肌萎缩侧索硬化症

1、肌萎缩侧索硬化症一、病因及发病机制1.ALS动物模型是研究ALS病因、发病机制和治疗的基础。选择大鼠的原因是其与人类基因DNA序列相似。动物模型系统分为基因型和表现型动物模型。前者如SOD1基因突变（G93A）模型，用于研究发病机制和临床前的治疗；后者基因尚不清楚但表现为ALS,用于神经元变性机制的研究。2.细胞死亡机制的研究二、临床常见类型1 .肌萎缩侧索硬化症2 .原发性侧索硬化症3 .进行性脊肌萎缩症4 .进行性延髓麻痹分遗传性与获得性两类。遗传性：1、I型：急性婴儿型脊肌萎缩症（Werdnig-Hoffmann病）2、n型：儿童型脊肌萎缩症（Kugelberg-Welander综合征）

2、3、出型：成人型脊肌萎缩症4 .进行性延髓麻痹5 .慢性近端脊肌萎缩症AD遗传，2/3有阳性家族史，男性稍多见，且病情较女性为重。偶有散发病例和X-性连隐性遗传。病程长，多数患者存活30年以上。婴儿型2岁前起病，占36%,青少年型318岁起病，占48.8%,成人型18岁后起病，最大年龄达63岁。占15.25%。6 .婴儿型脊肌萎缩症7 .X-性连延髓脊髓运动神经元病8 .远端型脊肌萎缩症9 .肩腓型脊肌萎缩症I型：n型：肩腓型脊肌萎缩症伴感觉神经病变肩腓型脊肌萎缩症伴心肌病10 .其他类型脊肌萎缩症慢性不对称性脊肌萎缩症病变仅累及一个肢体，出现无力和下运动神经元性肌萎缩，数年或10年后才完全累

3、及这一肢体的全部肌群，也可在某一时间内停止发展而不累及这一肢体的其他部分。腱反射减退或消失，感觉正常。不累及延髓和身体其他部分。肌电图检查受累肌肉呈失神经改变。神经传导速度正常。面肩肱型脊肌萎缩症AD遗传，面、肩带、肱肌的下运动神经元损害的肌无力和肌萎缩，肌电图呈失神经改变。单上肢脊肌萎缩症见于日本和亚洲报告，多发于10-20岁青年人，一侧上肢肌无力、肌萎缩、肌电图呈失神经改变。病情在12年内缓慢发展，以后即停止发展。节段性脊肌萎缩症Segmentalspinalmuscularatrophy1978年Sobue报告运动障碍仅限于C8-T1神经节段支配的肌肉，肌电图呈失神经改变。获得性1、灰质

4、炎后综合征2、CJ病3、淋巴瘤伴前角细胞病变三、诊断方面（一）运动神经元疾病的诊断标准（1998年Ross等提出的新标准）肌萎缩侧索硬化（ALS）的诊断标准诊断ALS需以下条件1、至少有两个肢体的LMN征2、至少有一个部位（延髓、颈或腰舐）的UM城损体征3、症状进行性加重，包括旧病灶及新部位受损的症状和体征诊断ALS必须确定无下列表现1、感觉受损征（老年性改变除外）2、神经原性括约肌功能障碍3、进展性中枢神经疾病（如PR痴呆）除ALS外4、ALS样综合征5、结构性脊髓病包括脊椎病性脊髓病6、MMN7、甲状腺和甲旁腺功能亢进8、单克隆丙种球蛋白病伴恶性血液病（淋巴瘤、骨髓瘤等）9、铅中毒10、脑

5、或脊髓放射病11、氨基己糖甘酯酶A缺乏病（30岁的患者）（二）ALS的电生理诊断技术（三）影像学进展（四）认知功能（五）基因诊断技术检测超氧化物歧化酶（SOD1）基因突变率，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatinC,13.4kDa蛋白），血管生长因子（VGF,4.8kDa）的水解片段和6.7kDa蛋白（性质未明）。四.治疗1 .基因治疗：美国Salk生物研究学院约翰斯。霍普金斯大学的研究人员用基因疗法治疗ALS获满意效果。ALS模型为超氧化物岐化酶1（SOD1）突变型小鼠。将携带胰岛素样生长因子1（IGF-1）的腺病毒伴随病毒（AAV）载体直接注入小鼠的四肢肌肉内，结果发现其有效地延缓了疾病

6、的进展，显著延长了生存期，即使在已出现明显ALS样症状的小鼠中也是如此。该研究的关键在于采用了AAV载体，该载体具有从肌肉至脊髓运动神经元的“逆向转运”功能，可绕过BBB,直接将IGF-1传递至受累神经元。2 .兴奋性氨基酸及受体拮抗剂力如太（rilutex）或利鲁睫（riluzole）是第一个获FDA批准能延长ALS患者生命的治疗药物，口服能通过血脑屏障。CNQX（一种AMPA/Kainate受体拮抗剂）可有效抑制Glu再摄取障碍（即增加Glu的摄取）。对ALS患者的运动神经元有保护作用。加巴喷丁（Gabapentin）、拉莫三嗪（Lamotrigine）、利必通3 .神经营养因子IGF-I

7、CNTFBDNFGDNF4.抗氧化剂维生素E,3胡萝卜素、维生素C等均可选用。神经细胞营养剂如ATP、胞二磷胆碱、辅酶A等能促进神经元的修复，增加神经细胞的营养，因而对运动神经元病有一定的辅助治疗作用。目前应用的瑞安吉（1,6二磷酸果糖）、CTP（二磷酸腺昔卜肌昔均可选用。补充维生素E可预防ALS美国哈佛公共卫生学院Ascherio等报告了一项流行病学研究结果，即补充维生素E可预防ALS。与未补充维生素E者比较，短期（10年）规律补充维生素E者和长期规律补充维生素E者白AALS死亡危险分别降低41%和62%,而补充维生素C或多种维生素者死亡率则不出现明显变化。作者认为，氧化应激和其他机制可能在

8、ALS的运动神经元退行性变过程中起到了协同致病作用，而维生素E可通过降低氧化应激而影响ALS死亡危险。可试！哈佛公共健康大学一项逾95万人的前期研究表明，与不服用维生素E者相比，长期服用维生素E者死于肌萎缩侧索硬化的危险性降低近50%。（2005）叶酸治疗美国Iskandar等（AnnNeurol04;56:221）进行的动物实验表明，补充叶酸可显著提高成年动物CNS轴索的再生能力。该研究证实了叶酸在CNS损伤修复中的作用。对脊髓损伤、其他CNS创伤、中枢神经系统变性疾病的治疗中，补充叶酸是一种有前途的干预措施。可试！5 .免疫抑制剂6 .钙通道阻滞剂7 .中药8 .3内酰胺酶类抗生素青霉素对

9、神经元死亡有保护作用，这可能与其上调细胞或小鼠体内编码蛋白GLT1基因转录水平有关。作用机制目前仍不清楚。头抱曲松可减缓ALS的症状进展，对中等程度患者还可通过改善肌力和降低体重来延长寿命。（2005）9 .呼吸处理双水平式间歇性正压呼吸（bilevelintermittentpositiveairpressure,BIPAP）因为多数ALS病人的死亡是由于呼吸肌无力引起的肺部并发症所致，而BIPAP是一种非侵袭性的辅助通气，因此可提供一种可靠的呼吸干预，它不仅能减少呼吸肌的负担，改善气体交换，还能锻炼对缺氧的耐受力，提高生活质量。实践证明BIPAP能延长ALS病人的存活时间，延缓肺功能的下降

10、。当用力肺活量（FVC）降至正常值的50%以下或FVC迅速下降或开始出现呼吸困难时就应考虑使用BIPAP。10 .（G-CSF:皮下注射粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗ALS安全性较好，副作用轻微。北京大学第三医院类似研究（n=13）的初步结果提示，重组人类G-CSF（rhG-CSF）可能短期延缓ALS患者神经功能缺损的进展，但有待大样本研究。11.达拉奉旧本学者对49例ALS患者进行的非随机研究提示，对生存时间超过3年的患者，自由基清除剂依达拉奉可能有利于阻止病情进展。ALS的预后从确诊后的预后看，ALS的生存期从半年到15年不等，平均为3年左右，5年存活率约20%40%,10年存活率为

11、813%。提示预后较好的指征如下：发病年龄较早（3540岁）；以脊髓症状（臂或腿）起病；仅有进行性肌肉萎缩或原发性侧束硬化；无家族史；无肺功能障碍；肌电图的CAMRE常；重复电刺激运动单位电位波幅无衰减；发病到诊断的时间很长，病程超过3年以上；肌束颤动分布局限；血清氯离子水平正常。CIDP、ALS和MMN勺鉴别诊断CIDPALSMMN1年龄所有年龄（男女为1.5:1）15-60岁（男女为2：1）15-60岁（男女为3:1）出对称不对称持续不对称分布近端越端、下肢上肢远近、延髓、上肢选择性损害运动神经下肢、呼吸肌远近、上肢下肢进展隐袭、辅助行走、轮椅快、3-5年后死亡隐袭、某些功能受限肌束颤动、

12、痛性痉学少见多见常见反射减低/消失增图不对称减低电生理SNAP降低或消失正常正常CMAP降低降低降低5060%PMCB存在无存在、仅局限于小节段MCV明显受损正常或轻度降低多局限于PMC电段、明显纤颤电位对称、+-+广泛、+局限、-+正锐波其他实验室检唱eCSF:蛋白升高正常正常抗GM1抗体+/-+/-+其他paraprotein可能存在少见可能存在腓肠N活检炎症侵润、脱髓鞘、正常脱髓鞘、髓鞘再生少见髓鞘再生病理学免疫介导兴奋毒性、自由基、氧化反应可能为免疫介导治疗血浆置换、强的松?环磷酰胺、免疫球蛋白反应时间慢、几周-数月?几天预后可缓解或缓慢加重进行性加重、死亡局限、多年后渐加重CMAPM合肌肉动作电位；SNAP感觉神经动作电位；在ALS患者脊髓神经元中发现病毒（Neurology2000;54（1）:法国里昂洛克菲勒大学一研究小组和美国加利福尼亚大学医学院用高特异性技术一逆转录聚合酶链反应（RT-PCR在17例ALS患者脊髓运动神经元中发现15例有病毒存在的证据，这种病毒类似埃可-7型病毒，可引起脑膜炎和少数脑炎。这是目前唯一提供的该病的病毒学证