糖尿病血管病变血管生成的创新理论与临床转化

1、中华医学科技奖形式审查结果公布年份2018推荐奖种医学科学技术奖项目名称糖尿病血管病变血管生成的创新理论与临床转化推荐单位推荐单位：四川省医学会推荐意见：糖尿病血管病变的防治一直是临床研究的热点和难点。该项目在国家自然科学基金等资助卜开展系列研究，取得了创新性成果。该项目对糖尿病血管病变的发病机制和干预进行了深入研究，发现了糖尿病早期诊断标记物以及糖尿病血管病变重要治疗靶点，探索了糖尿病血管病变治疗新技术，显著提高了糖尿病血管类疾病的防治水平。项目成果主要通过学术交流、人才培养、学术成果、临床应用、国际合作等方式在全国范围内推广，为推动我国糖尿病血管疾病研究的发展起了重要作用。该项目研究方法先

2、进、技术成熟、数据详实、结果可靠和结论新颖，具有创新性、实用性。并且在国际和国内发表多篇高质量的学术论文，该项目的技术在国内大中型和基层各级医院应用后，取得了良好效果，经济和社会效益显著，总体上达到了国际领先水平，推荐参加中华医学奖评审。项目简介糖尿病是由多种病因引起的以高血糖为特征的代谢异常综合征。随着病程延长，其代谢紊乱可导致大血管、微血管的慢性进行性病变，发展为下肢缺血、溃疡形成和深部组织的破坏，是糖尿病患者致死、致残的主要原因。糖尿病血管病变的防治一直是临床研究的热点和难点。本项目在国家自然科学基金等资助下开展系列研究，取得以下创新性成果。1 .揭示了糖尿病外周血管疾病的发病新机制，提

3、出了促进糖尿病缺血肢体循环建立的新方法，为糖尿病缺血性疾病找到了新的治疗策略。国内外率先发现血浆组织型纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）及糖基化玻连蛋白（AGE-VN是导致糖尿病缺血后血管生成障碍的主要原因。发现PAI-1抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2-整合素（av33）结合，AGE-VN阻止血管内皮细胞迁移，降低缺血后血管生成和血管成熟及稳定，率先发现应用PAI-1抑制剂（PAI-039）能够提高糖尿病缺血下肢的血流灌注，增加血管重塑。2 .发现了糖尿病早期诊断新的标记物，国际上首次创建了微小核糖核酸（RNA血小板转染的新方法。通过大数据筛查发现血小板源微小RNAPlatele

4、t-derivedmiR）-103b是糖尿病早期灵敏性（89.8%）、特异性高（73.5%）的诊断标记物，解决了传统血糖联合糖化血红蛋白检查诊断早期糖尿病灵敏度差、漏诊多等缺点，掌握了开发糖尿病早期微小RNA诊断试剂盒的重要技术，该技术获国家发明专利授权（ZL201310731807.8）。3.率先运用静脉动脉化及干细胞移植治疗无临床治疗选择的糖尿病严重肢体缺血，提高了保肢率。糖尿病严重肢体缺血患者流出道极差或无远端流出道，传统的旁路转流和腔内介入治疗等手段均无法重建肢体血运。本项目在前期充分的基础研究上开展干细胞移植及静脉动脉化治疗此类疾病，促进了患肢侧枝循环，改善了患肢的缺血症状，使患者保

5、肢率大幅提高。本项目成果在15家医院共完成1974例手术，保肢率高达92.5%。本项目代表性SCI论著20篇，总影响因子为63.848，总引用207次。其中研究糖尿病早期血小板微小RNA标记物的论文被欧洲糖尿病协会主席法国著名科学家EmmanuelVanObberghen引用评论，指出这一重要研究为糖尿病早期诊断找到了新方法”。研究论文被国际知名论文索引网站MDLinx评为标志性文章。获授权国家发明专利2项，实用新型专利2项，其中自主研发治疗糖尿病足的细胞治疗转化仪，提高了糖尿病足保肢率。该仪器应用多光源、特定旋转频率物理性激活血小板分泌大量生长因子和抗疼痛因子，促进糖尿病足循环改善，具有愈合

6、时间短、恢复效果好等优势。该仪器属国际领先水平，产品已成功开发，取得了较好的社会和经济效益。本仪器在12家医院总计1427例糖尿病足的临床应用表明，保肢率达88.83%。本项目部分内容曾获四川省科技进步奖一等奖。主编出版学术专著3部，培养硕士、博士研究生101名。成功举办第15届中国微循环学术会议等2次国家级会议，参与制定中国糖尿病微循环障碍临床用药专家共识。本项目成果两种类别总计在15家单位（仅提供）治疗糖尿病血管病变4440例，保肢率高达90.87%,促进了国内糖尿病微循环学科发展。四川省科技厅组织鉴定认为“研究成果达到国际领先水平”。知识产权证明目录序号类别国别授权号授权时间知识产权具体

7、名称发明人1中国实用新型专利中国ZL201520422122.X2015-1007一种医用防辐射铅手套孙晓磊，马亚蓉2中国实用新型专利中国ZL201520633809.82015-1216细胞治疗转化仪吴剑波，罗茂3中国发明专利中国ZL201310731775.12015-1028一种血小板标记物及其制备方法吴剑波，罗茂，李蓉4中国发明专利中国ZL201310731807.82016-0525一种将microRNA转染到血小板中的方法罗茂，吴剑波，李蓉代表性论文目录序号论文名称刊名年，卷（期）及贞他影响因子通讯作者（含共同）SCI他引次数他引总次数通讯作者单位是否含国外单位1Glycation

8、ofVitronectinInhibitsVEGF-inducedAngiogenesisbyUncouplingVEGFReceptor-2-av33IntegrinCross-talk.CellDeathDis2015;6:e17965.378吴剑波33否2BevacizumabpromotesvenousthromboembolismthroughtheinductionofPAI-1inamousexenograftmodelofhumanlungMolCancer2015;14:1405.888吴剑波22否carcinoma.3MG132ameliorateskidneylesion

9、sbyinhibitingthedegradationofSmad7instreptozotocin-induceddiabeticnephropathyJDiabetesRes2014;2014:9183962.431徐勇77否4Plasminogenactivatorinhibitor-1inhibitsangiogenicsignalingbyuncouplingvascularendothelialgrowthfactorreceptor-2-aV33integrincrosstalk.ArteriosclerThrombVascBiol.2015;35(1):111-205.969吴

10、剑波88否5Platelet-derivedmiR-103basanovelbiomarkerfortheearlydiagnosisoftype2diabetes.ActaDiabetol.2015;52(5):943-9.3.074力琴，吴剑波88否6EndothelialcellsbutnotplateletsarethemajorsourceofToll-likereceptor4inthearterialthrombosisandtissuefactorexpressioninmice.AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol2014;307(7):R901-

11、73.168吴剑波1010否7VitronectinregulationofvascularendothelialgrowthJVascRes2014;51(2):110-72.186吴剑波88否factor-mediatedangiogenesis.8Presenceofintratumoralplateletsisassociatedwithtumorvesselstructureandmetastasis.BMCCancer.2014;14:167.3.265吴剑波1515否9VitronectinIncreasesVascularPermeabilitybyPromotingVE-Ca

12、dherinInternalizationatCellJunctions.PloSOne.2012;7(5):e37195.3.057吴剑波1717否10MonomericC-reactiveproteinaltersfibrinclotpropertiesonendothelialcells.ThrombRes2012;129(5):e251-62.32吴剑波88否11ExperimentalstudyonapoptosisofTNFR1receptorpro-endothelialprogenitorcellsactivatedbyhighglucoseinducedoxidativest

13、ress.IntJClinExpMed2015;8(11):19969-811.581何延政00否12Theproteasomeinhibitor,MG132,attenuatesdiabeticnephropathybyinhibitingSnoNdegradationinvivoandinvitroBiomedResInt2014;2014:6847652.134徐勇55否13AdvancedglycationendproducIntJClinExpPat2015;8(10):11.581何延政11否tsregulatesmoothmusclecellscalcificationincul

14、turedHSMCshol.2260-7.14Therolesofnitricoxideandhydrogensulfideintheanti-atheroscleroticeffectofatorvastatinJCardiovascMed(Hagerstown)2015,16(1):22-281.658范忠才33否15Socs1andSocs3degradesTraf6viapolyubiquitinationinLPS-inducedacutenecrotizingpancreatitisCellDeathDis2015;6:e2012-e20125.378何延政，周翔宇33否16Saf

15、etyofinsulinanalogsduringpregnancy:ameta-analysisArchGynecolObstet2015;292(4)749-56.1.68徐勇1111否17Meta-analysisoftheassociationbetweenvitaminDandautoimmunethyroiddiseaseNutrients2015;7(4):2485-983.759徐勇2323否18AutocrineSonichedgehogattenuatesinflammationincerulein-inducedacutepancreatitisinmiceviaupre

16、gulationofIL-10PLoSOne2012;7(8):e44121.3.057何延政1616否19HighglucoseinducessumoylationofSmad4viaSUMO2/3BiomedResInt2014;2014:7826252.134徐勇22否inmesangialcells20TheinhibitoryeffectofquercetinonIL-6productionbyLPS-stimulatedneutrophils.CellMolImmunol.2005;2(6):455-605.193刘佳佳4141否主要完成人和主要完成单位情况1.2.主要完 成人情

17、况3.姓名：刘勇排名：1职称：教授，主任医师行政职务：科主任工作单位：西南医科大学附属医院对本项目的贡献：主要对第2.1,2.2,2.6,2.7,2.8创新点作出了重要贡献，负责运用静脉动脉化及干细胞移植治疗无临床治疗选择的糖尿病严重肢体缺血等临床工作，以及糖尿病血管病变的发病机制、治疗策略等研究。研究内容涉及国际国内研究热点，结果可靠，为项目做出了重大的贡献。姓名：吴剑波排名：2职称：研究员，研究员行政职务：中心主任工作单位：西南医科大学对本项目的贡献：主要对第1.1至1.9创新点作出了重要贡献，在国际上首次创建了微小核糖核酸(RNA)血小板转染的新方法，发现血小板源微小RNA(Platel

18、et-derivedmiR)-103b是糖尿病早期灵敏性(89.8%)、特异性高(73.5%)的诊断标记物，找到了早期糖尿病诊断新方法；在国际上首次提出血浆组织型纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)及糖基化玻连蛋白(AGE-VN抑制血管生成的新机制，揭示了糖尿病外周血管疾病的发病新机制，找到了新的治疗方法和策略；并且在国际上率先自主研发新一代细胞治疗转化仪，该产品在糖尿病足治疗上具有愈合时间短、恢复快等优势，产品已成功转让，取得了较好的社会和经济效益。姓名：施森排名：3职称：副教授，副主任医师行政职务：科副主任工作单位：西南医科大学附属医院对本项目的贡献：主要对第2.1,2.2,2.3创新点作

19、出了重要贡献，负责糖尿病血管病变的发病机制及临床治疗策略等研究。主要是发现RAGE调控平滑肌细胞Wnt信号通路促进糖尿病动脉中膜钙化，运用姜黄素调节血管平滑肌细胞MMP-2改善血管重塑，提出AGE班进人主动脉血管平Vt肌细胞钙化，GSK-33信号通路抑制人主动脉血管平滑肌细胞钙化。研究内容涉及国际国内研究热点，结果可靠，为项目作出了重大的贡献。4 .姓名：罗茂排名：4职称：副研究员，副研究员行政职务：中心副主任工作单位：西南医科大学对本项目的贡献：主要对第1.1,1.2,1.3,1.10创新点作出了重要贡献。负责糖尿病血管病变循环微小RNA诊断标志物及治疗靶点的筛查及分子调控机制研究，参与新一

20、代细胞治疗转化仪研发工作，创建了微小RNAB小板转染新方法，揭示了血小板对肿瘤血管生成及肿瘤生长与转移的调控机制，研究内容涉及国际国内研究热点，结果可靠，为项目作出了重大的贡献。5 .姓名：何延政排名：5职称：教授，主任医师行政职务：西南医科大学校长工作单位：西南医科大学附属医院对本项目的贡献：主要对第2.4,2.5创新点作出了贡献，负责项目设计、实施、管理、论文撰写，糖尿病血管病变的相关研究工作。主要揭示了巨噬细胞与平滑肌细胞相互作用加速泡沫细胞形成，发现血管平滑肌细胞钙激活钾通道活性下降导致血管舒张功能降低。6 .姓名：徐勇排名：6职称：教授，主任医师行政职务：副院长工作单位：西南医科大学

21、附属医院对本项目的贡献：主要对2.6,2.7创新点作出了贡献，负责糖尿病血管病变发病机制及临床治疗新技术的研究。提出C-反应蛋白调节血管平滑肌和血管壁的新机制，发现C-反应蛋白调节抗纤溶能力及内皮功能。7 .姓名：李蓉排名：7职称：副研究员，副研究员行政职务：无工作单位：西南医科大学对本项目的贡献：主要对第1.5,1.6创新点作出了贡献，负责从事糖尿病血管形成与血栓形成的机制研究，发现PAI-1抑制血管内皮细胞VEGFR-2磷酸化和血管生成，发现PAI-1对血管平滑肌细胞的调节新机制。8 .姓名：孙晓磊排名：8职称：主治医师，主治医师行政职务：无工作单位：西南医科大学附属医院对本项目的贡献：主

22、要对第2.3创新点作出了贡献，负责糖尿病血管病变发病机制及治疗新技术的研究，提出AGE珊进人主动脉血管平Vt肌细胞钙化，GSK-33信号通路抑制人主动脉血管平滑肌细胞钙化。9 .姓名：范忠才排名：9职称：教授，主任医师行政职务：科主任工作单位：西南医科大学附属医院对本项目的贡献：主要对第2.5创新点作出了贡献，负责糖尿病血管病变发病机制及治疗新技术的研究，发现血管平滑肌细胞钙激活钾通道活性下降导致血管舒张功能降低。10 .姓名：何虎强排名：10职称：主治医师，主治医师行政职务：无工作单位：西南医科大学附属医院对本项目的贡献：主要对第2.6创新点作出了贡献，负责糖尿病血管病变发病机制及临床治疗新技术的研究，提出了C-反应蛋白调节血管平滑肌和血管壁的新机制。11 .姓名：王立群排名：11职称：助理研究员，助理研究员行政职务：无工作单位：西南医科大学对本项目的贡献：主要对第1.5创新点作出了贡献，负责糖尿病血管病变发病机制及干预的研究，发现PAI-1抑制血管内皮细胞VEGFR-2磷酸化和血管生成。12 .姓名：陈妮排名：12职称：助理研究员，助理研究员行政职务：无工作单位：西南医科大学对本项目的贡献：主要对第1.9创新点作出了贡献，负责糖尿病血管病变分子调控机制的研究，发现了玻连蛋白调节血管渗透性的作用机制。13 .姓名：周翔宇排名：13职称：教授，主任医师