2.10皮肌炎的诊断和治疗进展

1、皮肌炎的诊断和治疗进展皮肌炎（ DM）为累及皮肤、横纹肌为特征的自身免疫性结缔组织病。1863 年 Wagner 首先报告本病，称为多发性肌炎（PM） ， 1887 年由Unverricht 命名为皮肌炎。发病率约为0.51.0/10万（平均0.77/10 万） 。1 病因和发病机制至今仍未明，已知与遗传因素、肿瘤、药物、化学物品、感染因素及免疫机制相关。1.1DM 病人 HLA-B和HLA-DR的发生率增加。研究已显示病人的肌炎与Jo-l 抗体（其抗83 原与HLA-DR抗原有关）明显相关。31.2几种感染尤其是柯萨奇病毒、人类细小病毒B、丙肝病毒、流感病毒、EB 病毒、人T19 细胞淋巴瘤

2、病毒、人类免疫缺陷病毒、弓形体感染与DM 的发病有关。认为遗传性易感个体对上述感染通过免疫应答的介导而引起本病。1.3细胞和体液免疫因素：CD4/CD8上升， NK细胞活性增加，与其他自身免疫病如重症肌无力、桥本甲状腺炎及类天疱疮相关。1.4药物：包括乙醇、D-青霉胺、甲氰咪呱、羟脲、非甾体类抗炎药、抗菌药、降脂药（如安妥明）、吐根和疫苗等。这些药物可以 诱发本病典型的临床特征； 发生皮肌炎样的皮损； 激发多发性肌炎； 使发生肌无力或肌损害； 使血清肌酶升高。1.5恶性肿瘤：成人DM肿瘤的发生率4.4%60%，DM PM，最常见的恶性肿瘤包括乳癌、肺、胃和女性生殖道肿瘤（如卵巢癌）及淋巴瘤、多

3、发性骨髓瘤、鼻咽癌和胸腺瘤等，肿瘤可见于DM 发病之前、之后或同时发生，但在 DM 诊断后 2 年则发生肿瘤之可能性减少。 2 分类 1975年 Bohan和 Peters将本病分为五型，即型：多发性肌炎（PM）型：皮肌炎（ DM）型：伴有恶性肿瘤的PM/DM（副肿瘤性皮肌炎）型：儿童（幼年）型皮肌炎型： PM/DM 合并胶原-血管疾病；重叠综合征。1991 年 Euwer 提出型即无肌病性皮肌炎（ADM） ，占5%左右，男女=13，其诊断标准为：具有DM 特征性皮损即必须有 Gottron 丘疹、 Gottron 征（指关节有紫红色斑）并伴有眶周的水肿性淡紫红色斑疹（ Heliotrope

4、疹） 。皮肤活检符合皮肌炎病理改变（表皮增生伴灶性萎缩，沿基底膜有坏死性和空泡变性的角质形成细胞。真皮浅层血管周围有淋巴细胞浸润）；皮损持续至少 2 年，无肌无力和吞咽困难，血清肌酸激酶和醛缩酶至少2 年无异常。ADM 可以分为3 型，即 仅有皮肤表现（73%） ； 有皮损和肌无力、肌痛，但无肌病的实验室证据（13.5%） ； 有皮疹和异常的实验室资料，但无肌病的特征（13.5%） ，后两种情况也被称 为 低 肌 病 性 皮 肌 炎 （ hypomyopathic dermatomyositis） 。 ADM 预后不明，可以合并间质性肺炎，可代表为一种副肿瘤综合征。Tangoff 等（ 199

5、7年）提出增加肌炎特异性31抗体（如 Mi-2 抗体对DM 高度特异，但仅见于15-20%的病人中），核磁共振图象及P 核磁共振分光镜检查来证实肌肉炎症，以改进DM诊断的敏感性。3 诊断标准1975 年 Bohan 和Peters 提出本病的5 条诊断标准。即1、四肢近端肌肉对称性的无力；2、肌肉活检符合肌炎病理改变；3、血清肌酶升高，尤以肌酸激酶和醛缩酶最有意义。其次为乳酸脱氢酶（LDH） ； 4、特征性的肌电图改变（肌源性损害-短的多相运动单位和纤颤，以及异常的高频反复放电；5、特征性的皮损，Heliotrope 疹和 Gottron 征。 确诊：DM：3 或 4个条件（加皮疹）； PM：

6、 4 个条件（无皮疹）；很可能诊断：DM： 2 个条件（加皮疹）； PM：3 个条件（加皮疹）； 可能诊断：DM： 1 个条件（加皮疹）； PM： 2个条件（无皮疹）。1Tamimoto 等（ 1995 年）提出诊断本病时还应增加：1，肌痛；2，抗Jo-1 抗体阳性；3，非破坏性关节炎或关节痛；4，全身炎症性体征（发热、血沉增快等）。 4 关于肌酸激酶（CK）及-羟丁酸脱氢酶（HBDH）检测的意义CK以前称为肌酸磷酸激酶（ CPK）由于其敏感性高，与疾病活动性相关，即CK 常在病情加重时升高，缓解时下降并可用于与类固醇肌病相鉴别（后者CK 不升高） ，因此是应用于DM 中最广泛的检测指标。但发

7、现有 CK不升高的DM，如 Fudman 等报告 7 例 CK水平正常的DM患者。其中5 例并发恶性肿瘤或有严重的间质性肺部疾病，在随访的 6 例中， 1 年存活率仅33%，故认为CK不升高的DM 是一种预后差的征兆，当临床上高度怀疑DM 时，尽管CK水平正常，也应密切追踪，一旦确诊，对恶性肿瘤和间质性肺部病变的随访更属必要。 -羟丁酸脱氢酶（HBDH）是近年来新开展的血清酶项目，其特点与LDH 相似，在DM 活动期病人增高者可高达90%以上。5 临床表现5.1 心肺病变：本病肺部受累的发生率为9%30%，而肺功能异常约40%，可有3 种病变。 间质性肺炎，（ 41%） ； 弥漫性肺泡炎（36

8、.2%） ； 闭塞性机化性肺炎（22.8%） 。其中 DM 伴间质性肺炎的预后比单纯DM 要差，病死率仅次于DM 伴发肿瘤者。LDH 在肺组织中的活性比血清中高4 倍以上，故LDH 的突然升高提示有肺（和胸膜）病变存在，CK不升高和Jo-1 抗体阳性也有发生间质性肺部病变的危险，无肌病性DM 也有发生致死性间质性肺炎病变的可能，而 CTX的冲击治疗是治疗间质性肺炎的主要适应证。本病40%的病人有ECG的异常，包括ST-T段和Q 波的改变、束支传导阻滞、充血性心力衰竭和心率失常等。心包炎虽少见，但心包填塞可致死，应予重视，在心肌受累时，血清肌酶也可升高。45.2 皮疹表现及其临床意义：皮疹可与肌

9、无力同时发生或在其前后发生。据对50 例 DM 回顾性分析，显示有56%的病人皮疹先于肌无力一年以上发生。5.2.1 特异性皮疹：包括上眼睑部浮肿性紫红色斑（Heliotrope 疹） 、 Gottron 征、 （肘、膝、踝内侧和指间关节背面紫红色斑或萎缩斑）、 Gottron 丘疹（指间关节背面、肘、膝部紫红色或葡萄酒红色扁平丘疹，随后可变成瓷白色） 。5.2.2 非特异性皮疹：包括暗红色斑（主要见于胸前V区、躯干和四肢伸面及皮肤异色症）、坏死性血管炎损害、雷诺现象、口腔溃疡、光敏、脱发、网状青斑及指腹丘疹、皮肤钙质沉着等。5.2.3 少数病人皮疹呈鲜红、火红或棕红色，称为恶性红斑，高度提示

10、伴有恶性肿瘤。或当皮损广泛，躯干波及为类似脂溢性皮炎的红斑皮损时也应检查有无并发肿瘤。5.2.4具有播散性角化过度性毛囊性丘疹、掌跖部角化过度性丘疹、非瘢痕性脱发、皮肤坏死等常合并有内脏恶性肿瘤，而DM 的女病人如皮肤有水疱和大疱形成则强烈的提示可能有卵巢癌存在。6 治疗 6.1 糖皮质激素的应用：所有各型DM 均需用糖皮质激素治疗，严重者甚至可应用冲击治疗，但氟美松和去炎松等含氟激素易引起近端肌和骨盆肌的肌无力，称为“类固醇肌病”，故在本病不宜应用。用泼尼松治疗时肌病也可能发生，但较少见，往往在大剂量（80mg/d ）时才会发生，故成人泼尼松治疗本病的剂量最好不要1mg/kg/d ，一般在治

11、疗半年后可将初量下降 1/2，以后再逐渐减量，一旦减为10mg/d 时可改为隔日疗法。维持量应在2 年以上。如单用糖皮质激素效果欠佳时可合用MTX、 CTX、硫唑嘌呤等免疫抑制剂，一般成人用MTX，儿童用CTX较多。6.2 新疗法：除应用糖皮质激素和CTX、 MTX外，用环孢素、血浆置换疗法、全身放射线照射治疗本病均已有成功的报道。环孢素可用于顽固型DM。剂量35mg/kg/d（ 可与激素合用以减少激素剂量），应监视其肝、肾毒性，高血压及白细胞减少等不良反应。另一新型免2疫抑制剂霉酚酸酯对部分难治DM 也有效，剂量为12g/d，不良反应较小。最近已有不少用大剂量静脉滴注免疫球蛋白（hdIVIg

12、）来治疗本病的报告。认为DM 具备 hdIVIg 治疗的最理想指征。Dalakas等对 12 例 DM 患者用 hdIVIg治疗， 11 例有效 。 而 11 例 接 受 安 慰 剂 治 疗 者 仅 3 例 有 效 。 剂 量 为0.4g/kg/d ×5 天或 1.0g/kg/d ×2天，每月一次，疗程至少6 个月。此疗法安全、可靠，无激素及其他免疫抑制剂的副作用。恶心呕吐和意识模糊是最常见的不良反应。对于用常规治疗无效的顽固难治性患者，应用小剂量（20mg/d ）异噁唑类新型免疫抑制剂来氟米特常可能有效，疗后皮损显著消退，肌力改善，肌酶显著下降，间质性肺炎减轻，并使糖皮质

13、激素用量减少，故可用以替代易发生肝损害的MTX（但也有认为该药肝酶升高多见，国外有引起肝衰竭的报道）。英利昔（Infliximab）是一种单克隆抗体，可特异地且高亲和力地与TNF- 结合，中和TNF 的生物活性，用35mg/kg，每 4 周 1 次，特别是与MTX 同用可改善肌无力和肌痛症状；对于因大量横纹肌坏死（CK> 500u/L，肌球蛋白>3000 g/L）的重症病人可采用标准疗法（甲泼尼龙冲击 35 天）和强化治疗 大量静脉补液，碱化尿和渗透性利尿，以防止肾功能衰竭和严重水电解质失衡，而早期出现尿素氮升高，血磷升高和血钙降低是预后不良的生化参数。6.3DM 皮疹的治疗对 D

14、M 皮疹的治疗较为困难，且与肌炎的改善并不一致。治疗方法有： 外用高SPF的避光药； 外用糖皮质激素特别是高效激素对皮损有些帮助； 羟基氯喹 0.20.4g/d（可加用阿的平0.1/d） ，但一般疗效不显，偶可引起肌 肉 损 害 ； 对 常 规 治 疗 抵 抗 者 可 考 虑 用 小 剂 量 MTX （ 2.530mg/w）治疗，常能使糖皮质激素的用量减少乃至停用； UVA 治疗； 沙利度胺对皮损局限者有效； 恶性红斑病人应搜索肿瘤并予治疗，疗后红斑可逐渐消退； 每月 1 次IVIg 可消除皮损。 最近报道，0.1%他克莫司软膏外用有效。 对皮疹顽固者可用利妥昔（美罗华，rituximab ）

15、静注，每周375mg，共4 周治疗。7 影响预后的因素DM 经过可变，一般预后较严重。合并恶性肿瘤，肌肉病变严重、有肺间质病变、有吞咽困难症状、有心脏受累，伴发热、高龄、对激素治疗反应较差（泼尼松用量需100mg/d ）及单用激素治疗等均是预后差的相关因素。此外CK 不升的 DM 也是预后差的象征。8幼年型皮肌炎（儿童皮肌炎JDM）现考虑为独立性疾病，常初发 10 岁者。 Kevin 等（ 2003 年）将 JDM 分为经典型、重叠型、血管炎和溃疡型及无肌病型4 个亚型。其中经典型表现为典型的皮疹、近端肌无力，用糖皮质激素和抗风湿药治疗有效；重叠型具有经典型的特征，多关节痛最具特征性，在面部和肢体远端有皮肤硬化改变，有时伴严重的肌无力（肌肉受累程度可提示预后）；血管炎和溃疡型提示病情严重，表现为严重的皮疹（四肢伸侧和眶周），常有甲周红斑和网状青斑，钙质沉着的发生率较高，对治疗抵抗，肌肉活检提示微血管受累；无肌病型有典型的皮疹，但临床表现及实验室检查缺乏肌肉受累的证据。 与成人型相比，JDM 比较少见，一般与肿瘤无关，而钙质铲着、挛缩和胃肠道受累多见（成人型少见），多数有发热，关节痛常见，半数有心电图异常，但其他系统损害较成人少，皮肤瘙痒明显比成人多，