras（GGG） 肿瘤H-ras（GTC）l 染色体重排：慢性淋巴细胞白血病：染色体t（9；22）异位l 插入激活：强启动子插入到细胞原癌基因附近l 基因扩增：DNA异常复制，导致原癌基因拷贝数增多。二、经典靶向药物的分子生物学原理抑癌基因失活机制：l 杂合性丢失：细胞增殖异常，导致的染色体断裂、缺失、不分离等l 单倍体不足：一个等位基因异常，剩余的一个正常等位基因功能不足。l DNA甲基化：抑癌基因启动子区CpG岛的高甲基化l 基因组印记：胚胎发育中对双亲来源的等位基因的特异性修饰，通常使其中一个等位基因失活l 抑癌基因的

7、多态性：与肿瘤易感性相关2、经典靶向药物的主要作用机制：基因治疗机制二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：基因治疗机制 以癌基因和抑癌基因为基础的靶向基因治疗癌基因抑制剂癌基因抑制剂导入抑癌基因导入抑癌基因Ad-P53 溶瘤病毒：将野生型P53基因转载于缺陷腺病毒，感染肿瘤细胞。产生的P53 蛋白将针对肿瘤细胞中特异的受损DNA，将其杀伤。针对HER-2/neu的单克隆抗体：特异性抑制乳腺癌等肿瘤细胞中过度表达的癌基因HER-2/neu。二、经典靶向药物的分子生物学原理2、靶向药物的主要作用机制：信号转导机制信号转导 细胞外因子通过与受体（膜受体或核受体）结合，引发细

8、胞内的一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需基因表达开始的过程。信号转导的主要作用：l 调节代谢l 实现细胞功能l 调节细胞周期l 控制细胞分化l 影响细胞存活二、经典靶向药物的分子生物学原理2、靶向药物的主要作用机制：信号转导机制信号分子受体效应区域结构基础：信号分子、受体、受体后信号转导、效应区域信号分子：具有特异性、高效性及可被灭活等特性的短肽、蛋白、氨基酸、胆固醇等分子。l第一信使：与受体结合启动细胞转导l第二信使：传递转换或放大信号：cAMP、cGMP、IP3、DAG等受体后信号转导二、经典靶向药物的分子生物学原理2、靶向药物的主要作用机制：信号转导机制信号分子受体效应区域受体：识

9、别并选择性结合某种信号分子的大分子物质，其与配体的结合具有特异性、饱和性、高度亲合力。l 离子通道型受体l G蛋白偶联受体：与效应区域通过G蛋白相互关联作用的受体l 酶偶联受体：本身有酶活性或能激活相关联的酶蛋白发挥作用。受体后信号转导二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：信号转导机制G蛋白偶联受体：能结合并水解GTP的膜受体。例如：l Ras-MAPK信号通路l PI3K/Akt信号途径l JNK途径l P38途径二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：信号转导机制酶偶联受体：胞内区域有酶活性或直接与其他酶相关联，共有5种：l 受体鸟苷酸环化

10、酶l 受体酪氨酸激酶l 酪氨酸激酶相关受体l 受体酪氨酸磷酸酶l 受体丝氨酸/苏氨酸激酶二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：信号转导机制细胞信号转导的本质：配体与受体的特异性结合不断放大传递的激酶与底物的结合及底物活化最终效应蛋白对蛋白表达的调控作用于细胞信号转导的靶向药物二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：酪氨酸激酶信号转导机制蛋白质酪氨酸激酶（PTK）：一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，为最常见的细胞生长因子受体，与肿瘤的发生密切相关。超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白激酶活性。肿瘤化疗抗性 肿瘤发生肿瘤新生血管生成肿瘤的侵袭和

11、转移PTK二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：酪氨酸激酶信号转导机制受体酪氨酸激酶（RTK）：一类具有内源性酪氨酸激酶活性的细胞表面受体。分为以下4个亚类：l 表皮生长因子受体（EGFR）家族l 胰岛素受体（INSR）家族l 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族l 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族l 血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：酪氨酸激酶信号转导机制表皮生长因子受体（EGFR）：原癌基因HER-21的表达产物胞外区：配体结合跨膜区：固定受体胞内区：ATP结合位点及酪氨酸激酶区下游

12、通路：MAPK通路 PBK通路NF-BAP-1等二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：酪氨酸激酶信号转导机制表皮生长因子受体（EGFR）与肿瘤l EGFR在肿瘤中高表达：基因扩增、翻译异常、活化减低l EGFR通路持续活化：受体突变、配体高表达l EGFR通路自分泌作用增强l 高表达的EGFR促进肿瘤血管生成l 高表达EGFR的肿瘤高侵袭力、高转移性、预后不良二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：酪氨酸激酶信号转导机制表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物：单克隆抗体：曲妥珠单抗抑制剂：吉非替尼、埃罗替尼二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典

13、靶向药物的主要作用机制：肿瘤抗原机制肿瘤抗原：细胞在癌变发生、发展过程中，新出现或过度表达的抗原物质的总称。其产生机制可能有：l癌变中基因突变或表达激活产生的新的蛋白质分子l异常蛋白的特殊降解产物l基因突变导致的蛋白构象改变l隐蔽状态的抗原表位暴露l细胞信号转导分子的异常积累l外源性基因（如病毒基因）表达l胚胎抗原或分化抗原的表达异常肿瘤抗原特性l 肿瘤特异性l 免疫原性l 免疫反应性二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：肿瘤抗原机制肿瘤抗原的分类：l癌基因蛋白抗原肽：由原癌基因激活或抑癌基因失活而产生异常蛋白质类物质（P53基因蛋白 抗原肽）l致瘤病毒基因抗原肽：由

14、病毒基因编码产生的、不同于病毒本身的抗原肽（EB病毒抗原肽）l肿瘤特异性抗原肽：在肿瘤细胞内特异性表达的抗原肽（黏蛋白抗原肽）l组织特异性分化抗原肽：主要分布在黑色素瘤中。l胚胎抗原肽：正常情况下只在胚胎发育中产生，而出生后不表达，确异常表达于肿瘤细胞。二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：肿瘤抗原机制针对肿瘤抗原的靶向治疗药物：l 针对肿瘤抗原的单抗类药物 抗肿瘤抗体：特异性结合肿瘤抗原，通过抗体依赖的细胞毒作用杀死肿瘤 抗肿瘤单抗偶联物：抗体交联放射性核素、抗肿瘤药物、生物毒素杀死肿瘤l 利用肿瘤抗原制作的肿瘤疫苗 肿瘤细胞疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗、抗独特型抗体

15、疫苗 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：抗血管生成机制血管生成：在原有血管网络基础上，通过内皮细胞出芽、而形成新生的血管的复杂过程。涉及一下多个步骤：l 血管内皮细胞外基质降解l 内皮细胞向基质降解处迁移、增殖、延伸、管状结构形成l 内皮细胞细胞外基质膜产生血管生成在肿瘤生长和转移中起重要作用。二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：抗血管生成机制抗血管生成药物的抗肿瘤优势：l 以肿瘤血管内皮细胞或促血管生成因子及其相关受体为靶细胞，遗传学相对稳定，不易产生耐药。l 作用于肿瘤血管内皮细胞本身，不受肿

16、瘤血管内皮屏障的影响。l 肿瘤血管内皮有别于正常内皮，具有低分化高增值率，提高靶向药物的肿瘤选择性。l 杀伤效率高，减少少量肿瘤，可以杀伤其供养的大量肿瘤细胞。二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：抗血管生成机制肿瘤血管生成的主要信号通路：l 血管内皮生长因子通路（VEGF/VEGFR）l Notch及其配体DII1、DII4l Ang-Tie-2信号通路抗肿瘤血管生成的药物的作用机制：l 血管生长因子途径抑制剂：贝伐单抗（VEGF阻断剂）l 针对内皮细胞直接抑制：血管生成抑素l 干扰内皮细胞粘附的移植剂：二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制

17、：细胞因子机制细胞因子：有免疫细胞（单核巨噬细胞、淋巴细胞等）和某些非免疫细胞（内皮细胞、成纤维细胞、造血细胞等）经过刺激后合成，分泌的一类生物活性物质，多为小分子多肽和糖蛋白。细胞因子的分类：l 干扰素：l 白介素l 趋化因子l 集落刺激因子l 生长因子l 肿瘤坏死因子二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：细胞因子机制肿瘤免疫中重要的细胞因子及作用：l 干扰素：INF，INF，INF 促进肿瘤抗原呈递，增强NK、巨噬及细胞毒性T细胞杀伤作用。l 白介素：已发现18种，IL-2、IL-6、IL-12抗肿瘤作用最为明显，诱导杀伤，促进干扰素分泌。l 肿瘤坏死因子：使肿瘤

18、发生出血、坏死的细胞因子。l 集落刺激因子：促进放化疗后造血回复，促进免疫细胞发育。二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：细胞因子机制肿瘤坏死因子的抗癌机制：1、直接细胞毒作用和细胞抑制作用2、作用于血管内皮，使肿瘤血管变形受损或形成血栓3、诱导肿瘤凋亡4、肿瘤局部的炎症反应5、介导免疫调节作用二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：细胞因子机制细胞因子靶向治疗策略：1、重组细胞因子融合蛋白：l细胞因子与毒素融合蛋白：选择性杀伤携带细胞因子受体的肿瘤细胞（IL2-白喉毒素融合蛋白治疗皮肤T细胞淋巴瘤）l细胞因子与抗体融合蛋白：让细胞因子在肿瘤微

19、环境中富集，诱导杀伤（EGFR单抗-TNF融合蛋白）l细胞因子细胞因子融合蛋白：让多种细胞因子聚集发挥协同作用（IL-2-IL-6融合蛋白）2、基因治疗：l利用体内/体外基因转染办法，将细胞因子/细胞因子受体的编码基因导入肿瘤细胞或免疫细胞，产生高表达，高分泌的细胞因子，发挥持续抗肿瘤作用。二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：内分泌机制l 激素依赖性肿瘤： 一些肿瘤在恶性演变的过程中全部或部分地保留了激素受体，其生长和分裂受激素环境的影响。l 内分泌治疗：利用某些肿瘤的激素依赖性，通过激素药物与肿瘤受体特异性结合发挥抗肿瘤作用。具有低毒性、缓解期强的优点。 例如：抗

20、雌激素药物联合治疗乳腺癌 抗雄激素药物联合治疗前列腺癌 二、经典靶向药物的分子生物学原理2、经典靶向药物的主要作用机制：多重激酶抑制剂：索拉菲尼作用靶点：丝/苏氨酸激酶、VEGFR、PDGFR、c-kit、FLT-3、Raf-1 直接抑制肿瘤生长 抑制肿瘤血管生成临床应用：晚期肾癌 远处转移的肝癌索拉菲尼索拉菲尼二、经典靶向药物的分子生物学原理3、靶向药物的联合应用l 靶向药物联合放化疗 例如：利妥昔单抗联合CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤l 多种靶向药物联合应用 1）同靶点联合 2）同靶点不同位点联合 3）多靶点联合三、靶向药物治疗的临床应用实例1、酪氨酸激酶抑制剂与慢性粒细胞白血病2、利妥昔

21、单抗与非霍奇金淋巴瘤3、其他临床应用的靶向药物三、靶向药物治疗的临床应用实例1、酪氨酸激酶抑制剂与慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病： 是一种造血干细胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生，外周血白细胞增多及脾脏肿大为主要特征。90%以上的患者具有阳性的Ph染色体t(9;22)(q34;q11)，几乎所有的患者都能发现BCR/ABL融合基因的重排。三、靶向药物治疗的临床应用实例1、酪氨酸激酶抑制剂与慢性粒细胞白血病Ph染色体：白细胞白细胞G组组22号染色号染色体长臂与体长臂与9号染色体长臂发生了号染色体长臂发生了易位，即易位，即t(9,22)(q34,q11)。也可。也可能易位到能易位到8号、号、20

22、号或号或Y染色体上。染色体上。BCR/ABL融合基因三、靶向药物治疗的临床应用实例1、酪氨酸激酶抑制剂与慢性粒细胞白血病BCR/ABL融合基因：c-abl 为原癌基因位于为原癌基因位于t(9;22)中第中第9号染色体的断裂点上。与号染色体的断裂点上。与bcr基基因融合后被激活，发挥酪氨酸激酶活性，使细胞不断增殖。因融合后被激活，发挥酪氨酸激酶活性，使细胞不断增殖。三、靶向药物治疗的临床应用实例1、酪氨酸激酶抑制剂与慢性粒细胞白血病格列卫甲磺酸伊马替尼2001年成为第一个被FDA批准上市的信号转导抑制剂慢性粒细胞白血病的银色子弹。Brian J. Druker医生三、靶向药物治疗的临床应用实例1

23、、酪氨酸激酶抑制剂与慢性粒细胞白血病选择性地阻断ATP与Abl激酶结合位点，有效地抑制bcr-abl激酶底物中酪氨酸残基的磷酸化，使该酶失活，进而阻止了一系列的信号传导。l 无格列卫CML中位生存期低危79个月，中危54个月，高危38个月l 加用格列卫后 CML疗效中数生存期19.1年l 532例CML慢性期 88%CHR 49%CCR MCRl 233例CML加速期 44%CHR 21%CCR MCRl 260例CML急变期 26%CHR 13.5%CCR MCR 三、靶向药物治疗的临床应用实例1、酪氨酸激酶抑制剂与慢性粒细胞白血病三、靶向药物治疗的临床应用实例1、酪氨酸激酶抑制剂与慢性粒细

24、胞白血病格列卫在其他肿瘤中的应用：l PH+急性淋巴细胞白血病l PH 样急性淋巴细胞白血病l 某些有特殊融合基因的骨髓增殖性肿瘤l 晚期、转移性胃肠道间质瘤l 耐药性产生：bcr/abl点突变 (T315i、E255k、E255v、Y253h、H396p)或产生新的染色体异常可致。三、靶向药物治疗的临床应用实例1、酪氨酸激酶抑制剂与慢性粒细胞白血病l 二代TKI： 尼洛替尼、 达沙替尼、博舒替尼三、靶向药物治疗的临床应用实例2、利妥昔单抗与非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤：淋巴细胞或淋巴组织来源的一类高度异质性的恶性淋巴瘤，多数以无痛性淋巴结肿大、脾大为特点，可累及骨髓引起血细胞减少。根据其表面

25、标记可分为T细胞型和B细胞型。绝大多数非霍奇金淋巴瘤都是B细胞来源。常见类型有：l 侵袭性：套细胞淋巴瘤、弥漫大B淋巴瘤l 惰性：滤泡淋巴瘤三、靶向药物治疗的临床应用实例2、利妥昔单抗与非霍奇金淋巴瘤CD20：是B淋巴细胞表面分化抗原，对B淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。表达在一95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达，而在造血干细胞、淋巴多能干细胞、浆细胞和其他正常组织中不表达。CD20是B细胞性淋巴瘤的很好分子靶点三、靶向药物治疗的临床应用实例2、利妥昔单抗与非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗（rituximab ，美罗华）是人鼠嵌合型抗CD20的单克隆抗体。是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（

26、NHL）的单克隆抗体。三、靶向药物治疗的临床应用实例2、利妥昔单抗与非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗与CD20特异性结合后，CD20不被内在化或从细胞膜上脱落,也不以游离抗原形式在血浆中循环，不会与抗体竞争性结合。三、靶向药物治疗的临床应用实例2、利妥昔单抗与非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗作用机制有：l 补体依赖性细胞毒性(CDC)l 抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)l 诱导细胞凋亡l 淋巴瘤衍生抗原的交叉递呈及美罗华的疫苗作用l 使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化三、靶向药物治疗的临床应用实例2、利妥昔单抗与非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗可用于：l 联合CHOP方案治疗侵袭性（弥漫大B细胞）淋巴瘤l 联合CV

27、P方案治疗惰性（滤泡性）淋巴瘤治疗复发或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤l “药物切脾”治疗免疫性血小板减少症等三、靶向药物治疗的临床应用实例2、利妥昔单抗与非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗耐药与对策：l 近50%复发难治CD20+滤泡淋巴瘤原发耐药l 近60%初诊有效的患者复治时无效（继发耐药）实验中的二代CD20单抗：l FcRIII亲和力更强l 免疫原性更弱的单抗（人源性单抗）三、靶向药物治疗的临床应用实例3、其他临床应用的靶向药物单抗类名称名称靶点靶点获批适应症获批适应症/获批时间获批时间利妥昔单抗/美罗华CD20非霍奇金淋巴瘤/1997年曲妥珠单抗/(赫赛汀)HER2 (ERBB2/ne

28、u)乳腺癌/1998年/胃癌/2010年贝伐珠单抗/(安维汀)VEGF结直肠癌/2004年 非小细胞肺癌/2006年肾癌/2009年 脑癌/2009年西妥昔单抗/(爱必妥)EGFR (HER1/ERBB1)头颈部鳞状细胞癌/2006年KRAS野生型结直肠癌/2009年帕尼单抗/(维克替比)EGFR (HER1/ERBB1)KRAS野生型结直肠癌/2006年Ipilimumab (Yervoy)CTLA-4黑素瘤/2011年Obinutuzumab(Gazyva)CD20慢性淋巴细胞白血病/2013年Ado-trastuzumab emtansine(Kadcyla)/T-DM1HER2 (ER

29、BB2/neu)HER2阳性的晚期(转移性)乳腺癌/2013年Ramucirumab (Cyramza)VEGF晚期胃癌或胃食管连接部腺癌三、靶向药物治疗的临床应用实例3、其他临床应用的靶向药物小分子类名称名称靶点靶点获批适应症获批适应症/获批时间获批时间伊马替尼 (格列卫)KIT,PDGFR,ABL多种恶性血液病/2001年 胃肠道间质肿瘤/2002年吉非替尼 (易瑞沙)EGFR非小细胞肺癌/2003年厄洛替尼 (特罗凯)EGFR (HER1/ERBB1)非小细胞肺癌/2004年 胰腺癌/2005年克唑替尼 (赛可瑞)ALK, METALK阳性的非小细胞肺癌/2011年博舒替尼ABL慢性髓细

30、胞白血病/2012年卡博替尼FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2甲状腺髓样癌/2012年阿昔替尼KIT, PDGFR, VEGFR1/2/3肾癌/2012年达沙替尼 (施达赛)ABL慢性髓细胞性白血病/2006年 急性淋巴细胞白血病/2006年索拉非尼 (多吉美)VEGFR, PDGFR, KIT, RAF肾癌/ 2005年 肝癌/2007年 甲状腺癌/2013年舒尼替尼 (索坦)VEGFR, PDGFR, KIT, RET胃肠道间质肿瘤/2006年 肾癌/2006年胰腺神经内分泌肿瘤/2011年拉帕替尼 (泰立沙)HER2 (ERBB2/neu), EGFR (HER1/ERBB1)HER2阳性乳腺癌/2007年尼洛替尼 (达希纳)ABL慢性髓细胞性白血病/2007年替西罗莫司mTOR肾癌/2007年三、靶向药物治疗的临床应用实例3、其他临床应用的靶向药物小分子类名称名称靶点靶点获批适应症获批适应症/获批时间获批时间依维莫司 (飞尼妥)mTOR肾癌/2009年 肾移植后预防器官排斥/2010年室管膜下巨细胞星形细胞瘤与结节性硬化症/2010年胰腺神经内分泌肿瘤/2011年与依西美坦联用治疗乳腺癌/2012年肝脏移植手术后预防器官排斥/2013年帕唑帕尼VEGFR, PDGFR, KIT肾癌/2009年Ponatinib (Iclusig)ABL