米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述

1、米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述摘要综述了近年来米氏酸在杂环化合物合成中的应用，涉及到毗喃环、毗咤环、吠喃环、毗咯环、嗯陛环和异嗯陛环重要杂环的形成.大多具有反应条件温和、便利、产率较高等优点.关键词米氏酸;杂环化合物;合成;应用4%X-刖g1908年,Meldrum首次合成了米氏酸1（Meldrum'sacid,丙：酸亚异丙酯,2,2-二甲基-1,3-二嗯烷-4,6-二酮），并以为是B-羟基异丙基丙二酸2（B,B-二甲基-0-丙基内酯-a-竣酸）（Eq.1）.仅40年后Davidson和Bernhard给出了正确的结构.由于米氏酸是

2、具有强酸性（pKa=4.97）3和刚性的环状结构，以及其C-5位易发生亲电进攻,C-4和C-6位易发生亲核进攻导致开环反应,在有机合成中用途广泛.另外,5-酰基米氏酸易于醇解而生成B-酮酯4,5-烯基米氏酸作为强亲电试剂可以高选择性地发生Diels-Alder反应5.米氏酸的这些用途使它成为合成很多重要杂环化合物的关键中间体.曾有综述6,7报道了米氏酸在有机合成中的应用.最近,关于米氏酸的新杂环合成方法层出不穷，因此,有必要对米氏酸在杂环化合物合成中的应用进行综述.杂环化合物广泛存在于天然产物中,随着医药、化工、电子等行业的迅猛发展，使得杂环类化合物已经成为当前研究领域开发中的热门课题之一.而

3、米氏酸及其衍生物在有机合成中的大量应用，使得它们受到了化学工作者的广泛关注.1 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述对米氏酸及其衍生物的相关反应研究已经延伸到了很多化合物的合成，特别是在合成杂环化合物领域中,越来越受到重视.1毗喃环化合物的形成1.13-竣酸香豆素及其衍生物的合成自从1988年,Armstrong等8探讨了用米氏酸和邻甲氧基苯甲醛作原料，以两步法合成出了3-竣酸香豆No.7高文涛等：米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展959素，乂进一步深入地研究了以米氏酸和水杨醛为原料,一步法合成3-竣酸香豆素,包括氢氧化钠9、口&丫10和锂盐11作催化剂,离子液体12

4、,13、固相法14和微波10等手段用于该反应研究.甚至可以用水作溶剂15,此方法不含催化剂,是绿色高效地合成出3-竣酸香豆素及其衍生物3(2)的方法.1.23,4-双氢香豆素及其衍生物的合成5-烯基米氏酸4和间苯三酚反应方便地得到了3,4-二氢化香豆素5(Eq.3)16.1.34-羟基香豆素及其衍生物的合成2007,Lee等17报道了以苯酚和米氏酸为原料,Eaton试剂或PPA为闭环试剂,两步法便利地合成出4-羟基香豆素衍生物.随后，高文涛等19,20对该方法进行了进一步的研究，当取代基R为供电子官能团时18,产物收率较高,并尝试了中间产物不经过提纯,即两步“一锅法”以60%90%的收率得到4

5、-羟基香豆素衍生物(Eq.4).用苯硫酚和苯胺衍生物代替苯酚进行该反应,还可用于合成4-羟基硫代香豆素衍生物、4-羟基瞳咻衍生物(Eq.5).1.4多种取代的毗喃环化合物合成3 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述米氏酸和醛、酮反应可以很方便地得到5-烯基米氏酸中间产物21,然后进一步和各种取代的烯煌进行Hetero-Diels-Alder反应,方便高效地合成出多种取代的毗喃杂环化合物.5-乙烯基米氏酸9不仅仅是好的亲双烯体，也是信101'0-。0157.(161'反应中好的氧双烯体22,23.反应产物10可进一步转化为8-内酯11和y,6-不饱和竣酸12(Sch

6、eme1).Scheme1分子内Hetero-Diels-Alder反应也得到了一定的研究.米氏酸和香茅醛反应得到化合物13,它在EDDA存在下，室温反应45nlin得到分子内Hetero-Diels-Alder反应的产物14,同时也得到少量的烯化合物15(Eq.6)2426.该反应具有较高的立体选择性,导致反式二氢3 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述毗喃14的生成.而底物16在同样条件下得到唯一的环加成产物顺式二氢毗喃17(Eq.7)27,28.重要中间产物二氢毗喃19(Eq.8)29,21(Eq.9)30,23(Eq.10)31,25(Eq.11)32分别由底物18,20

7、,22,24发生Hetero-Diels-Alder反应得到.巴豆醛26a和1在分子筛作催化剂的条件下，在毗咤和乙酸中回流24h,得到中间产物27,进一步发生960有机化学Vol.30,2010Diels-Alder分子内环加成形成28,然后在K2C03条件下4 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述使异构体29a转化为30a将混合物蒸饰，以78%的收率得到(土)仲山梨酸30a.在同样的反应条件下,26b作为底物,以59%的收率合成出30b(Scheme2)33.Scheme22005年,Sabitha等34报道用Proline-催化多米诺反应(Knoevenagel/Hetero

8、-Diels-Alder/消除)，用米氏酸1和化合物31为原料以95%的产率一锅法方便高立体选择性的合成出毗喃环化合物32.用底物芳香醛系列化合物33和米氏酸1反应,得到系列毗喃环化合物34(Scheme3).Scheme3同年,Sabitha等35乂将D,L-Proline应用到对米氏酸1、邻羟基醛糖35和阿跺36三分子的缩合反应中进行催化,用一锅法高立体选择性、高产率的得到毗喃化合物37(Eq.12).1.53-取代的4-甲醛-2-毗喃酮化合物的合成化合物39和取代的米氏酸38反应以65%90%的收率得到化合物40,进一步脱保护得到3-取代的4-甲醛-2-毗喃酮化合物41(Schemed,

9、但当R=H时，即和米氏酸反应,没有得到所预期的产物36.Scheme4No.7高文涛等：米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展9615 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述1.6取代的YT此喃酮化合物的合成5-酰基米氏酸42和乙烯基酸43反应，脱去一分子丙酮同时进行闭环,经中间产物44脱竣,然后在PTSA-H20混合溶液中回流以40%85%的产率得到y-毗喃酮45（Schemeo）.取代的酰氯和取代的乙烯基酸的使用可制备单取代、二取代以及三取代毗喃酮37.Schemeo1.74-羟基毗喃酮化合物的合成当5-酰基米氏酸分子内含有羟基时,可发生分子内开环反应形成4-羟基毗喃酮化合物.

10、如5-（B-羟基-酰基）米氏酸46加热得到4-羟基毗喃酮化合物47（Eq.13）38.5-（B-默基-酰基）和5-（B-羟基-酰基）米氏酸48也可进行分子内反应,开环得到4-羟基毗喃酮衍生物49和50(Scheme6)3941.Scheme65-酰氧基米氏酸52和酰氯51反应得到中间产物53,然后经闭环等多步反应可得到化合物54(Scheme7)42.1. 8Gelastatin化合物的合成2003年,Lee等43报道了具有抗肿瘤活性的金属蛋Scheme7白酶基体抑制剂58的全合成.用米氏酸作原料,合成出5-取代的米氏酸55,在K2CO3和DMF的存在下进一步6 / 38米氏酸在杂环化合物合成

11、中的应用研究进展综述反应，以87%的收率合成出5,5-二取代的米氏酸,然后在TEBA和THF的存在下，室温反应得到化合物毗喃环57,再经多步反应得到最终产物58(Scheme8).Scheme82毗咤环化合物的形成2. 1毗咤杂环化合物的合成多组分一锅法反应(Multicomponentreaction)对有机化学家来说是设计构建多种多样化合物的有用工具.比如:醛、米氏酸1和化合物59通过多组分反应得到化合物60(Eq.14)44,毗咤环化合物62(Eq.15)45,64(Eq.16)46,47,66(Eq.17)48,49,68(Eq.18)50,71(Eq.19)51和74(Eq.20)5

12、2也可按多组分一锅法反应得到.2.2哇咻酮化合物的合成米氏酸1和二硫化碳反应以32%77%的收率得到化合物75,进一步和格氏试剂反应以52%90%的收率生成化合物76,然后和芳胺反应以54%87%的收率合成出5-芳胺基烯基米氏酸衍生物77,最后在加热的条件下以60%96%的产率得到瞳咻酮化合物78(Scheme9)53,54.962有机化学Vol.30,2010SchemeQNo.7高文涛等：米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展9637 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述Schiff碱79和米氏酸在TEBAC相转移催化作用下，川水作溶剂以75%81%的收率合成出4-芳基取代瞳

13、咻酮衍生物80,且伴随有少量的螺旋化合物81(Eq.21)生成55.黄宪等56研究了用固相法合成出化合物82,进一步反应得到瞳咻酮化合物83(Eq.22).2.36-芳基毗咤-2,4-酮化合物的合成酰氯化合物84和1发生酰化反应生成5-酰基取代的米氏酸85,然后进一步闭环得到6-芳基毗咤-2,4-酮化合物87(SchemelO)57.Scheme102.4瞳咻化合物的合成真空闪蒸分解(FVP)法在有机合成中应用广泛.5-烯基米氏酸可经FVP,脱去一分子丙酮和一分子C02,得到亚甲基乙烯酮类,再脱一分子CO得到亚甲基碳烯类化合物5868.利用该法可以合成多种杂环化合物，但由于热裂解反应所需温度过

14、高O300C),具有一定的局限性，因此本文仅部分进行了介绍.Wentrup等69研究了化合物88的热解反应,通过红外光谱监测发现发生了重排而得到化合物90,然后闭环得到了一系列的瞳咻衍生物91(Scheme11).Scheme118 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述3味喃环化合物的形成在米氏酸1和(R)-(+)-柠檬烯在硝酸铁铺(IV)(即CAN)存在条件下发生自由基加成反应,然后闭环得到3-竣酸吠喃酮化合物93,最后在多聚-4-乙烯毗咤存在条件下脱竣得到吠喃环化合物94(Schemel2)70.Scheme12米氏酸1和醛95发生缩合得到5-烯基取代米氏酸96,进一步和格氏

15、试剂发生共规加成,然后脱金属得到三取代4-氢吠喃或Y-丁内酯97.在合成吠喃化合物(X=H)时没有立体选择性,在合成Y-丁内酯(X=0)时产率较高,且立体选择性也较高(Schemel3)71.Scheme13964有机化学Vol.30,2010Campaigne和Beckman等7274研究发现，'与用浓硫酸处理5-烯基米氏酸98时可得到a-竣酸-Y-内酯99,可进一步转化成化合物100和101(Schemel4).Scheme14丛志奇等75用氯酮和米氏酸反应,分别探讨了用毗咤、NaH和三乙胺作碱进行催化反应,用苯和二氯甲烷作溶剂以70%85%收率得到化合物104,且伴随有少量化合物

16、105生成(Schemel5).Scheme159 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述5-(2-烷氧基)-米氏酸106在乙酸水溶液中进行水解,然后进行NaBH4还原闭环,或先选择性地还原酮官能团,然后加热闭环方便地制备内Y-丁内酯化合物107(Eq.23)76.化合物108溶于二氯甲烷中，并滴加入二氯甲烷溶解的亚烷基-米氏酸109的混合液中，室温搅拌生成闭环产物110(Eq.24)77.4毗咯环化合物的形成胺类化合物很容易和5-亚乙基米氏酸111反应,开环得到中间产物H2,进一步闭环形成毗咯环化合物113(Schemel6)78,79.将胺换成底物114和5-亚乙基米氏酸111

17、反应可得到中间产物115,经闭环得到化合物116(Scheme17)80.Scheme16Scheme17有氨基官能团存在的5-酰基米氏酸117,加热后可转化为内酰胺化合物118(Eq.25)8185.先后有Chuche等(Schemel8)86和Wentrup等87用5-烯基米氏酸为底物,提供出一种高效的合成形成毗咯环的方法.5嗯陛环化合物的形成2000年,Almqvist所在实验小组88报道了5-酰基米10 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述No.7高文涛等：米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展965Scheme18氏酸125和化合物126在苯作溶剂的酸性条件下得到P-内

18、酰胺化合物128.2005年,该实验组89再次报道了该反应,认为生成的化合物是双环1,3-嗯陛化合物127(Schemel9),而不是化合物128,并认为米氏酸125经历了中间产物129.2006年,该实验组90乂用5-酰基米氏酸和底物130,132反应得到瞳咻化合物131,133(Scheme20),进一步验证了经历中间产物129的过程.6异陛环化合物的形成5-取代的3-异陛136可以用米氏酸为原料,经三步反应得到.首先以74%100%的收率将米氏酸转化为酰基米氏酸衍生物133,然后和N,0-双(叔丁氧默)羟胺进行胺解反应，以53%91%的收率得到N,0-二叔丁氧默-B-酮异羟后酸135,最

19、后在浓盐酸的条件下闭环，以76%99%的收率得到目标化合物136(Scheme21)91.Schemel9Scheme20Scheme21966有机化学Vol.30,20107展望11/38近年来,米氏酸在有机合成中发挥了非常重要的作用，尤其在杂环化合物的形成方面得到了广泛应用.米氏酸展现出了丙二酸、丙二酸二乙酯以及丙二胞等化合物无法比拟的应用前景.对米氏酸衍生物的应用还有许多领域值得深入研究,随着新反应和新技术的发展以及研究的深入,我们相信米氏酸及其衍生物将会有更为广阔的应用前景.ReferencesIMeldrum,A.N.J.Chem.Soc.1908,93,598.2Davidson,

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21、(c)Bonifdico,V.D.B.Synlett2004,1649.(d)Gerencsr,J.;Dorman,G.;Darvas,F.QSARComb.Sci.2006,25,439.7Ivanov,A.S.Chem.Soc.Rev.2008,37,789.# / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述8Armstrong,V.;Soto,0.;Valderrama,J.A.;Tapia,R.Synth.Commun.1988,18,717.9Shirokova,E.A.;Segal,G.M.;Torgov,I.V.Bioorg.Khim.1988,14,236.lOBandga

22、r,B.P.;Uppalla,L.S.;Kurule,D.S.GreenChem.1999,1,243.UBandgar,B.P.;Uppalla,L.S.;Sadavarte,V.S.J.Chem.Res.,Synop.2002,40.12Song,A.;Wang,X.B.;Lam,K.S.TetrahedronLett.2003,44,1755.13Darvatkar,N.B.;Deorukhkar,A.R.;Bhilare,S.V.;Raut,D.G.;Salunkhe,M.M.Synth.Commun.2008,38,3508.14Watson,B.T.;Christiansen,G.

23、E.TetrahedronLett.1998,12 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述39,6087.15Maggi,R.;Bigi,F.;Carloni,S.;Mazzacani,A.;Sartori,G.GreenChem.2001,3,173.16Nair,V.Synth.Commun.1987,17,723.17Park,S.J.;Lee,J.C.;Lee,K.I.Bull.KoreanChem.Soc.2007,28,1203.18Gao,W.-T.;Hou,W.-D.;Zheng,M.-R.Chin.J.Org.Chem.2008,28,2011(inChinese

24、).(高文涛，侯文端,郑美茹,有机化学,2008,28,2011.)13 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述19Gao,W.-T.;Hou,W.-D.CN101220016,2008Chem.Abstr.2008,149,246392.20Gao,W.-T.;Hou,W.-D.;Zheng,M.-R.;Tang,L.-J.Synth.Commun.2010,40,732.21Raillard,S.P.;Chen,W.W.;Sullivan,E.;Bajjalieh,W.;Bhandari,A.;Baer,T.A.J.Comb.Chem.2002,4,470.22Stevenso

25、n,R.;Weber,J.V.J.Nat.Prod.1988,51,1215.23Bitter,J.;Leitich,J.;Partale,H.;Polansky,0.F.;Riemer,W.;Ritter,T.U.;Stilkerie,B.;SulJkeng,B.Chem.Ber.1980,113,1020.24Tietze,L.F.;Kiedrowski,V.TetrahedronLett.1981,22,219.25Takano,S.;Satoh,S.;Ogasawara,K.Heterocycles1985,23,41.26Tietze,L.F.;Kiedrowski,G.V.;Fah

26、lbusch,K.G.;Voss,E.Org.Synth.1990,69,31.27Tietze,L.F.;Stegelmeier,H.;Harms,K.;Brumby,T.Angew.Chem.1982,94,868.28Tietze,L.F.;Bratz,M-;Machinek,R.;Kiedrowski,G.V.J.Org.Chem.1987,52,1638.29Takano,S.;Sugihara,T.;Satoh,S.;Ogasawara,K.J.Am.Chem.Soc.1988,110,6467.14 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述30Tietze,L.F.;D

27、enzer,H.;Holdgruen,X.;Neumann,M.Angew.Chem.1987,99,1309.31Takano,S.;Ohkawa,T.;Tamori,S.;Satoh,S.;Ogasawara,K.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1988,189.32Tietze,L.F.;Beifuss,U.;Ldkds,M.;Rischer,M.;G6hrt,A.;Sheldrick,G.M.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1990,29,527.33Stevenson,R.;Weber,J.V.J.Nat.Prod.1988,51,1215.34Sab

28、itha,G.;Fatima,N.;Reddy,E.V.;Yadav,J.S.Adv.Synth.Catal.2005,347,1353.35Sabitha,G.;Kumar,M.R.;Reddy,M.S.K.;Yadav,J.S.;Krishna,K.V.S.R.;Kunwar,A.C.TetrahedronLett.2005,46,1659.14 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述36Rufine,A.G.;H6nichart,J.P.;Couturierc,D.;Rigo,B.TetrahedronLett.2004,45,9197.37Zawacki,F.J.;Crim

29、mins,M.T.TetrahedronLett.1996,37,6499.38Hausler,J.LiebigsAnn.Chem.1983,982.39Kang,J.;Kim,Y.H.;Park,M.;Lee,C.H.;Kim,W.J.Synth.Commun.1984,14,265.40Hausler,J.Monatsh.Chem.1982,113,1213.41Lokot,I.P.;Pashkovsky,F.S.;Lakhvieh,F.A.Tetrahedron15 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述1999,55,4783.42Witiak,D.T.;Kim,S.K.;

30、Tehim,A.K.;Sternitzke,K.D.;Creery,M.J.Med.Chem.1988,31,1437.43Lee,H.Y.;Tae,H.S.;Kim,B.G.;Choi,H.M.TetrahedronLett.2003,44,5803.44Krivokolyskol,S.G.;Chernega,A.N.;Litvinov,V.P.Chem.Heterocycl.Compd.2002,38,1269.45Rodrlguez,H.;Suarez,M.;P6rez，R,;Petit,A.;Loupy,A.TetrahedronLett.2003,44,3709.46Tu,S.-J.

31、;Jiang,H.;Fang,F.;Zhuang,Q.-Y.;Liao,C.-B.;Xu,F.;Shi,D.-Q.;Wang,X.-S.Chin.J.Org.Chem.2003,23,728(inChinese).(屠树江,蒋虹,房芳,庄启亚,缪春宝,徐锋,史达清，15 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述王香善,有机化学,2003,23,728.)No.7高文涛等：米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展96747Sudrez,M-;Ochoa,E.;Verdecia,Y.;Morales,A.Tetrahedron1999,55,875.48Pita,B.;Sotelo,E.;

32、Sudrez,M-;Raviria,E.;Ochoa,E.;Verdecia,Y.;Novoa,H.;Blaton,N.;Ranter,C.;Peeters,0.M.Tetrahedron2000,56,2473.49Wang,X.-S.;Zhang,M.-M.;Jiang,H.;Yao,C.-S.;Tu,S.-J.Tetrahedron2007,63,4439.16 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述50Zhang,M.-M.;Wang,X.-S.;Li,Q.;Yao,C.-S.;Tu,S.-J.Chin.J.Org.Chem.2008,28,881(inChinese).(

33、张梅梅,王香善,李庆，姚昌盛,屠树江,有机化学，2008,28,881.)51Yu,C.-X.;Zhu,X.-T.;Yao,C.-S.;Tu,S.-J.Chin.J.Struct.Chem.2007,26,533.52Wen,L.-R.;Ji,C.;Li,M.;Xie,H.-Y.Tetrahedron2009,65,1287.53Huang,X.;Chen,B.-C.Synthesisl986,967.54Chen,B.-C.;Huang,X.;Wang,J.Synthesisl989,317.55Wang,X.-S.;Zhang,M.-M.;Zeng,Z.-S.;Shi,D.-Q.;Tu,S

34、.-J.;Wei,X.-Y.;Zong,Z.-M.TetrahedronLett.2005,46,7169.56Huang,X.;Liu,Z.-X.TetrahedronLett.2001,42,7655.57Leflemme,N.;Dallemagne,P.;Rault,S.TetrahedronLett.2001,42,8997.58Armstrong,R.J.;Brown,R.F.C.;Eastwood,F.W.;Romyn,M.E.Aust.J.Chem.1979,32,1767.59Blackman,G.L.;Brown,R.D.;Brown,R.F.C.;Eastwood,F.W.

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37、edronLett.1988,29,5919.68Wentrup,C.;Blanch,R.;Bredhl,H.;Gross,G.J.Am.Chem.Soc.1988,110,1874.69Briehl,H.;Lukosch,A.;Wentrup,C.J.Org.Chem.1984,49,2772.70Solabannavar,S.B.;Helavi,V.B.;Desai,U.V.;Mane,R.B.TetrahedronLett.2002,43,4535.71Pearson,A.J.;Mesaros,E.F.Org.Lett.2002,4,2001.72Campaigne,E.;Beckman,C.Synthesisl978,385.18 / 38米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述73Campaigne,E.;Frierson,M.R.J.Heterocycl.