细胞因子粘附因子蛋白质在输卵管的表达及作用

1、细胞因子粘附因子蛋白质在输卵管的表达及作用【关键词】细胞因子【摘要】输卵管的微环境中含有细胞因子、粘附因子、蛋白质等多种物质，参与输卵管生理功能、病理进程的调剂，作用机制极为复杂。熟悉输卵管微环境物质的转变，有助于防治输卵管炎、输卵管性不孕、输卵管怀胎等疾病，提高体外受精成功率。输卵管是卵子摄取、精子和卵子最后成熟、受精、植入前胚胎发育的场所，在人类生殖进程中发挥着重要的作用。而输卵管的微环境是其物质基础，输卵管病变致使输卵管微环境中物质转变及功能异样，引发输卵管性不孕、输卵管怀胎发生，严峻危害妇女的身心健康;现对输卵管微环境中细胞因子、粘附因子、蛋白质的表达及作用做一综述。输卵管连于子宫角双

2、侧，细长而弯曲，由浆膜层、肌层、粘膜层组成，其中粘膜层由单层柱状上皮和固有层组成，单层柱状上皮包括分泌细胞、纤毛细胞和少数栓细胞;在近排卵时，上皮高度和分泌活动达到最顶峰;排卵期雌激素水平升高，输卵管蠕动推动精子由子宫角向输卵管壶腹部移动，同时，峡部粘膜分泌增加，有利于精子的运行，并为精子提供足够的能量;排卵后，输卵管漏斗部拾卵，使之漂浮于输卵管液中，精子、卵子在输卵管壶腹部相遇、受精，受精卵在输卵管的蠕动性收缩、纤毛的摆动及输卵管液的作用下向宫腔运行;输卵管的功能与微环境的周期调剂是分不开的，输卵管液是输卵管微环境中最重要的部份，别离来自血浆渗液、输卵管分泌物、子宫液、卵泡液，含有细胞因子、

3、生长因子、粘附因子、特异性蛋白质、电解质、糖、氨基酸、多种酶等多种物质。输卵管上皮细胞表达:雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）,其功能是在雌孕激素调剂下进行的，它们对精子、卵子在输卵管内的迁移、停留和经历受精前的生理、生化改变及受精卵和胚胎的初期发育起着相当重要的作用1o1输卵管微环境中细胞因子表达白血病抑制因子（LIF）LIF是一种具有普遍生物学功能的细胞因子，能调剂胚胎干细胞、原始生长细胞、内皮细胞等细胞的生长和分化，LIF及其受体（ILFR）在女性生殖系统的表达，随月经周期而转变，故以为与生殖紧密相关。关于人体输卵管组织进行研究说明:输卵管上皮细胞和间质细胞表达LIF/ILFR,上皮

4、细胞表达的强度大于间质细胞，输卵管伞部表达较高，分泌期表达大于增殖晚期，LIF与LIFR在输卵管组织中动态表达与子宫内膜的表达一致;在分泌期，输卵管LIF表达增加，为受精卵、初期胚胎发育、转运和成功种植制造了适宜的生理环境，对胚胎有营养和增强生存能力的作用。正常输卵管LIF表达维持较低水平，培育的输卵管片段在通过生长因子:表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）及炎症因子:肿瘤坏死因子a（TNF-a）、白细胞介素1（IL-1）等处置后，LIF在基质细胞表达明显增强,推测LIF、LIFR表达增强可能与输卵管炎、输卵管怀胎有关。进一步研究发觉:怀胎的输卵管LIF表达明显增高，推测输卵管合成和

5、分泌LIF在增进初期囊胚发育的同时，也有同意孕卵着床的作用2,3o表皮生长因子（EGF）EGF具有多方面的生理功能，不仅与机体的物质转运、糖代谢、细胞增殖、成纤维细胞的游走等有关，而且在生殖进程中起重要作用。输卵管上皮细胞表达EGF、表皮生长因子受体（EGFR）,随月经周期转变，在增殖晚期、分泌期明显高于增殖初期，这种周期性转变与雌激素水平相关，EGFR与配体EGF结合，通过旁分泌、自分泌机制刺激上皮细胞生长，参与卵子、精子在输卵管的成熟及受精卵的初期发育;HB-EGF为EGF家族成员之一，与EGFR及硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）结合发挥生物作用，其作用EGF强，胚泡种植前期输卵管峡部、壶

6、腹部有HB-EGF的表达，可能也参与卵子、精子在输卵管的成熟及受精卵的初期发育4-6o肿瘤坏死因子a（TXF-a）TXF-a是一种单核细胞因子，要紧由单核细胞、巨噬细胞产生，具有杀伤肿瘤、抗感染、增进细胞增殖的作用，TXF-a可激活局部单核细胞、巨噬细胞，并产生更多的TNF-a,在抗感染同时造成组织损伤;TXF-a及受体（TNF-aR）在输卵管组织表达，随月经周期转变，在卵泡期及排卵后高表达，黄体期未见表达，TXF-a可刺激输卵管分泌前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)>前列腺素F2aprostaglandinF2alpha,PGF2a),内皮素(endothelin

7、-1,ET-1)和血管紧张素UangiotensinH,AngII)等,这些物质可刺激滑腻肌细胞收缩，与输卵管内配子及初期囊胚的运输有关。输卵管感染沙眼衣原体(CT)、淋球菌等后，输卵管液中TNF-a及TNF-aR升高，其中TNF-a与输卵管损伤程度呈正相关，TNF-a分泌越多，那么输卵管纤毛损伤越严峻，阻碍胚胎的运输;输卵管液中TNF-a浓度增高，阻碍配子及胚胎质量，故输卵管炎易致使异位怀胎;异位怀胎患者血清中TNF-a显著升高，TNF-a在异位怀胎中的作用机制有待进一步研究7-10o白细胞介素8(IL-8)IL-8是白细胞趋化因子之一，参与炎症反映的调剂。在基础状态下，人体输卵管上皮细胞和

8、基质细胞表达IL-8不同,输卵管上皮细胞表达IL-8mRNA高,基质细胞表达IL-8mRNA低，在IL-1a.TNF-a等前炎症因子刺激下，输卵管基质细胞IL-8的分泌增加，而上皮细胞IL-8的分泌无增加;此结果提示IL-8与输卵管炎的病理损伤有关。宫外孕患者血清中IL-8水平较流产、正常怀胎者血清中IL-8水平高;提示IL-8与异位怀胎有关，其作用机制待进一步研究9,10o干扰素Y(IFX-y)IF-丫具有诱导单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等细胞MHC-II类抗原表达，参与抗原提呈和特异性免疫识别进程。1F-丫参与抗击输卵管CT感染，在抗感染的同时增进输卵管炎症损伤和纤维化，1FN-丫介导的

9、组织损伤机制可能为:IFN-丫使CT的57kD在局部组织堆积引发超敏反映，诱导输卵管上皮细胞膜异样表达MHC-II类抗原，呈递给自身反映性T细胞，启动自身免疫及刺激其它细胞因子（如：1L-一、TNF-a等）分泌，造成组织增生、纤维化12。2输卵管微环境中粘附分子的表达粘附分子普遍散布于全身各组织，在胚胎发育、分化、正常组织结构维持、炎症免疫应答，伤口愈合、凝血及肿瘤的发生、进展等诸多生理、病理进程中具有重要作用。输卵管峡部、壶腹部和伞部粘膜上皮纤毛细胞表达整合素B3,随月经周期而转变:排卵后输卵管峡部纤毛细胞整合素B3的含量显著增加，为发挥精子“储器”的功能,提供一个分子机制，壶腹部粘膜上皮纤

10、毛细胞整合素83含量排卵后显著下降，现在输卵管对胚胎的容受性下降，可降低或幸免初期胚胎在输卵管壶腹部植入，伞部粘膜纤毛分泌整合素83排卵期升高，可能与伞部拾卵有关;正常输卵管粘膜上皮基底膜、粘膜基质表达纤维粘连蛋白（FX）,且增殖期大于分泌期，排卵前达到顶峰，排卵后显著下降，FN具有调剂细胞生长、分化、增进细胞迁移、增殖和信息传递的功能，受雌、孕激素阻碍，雌激素增进其表达，孕激素抑制其表达，为避免输卵管怀胎机制之一。在炎症存在时输卵管粘膜上皮基底膜、粘膜基质、血管内皮基底膜表达:FN、表皮细胞间粘附分子ECAM）、细胞间粘附分子(ICAM)、血管细胞间粘附分子(VCAM)等增加，提示:输卵管炎

11、时输卵管粘膜高表达粘附分子可能为输卵管怀胎的机制之一。Qin等研究发觉:输卵管怀胎39周的母胎界面有整合素和细胞外基质蛋白的表达，输卵管怀胎57周达顶峰，参与滋养细胞粘附与侵入1315o3输卵管微环境中的蛋白质及其作用输卵管特异性糖蛋白(OGP)OGP是输卵管上皮细胞合成和分泌的糖蛋白，该糖蛋白在排卵期、受精期及初期囊胚发育时期的输卵管内含量较高，与血清中雌、孕激素和黄体生成素水平有关，其对精子、卵子受精前的预备和初期囊胚的发育起重要作用。纯化的人输卵管蛋白与卵子一起培育时，能够看到其第一与卵透明带结合，进而增进精子与卵透明带结合，而且形成了输卵管上皮与初期囊胚间的排斥力，保证初期囊胚在输卵管

12、内自如活动，再联合输卵管纤毛摆动、滑腻肌收缩，避免异位怀胎的发生。狒狒的OGP与人的OGP具有高度同源性，但狒狒的OGP能够抑制人精子和卵子的结合，提示OGP在避免异种精卵结合，维持种属特异性方面发挥作用。通过体内、外实验对照发觉：相同条件下，在体内OGP与卵透明带(zonapellucida,ZP)结合明显高于体外，在体内可能有其它物质参与OGP作用的调剂，故体外研究OGP性能是受限的。Woo等研究发觉:OGP作为输卵管上皮细胞分化的标志物，在卵巢组织也有表达，且表达强度不同:在正常卵巢组织呈阴性表达，在卵巢良性、交壤性浆液瘤及初期卵巢癌呈阳性表达，而在十二指肠、回肠、胰腺表达极微弱，在46

13、种非妇科肿瘤呈阴性表达；提示：OGP可作为卵巢囊肿及初期卵巢癌的标志物1618o输卵管素(oviductin)输卵管素也是人输卵管上皮细胞合成和分泌的蛋白质，可与精子结合，增加精子获能效应和穿透能力，从而有利于精子与卵透明带结合及顶体反映发生；而且与精子选择性结合，对精子起到了挑选作用。输卵管素与ZP和/或卵黄周隙(perivitellinespace,PV)结合，卵裂开始后位于2-细胞、4-细胞、8-细胞和初期囊胚的质膜，增强初期囊胚发育能力，随后慢慢降解。其中发育增进因子T(DPF-1)容易迁移过卵透明带，进入内层,呈点状散布，与初期囊胚细胞膜牢固地结合，可克服初期囊胚体外发育进程中的发育

14、停滞，支持体外卵裂的发生。持续腹腔注射DPF-1抗体，胚胎的植入率下降，提示DPF-1有克服初期囊胚发育停滞的作用1922o总之，输卵管微环境中细胞因子、粘附因子、特异性蛋白质等对输卵管功能起重要作用，而且受激素的阻碍，彼此作用机制极为复杂;输卵管病理转变、组织损伤可能致使输卵管微环境中物质转变，引发输卵管功能失常，致使输卵管性不孕、输卵管怀胎发生;对输卵管微环境有待进一步了解，揭露输卵管性不孕、输卵管怀胎机制，为防治疾病、寻觅更有效的避孕方法及提高IVF的成功率提供理论依据。参考文献1ShahA,NandedkarTD,RaghavanVP,etandlocal-izationofestro

15、genandprogesteronereceptorsofhumanfallopianJExpBiol,1999,37(9):893-899.1 段于峰，王玉爱，李小阳，等.白血病抑制因子及其受体在人输卵管组织中的表达.生殖医学杂志，2004,13(1):35-38.3 KeltzMD,AttarE,BuradaguntaS,etofleukemiain'hibitoryfactorgeneexpressionandproteinbiosynthesisinthehumanfal-lopianJObstetGynecol,1996,175(6):1611-1619.4 Wollenha

16、uptK,KettlerA,BrussowKP,etoftheexpressionandbioactivationoftheepidermalgrowthfactorreceptorsystembyestradiolinpigoviductandFertilDev,200b13(2-3):167-176.5 AdachiK,KurachiH,HommaH,etinducesepidermalgrowthfactor(EGF)receptoranditsligandsinhumanfallopiantube:in-volvementofEGFbutnottransforminggrowthfac

17、tor-alphainestrogen-inducedtubalcellgrowthin，1995,136(5):2110-2119.6 DaltonT,KoverK,DeySK,etoftheexpressionofgrowthfactor，interleukin-1，andlactoferringenesandthedistributionofin-flammatoryleukocytesinthepreimplantationmouseRe-prod,1994,51(6):1330.7 李海燕，梁占光.沙眼衣原体感染输卵管性不孕患者输卵管液中肿瘤坏死因子a和白细胞介素6的测定.中华妇产科

18、杂志，2000,35(7):411-412.8 MaiseyK,NardocciG,ImaraiM,etofproinflammatorycytokinesandreceptorsbyhumanfallopiantubesinorganculturefollow-ingchallengewithNeisseriaImmun,2003,71(1):527-532.9 SorianoDtHugolD,QuangNT,etconcentrationsofinterleukin-2R(IL-2R),IL-6,IL-8,andtumornecrosisfactoralphainpatientswithe

19、ctopicsteril,2003,79(4):975-980.10 WiayagunawardaneMPGablerC,KillianG,etnecrosisfac-toralphainthebovineoviductduringtheestrouscycle:messengerRXAexpressionandeffectonsecretionofprostaglandins,endothelin-LandangiotensinII.BiolReprod,2003,69(4):1341-1346.11 MulayimN,PalterSF,SelamB,etandregulationofin-

20、terleukin-8inhumanfallopiantubalJobsetgnecol,2003,188(3):651-656.12VanVoorhisWC,BarrettLK,SweeneyYT,etChlamydiatrachomatisinfectionofMacacanemestrinafallopiantubesproducesaThl-likecytokineresponseassociatedwithfibrosisand-feetImmun,1997,65(6):2175-2182.13马春杰，朱伟杰.整合素B3纤维粘连蛋白在输卵管表达.生殖与避孕，2004,1(1):14-

21、16.14王燕舞，孟运莲，罗善云，等.肥大细胞在大鼠输卵管急性沙眼衣原体感染中的作用.中国组织化学与细胞化学杂志，2003,11(2):25-28.15QinL,WangYL,BaiSX,etofintegrinsandextracellularmatrixproteinsatthematernal-fetalinterfaceduringtubalimplan一,2003,126(3):383-391.16 WooMM,GilksGB,VerhageHG,etglycoprotein,anewdifferentiation-basedindicatorpresentinearlyovarianepithelialneo-plasiaandcorticalinclusionOncol,2004,93(2):315-331.17 O'Day-BowmanMB,MavrogianisPAMinshallRD,etvivover-susinvitrooviductalglycoprotein(OGP)asso