2011韦格纳肉芽肿病诊断和诊疗指南

1、韦格纳肉芽肿病诊断和治疗指南中华医学会风湿病学分会1 概述韦格纳肉芽肿病（Wegener sgranulomatosis ， WG是一种坏死性肉）芽肿性血管炎，目前病因不明。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常从鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症开始，逐渐进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、耳、皮肤，亦可侵及心脏、神经系统等。无肾脏受累者被称为局限性WG。该病男性略多于女性，发病年龄在5-9l 岁，40 50 岁是本病的高发年龄。国外资料该病发病率3-

2、6 10万人，我国发病情况尚无统计资料。2 临床表现WG临床表现多样，可累及多系统。典型的WG有三联征：上呼吸道、肺和肾病变。2.1 一般症状：可以起病缓慢，也可表现为快速进展性发病。病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体质量下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱，其中发热最常见。2.2 上呼吸道症状：大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。通常表现是持续性流涕，而且不断加重。流涕可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂，鼻出血， 涎液中带血丝。鼻窦炎可以较轻，严重者鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失，而后者常是患者的第一主诉。部分患者可

3、因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣。2.3 下呼吸道症状：肺部受累是WG基本特征之一，约50的患者在起病时即有肺部表现，80以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状。大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约1/3 的患者肺部影像学检查有肺内阴影，可缺乏临床症状。查体可有叩浊、 呼吸音减低以及湿啰音等体征。因为支气管内膜受累以及瘢痕形成，55以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有3040的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。2.4 肾脏损害：大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿、红、白细胞及管型尿，严重者

4、伴有高血压和肾病综合征，最终可导致肾功能衰竭.是 WG的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型WG，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎。2.5 眼受累：眼受累的最高比例可至50以上，其中约15的患者为首发症状。WG可累及眼的任何结构，表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、 角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、 视网膜血管炎、视力障碍等。2.6 皮肤黏膜：多数患者有皮肤黏膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点（ 斑 ） 、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。2.7 神经系统：很少有WG患者以神经系统病变为首发症状，但

5、仍有约 1/3 的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。2.8 关节病变：关节病变在WG中较为常见，约30的患者发病时有关节病变。全部病程中可有约70的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛，l/3 的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎 （ 可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛） 。2.9 其他：WG也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻及出血；尸检时可发现脾脏受损（ 包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成）。泌尿生殖系统（不包括肾脏），如膀

6、胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。3 诊断要点WG 早期诊断至关重要。无症状患者可通过血清学检查抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）以及鼻窦和肺脏的CT扫描辅助诊断。上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据，病理显示肺小血管壁有中性粒细胞及单个核细胞浸润，可见巨细胞、多形核巨细胞肉芽肿，可破坏肺组织，形成空洞。肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白及补体沉积。当诊断困难时， 有必要进行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。目前WG的诊断标准采用1990 年美国风湿病学会（ACR）分类标准，见表l 。符合 2 条或 2 条以上时可诊断为WG，诊断的敏感

7、性和特异性分别为4 8.2和 92.O。WG 在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。表 1 1990 年 ACR的 WG分类标准1. 鼻或口腔炎症2. 胸部X线片异常3. 尿沉渣异常4. 病理性肉芽肿性炎性改变痛性或无痛性口腔溃疡, 脓性或血性鼻腔分泌物胸部 X线片示结节、固定浸润病灶或空洞镜下血尿红细胞>5，高倍视野) 或出现红细胞管型动脉壁或动脉周围，或血管( 动脉或微动脉)

8、外区域有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎性改变4 鉴别诊断WG主要与以下几种疾病鉴别:1.1 显微镜下多血管炎(microscopicpolyangiitis ， MPA：) 是一表种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。ANCA阳性是MPA的重要诊断依据，6080为髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性，荧光检测法示核周型(p)-ANCA阳性，胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。1.2 变应性肉芽肿性血管炎(

9、Churg-Strausssyndrome.CSS) ：有重度哮喘；肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸性粒细胞增高。WG与 CSS均可累及上呼吸道。但前者常有上呼吸道溃疡，胸部X 线片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在CSS则不多见。WG病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，也无哮喘发作。1.3 淋巴瘤样肉芽肿病(1ymphomatoidgranulomatosis) ： 是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。1.4 肺

10、出血 -肾炎综合征(Goodpasturesyndrome) ： 是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性。由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合征，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其他血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。1.5 复发性多软骨炎：复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现，临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，实验室检查ANCA阴性，活动期抗型胶原抗体阳性。5 治疗方案及原则治疗可分为3 期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗有显

11、著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。5.1 糖皮质激素活动期用泼尼松1.O 1.5mg/kg · d。用4 6周病情缓解后逐渐减量并以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变 伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法：甲泼尼龙 1.0g/d ，连用3d，第4天改口服泼尼松1.0 1.5mg/kg · d，然后根据病情逐渐减量。5.2 免疫抑制剂5.2.1 环磷酰胺：应根据病情选择不同的方法。通常给予口服环磷酰胺 1.3mg/kg · d，也可用环磷酰胺200mg，隔日1 次。对病情平稳的患者可用1m

12、g/kg· d 维持。 对严重病例给予环磷酰胺按O.5 1.0g/m 2体表面积静脉冲击治疗，每3 4 周 1 次。同时还可给予每天口服环磷酰胺100mg。 环磷酰胺是治疗本病的基本药物，可使用 1 年或数年，撤药后患者能长期缓解。用药期间注意观察不良反应，如骨髓抑制、继发感染等。循证医学显示，环磷酰胺能显著地改善WG患者的生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。5.2.2 硫唑嘌呤：为嘌呤类似药，有时可替代环磷酰胺。一般用量为2 2.5mg/kg · d，总量不超过200mg/d。但需根据病情及个体差异而定，用药期间应监测不良反应。如环磷酰胺不能控制病情，可合并使用硫

13、唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。5.2.3 甲氨蝶呤：甲氨蝶呤一般用量为10 25mg，每周1 次，口服、肌肉注射或静脉注射疗效相同. 如环磷酰胺不能控制可合并使用。5.2.4 环孢素： 作用机制为抑制自细胞介素(IL)-2 合成， 抑制 T细胞的激活。优点为无骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也较弱。常用剂量为 3 5mg/kg · d。5.2.5 霉酚酸酯：初始用量1.5g/d ，分 3 次口服，维持3 个月，维持剂量 1.0g/d ，分2 3次口服，维持6-9 个月。5.2.6 丙种球蛋白：静脉用丙种球蛋白(IVIG) 与补体和细胞因子网络相互作用，提供抗独特型抗体作用于T、 B 细胞。大剂量

14、丙种球蛋白还具有广谱抗病毒、细菌及中和循环性抗体的作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300 400mg/kg· d，连用5 7d。5.3 其他治疗5.3.1 复方新诺明片：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酰胺控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗(2 6 片/d) ，认为有良好疗效。能预防复发，延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时。应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎，约6的WG患者在免疫抑制剂治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎。并可成为WG的死亡原因。5.3.2 生物制剂：利妥昔单抗(rituximab) ：利妥昔单抗是一种能特异性降低B细胞数量的单克隆抗体，在多个临床试验及病例报道中显示能够诱导复发和难治性WG的缓解或部分缓解，利妥昔单抗成为潜在的治疗ANCA相关性血管炎的药物之一。也有肿瘤坏死因子(TNF)-a受体阻滞剂治疗WC有效的报道。针对,TNF-a、 CD20等的单克隆抗体主要应用于难治性患者或经常规治疗多次复发患者，部分患者取得较 好疗效，但最终疗效还需要更多的临床资料证实。5.3.3 血浆置换：对活动期或危重病例，血浆置换治疗可作为临时性 治疗。但仍需与激素及其他免疫抑制剂合用。5.3.4 透析：急性期患者如出现肾功能衰竭则需要透析，55 -90的患者能恢复