结直肠癌及胃肠胰腺神经内分泌肿瘤预后相关分子生物标记物的研究

1、结直肠癌及胃肠胰腺神经内分泌肿瘤预后相关分子生物标记物的研究研究背景：结直肠癌（colorectalcancer,CRC是消化系统最常见的恶性肿瘤，也是全世界最常见的恶性肿瘤之一。胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreaticneuroendocrinetumor,GEP-NET占所有神经内分泌肿瘤的65-75%，其发病率正在逐渐增加。平滑卷曲家族受体（smoothened,frizzledfamilyreceptor,SMO）Ihedgehog信号通路中的重要组成部分，在人类很多月中瘤中发挥重要作用，然而，其在CRCt的作用尚不可知。临床研究表明生长抑素类似物（soma

2、tostatinanalog,SSA）以通过与生长抑素受体（somatostatinreceptors,SSTRs结合在NET的治疗中发挥一定作用，然而，其在GEP-NE#的作用尚不清楚。研究指出血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）抑制剂在进展期NET的治疗中有一定作用，但VEG用号通路在GEP-NE#的作用仍需进一步探讨。目的：通过CRCtGEP-NE预后相关分子生物标记物的研究，为预防、早期诊断和治疗CRCMGEP-NETg供分子依据。方法：（1）1.利用护士健康研究（theNurses'HealthStudy,NHS前卫生专

3、业人员随访研究（theHealthProfessionalsFollow-UpStudy,HPFS汨的735例CRCW例，构建组织芯片（tissuemicroarray,TMA;2.收集整理发病前的暴露因子、临床病理特征、随访（他人已构建）；3.对所有病例肿瘤组织进行分子变异分析（他人已构建）；4.免疫组织化学法（immunohistochemistry，IHC）检测SMO勺表达；5.统计分析。（2）1.利用Dana-Farber癌症研究所Dana-Farber Cancer Institute,DFCI)785例NETW究中的195例GEP-NET构建TMA；2.收集整理发病前的暴露因子、临

4、床病理特征、随访（他人已构建）；3.IHC检测SSTR1SSTR2SSTR等口SSTR5勺表达；4.统计分析。（3）1.利用DFCI785例NETff究中的195例GEP-NET构建TMA2.收集整理发病前的暴露因子、临床病理特征、随访（他人已构建）；3.IHC检测VEGF、AVEGFRI（FLTf）口VEGFR2（KDR）表达；4.统计分析。结果：（1）SMO勺表达和KRAS突变呈正相关（P=0.0027）,和磷酸化AKT的表达（P<0.0001）、BRA吩变（P=0.0026）、CTNNB的核定位（P=0.0005）以及CpGg；甲基化表型（CpGislandmethylat

5、orphenotype,CIMP）高表达（P=0.0035）呈负相关，磷酸化AKT的表达多变量比值比（oddsratio，OR）=0.48;95%可信区间（confidenceinterval，CI）,0.34-0.67;P<0.0001和CTNNB核定位（OR=0.48;95%C|0.35-0.67;P<0.0001）与SMO勺表达显著相关；SMO勺表达和CIMP状态存在显著相关性（P相关=0.035，调整多元检测显著性标准至P=0.0033）。（2）172例原发GEP-NE升，SSTR2W表达与总生存期（overallsurvival,OS增加有关多变量风险比（

6、hazardratio,HR）,0.44,p=0.019;75例转移性小肠神经内分泌肿瘤（smallintestinalneuroendocrinetumor，SINET）中，SSTR25表达同样与。极曾加有关（多变量HR0.36,p=0.0083）;53例SSA台疗的SINET患者中，SSTR%表达和无进展生存期（progressionfreesurvival,PFS泮加有关（多变量HR0.38,p=0.0084;中位PFSSSTR%表达2.8年，SSTRZ氐表达1.3年）；SSTR1SSTR3F口SSTR5勺表达和原发GEP-NET转移性SINET患者、SSA治疗SINET患者的临床预后无

7、显著相关性。（3）173例原发GEP-NET,VEGFAI表达与OS缩短有关（多变量HR2.14;P=0.03）,VEGFR1高表达与OS增加有关（多变量HR0.46;P=0.03）;45例原发SINET中，VEGFR2高表达与无病生存期（diseasefreesurvival,DFS）®短有关（多变量HR4.17；P=0.026）;76例转移性SINET中，VEGF府表达与OS®短有关（多变量HR,3.13;P=0.013）;19例贝伐单抗治疗SINET患者中9例VEGF*表达SINET的PFS有一定程度的增加（中值PFSVEGFA表达12.6月，VEGFAM表达6.7月）。结论：1.SMO在CRg的表达和磷酸化AKT的表达、CTNNB的核定位呈显著负相关，提示SMGfchedgehogWNT/CTNNB1PI3K/AKT信号网络通路中发挥一定作用，SMOT以和CIMP相互作用，共同影响CRC勺预后；2.SSTR犯与GEP-NETSSA治疗SINET较好预后相关的分子生物标记物，可增强SSA寸GEP-NETZ及转移性SINET的治疗效果，SSTR1SSTR舜口SSTR5勺表达与GEP-NET转移性SINET以及SSA治疗GEP-NET转移性SINET的预