aha慢性肾病合并急性冠脉综合征药物治疗科学声明

1、2015AHA慢性肾病合并急性冠脉综合征药物治疗科学声明慢性肾脏病（CKD）患者容易出现急性冠脉综合征（ACS）,近期，美国国家心血管资料注册系统一急性冠脉综合征治疗和干预结果网络（NCDR-ACTION）的数据显示，30.5%的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者合并CKD（肌酊清除率CrClv90mL/min/1.73m2（有肾损伤的证据，如蛋白尿）；2期：60忌GFR90mL/min/1.73m2（有肾损伤的证据，如蛋白尿）；期：30eGFR60mL/min/1.73m2;期：15eGFR30mL/min/1.73m2;期：eGFR60mL/min/1.73m2的患者相比，eGFR15

2、-29mL/min/1.73m2患者的校正后死亡风险增加了3倍，eGFR15mL/min/1.73m2患者的校正后死亡风险增加了近6倍。因此，有学者建议将慢性肾脏病以“冠心病等危症”看待。对全美健康与营养调查和阿尔伯特肾脏病网络数据库2003-2006的数据分析显示，在既往出现心肌梗死的患者中，糖尿病患者出现再次心梗的风险低于慢性肾脏病患者。二、CKD患者出现ACS的特异临床特征1.胸痛发生频率和心电图的不同慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征的临床表现与一般人群截然不同。首先，急性冠脉综合征患者的胸痛率与慢性肾脏病分期呈负相关关系，随着eGFR的的降低，胸痛的频率则逐级递减。USRDS研究和NR

3、MI研究的合作项目中，研究者纳入了大量合并CKD的心梗患者，包括2390例透析患者、29319例终末期肾脏病（血肌酊2.5mg/dL）患者和274777例非CKD患者。与无CKD的患者（61.6%）相比，终末期肾脏病和透析患者出院时更不容易出现胸痛（分别为40.4%和41.1%）。SWEDEHEART研究所得出的结果与上述研究类似，但2/3CKD4期和5期患者出现胸痛。USRDS-NRMI研究也发现，与无CKD的患者（25.8%）相比，合并终末期肾脏病（44%）或透析治疗（47.7%）的心梗患者在发病时更常诊断为心梗，而不是急性冠脉综合征；与无CKD的患者相比，终末期肾脏病患者更不容易出现ST

4、段抬高（32.5%VS15.9%），更有可能以心力衰竭为表现（15.9%VS32.5%）,住院死亡率也增加（12.6%VS23%）。此外，心电图的表现受慢性肾脏病严重程度的影响，随着肾功能的逐渐恶化，STEMI越来越少，但NSTEMI和和左束支传导阻滞则越来越多。2.心肌标志物的不同诊断慢性肾脏病患者出现急性冠脉综合征还需要考虑到如何解读心肌标志物。临床稳定的肾衰竭患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但很有可能是非心肌缺血损伤所导致。尽管慢性肾脏病患者会出现肌钙蛋白的长期升高，但CKD患者出现症状或心电图可疑心肌缺血改变时，美国临床生物化学检验医学协会的临床指南仍推荐肌钙蛋白用于心肌梗死的诊断。指南

5、与其它专家协作组建议，在鉴别终末期肾脏病患者是否出现急性心肌梗死时，观察肌钙蛋白的动态改变非常重要。慢性肾脏病患者临床表现和心电图的明显差异对正确诊断和随后的治疗具有重要意义。这也是人们非常关注的话题一CKD患者接受循证治疗较少。不仅CKD合并ACS的患者不太可能接受循证治疗,就算是典型临床表现的患者也不太可能正确地诊断为急性冠脉综合征，更不用说合适的治疗干预。三、如何根据肾功能调整药物剂量尽管肾脏病饮食改良（MDRD）方程广泛用于慢性肾脏病的诊断和分期，但在估计肾功能调整药物剂量时，Cockcroft-Gault（CG）方程仍是最常用的方程。尽管这些方程都各有局限，且CG和MDRD在估算肾小

6、球滤过率（GFR）时具有良好的关联性，但二者在药物推荐剂量上仍存在差异。对CRUSADE研究的分析显示，CG和MDRD方程对CKD分类的差异达20%,二者根据肾小球滤过率分期CKD时仍存在差异。此外，二者在推荐需要调整药物剂量的患者比例方面存在明显差异。过去数10年来，在抗栓药物的随机对照试验中，通过评估肾功能进行药物剂量调整时，CG方程一直是较好的方法，直到进一步数据验证了MDRD方程可用于心血管药物的剂量调整。现有的数据仍支持使用CG方程用于心血管药物剂量的调整（详见表1）。表1:非口服抗栓药物剂量四、CKD患者出现ACS的药物治疗溶栓治疗在近期美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AH

7、A）STEMI指南中，如果预估直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）不能在120分钟内开始，推荐在无禁忌症且缺血症状12小时内进行溶栓治疗（I级推荐）。尽管直接PCI是STEMI患者优先选择的再灌注策略，但近期从NCDR-ACTION研究的数据显示，约10%的美国患者接受溶栓治疗作为初始再灌注策略。由于初始的随机对照试验并未评估CKD患者接受溶栓治疗的治疗效果，故缺少这部分患者的相关数据。但从其它临床试验和观察性研究中，我们还是可以观察到合并CKD的ACS患者接受溶栓治疗后的转归。TIMI-10A、TIMI-10B、TIMI-14、InTIME-II研究的汇集分析评估了基线肾功能对溶栓治疗后转归的

8、影响。研究发现，随着肾功能的逐渐恶化，死亡率逐步上升，颅内出血率随着肾功能下降逐渐增加，肾功能正常、轻度受损、中度受损和重度受损的颅内出血率分别为0.6%、0.8%、1.8%和3.0%。在一项评估基线SCr对352例STEMI患者溶栓治疗预后影响的研究中,基线SCr与溶栓治疗后TIMI血流分级和大出血无关，但肾功能不全患者的死亡率明显增加。加拿大一项平均随访5.6年的研究发现，中-重度慢性肾脏病(eGFR60mL/min和CrCl60mL/min和CrCl60mL/min患者主要复合终点的危害比(HR)分别为0.90和0.77;两组不同肾功能患者大出血事件的HR分别为1.08和1.07。因此，

9、不论是肾功能正常或降低的患者，普拉格雷和替格瑞洛的有效性均优于氯毗格雷。氯毗格雷用于ACS合并CKD患者的主要试验数据来源于未接受早期侵入治疗或直接PCI的患者，这部分患者可以考虑使用氯毗格雷。此外，尽管观察到氯毗格雷在CKD患者中的出血率高于安慰剂，但由于缺乏治疗的影响，氯毗格雷并不会明显增加ACS合并CKD患者的出血风险。不论患者肾功能如何，普拉格雷的有效性高于氯毗格雷，替格瑞洛的安全性和有效性局于氯毗格雷，如果CKD患者的出血风险不是周危，可以考虑使用这些药物。3.血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂对给予普通肝素并接受直接PCI治疗的STEMI患者，近期指南对血小板糖蛋白IIb/II

10、Ia受体拮抗剂的推荐级别为IIa级。对拟择期行初次侵入治疗的中高危UA/NSTEMI患者，近期的指南推荐早期启动或在PCI开始时使用这类药物。此外,指南倾向于早期使用的择期策略，而由于出血风险过高，不推荐三联抗抗血小板疗法。依替巴肽和替罗非班的使用取决于肾脏清除率，替罗非班在CrCl60mL/min时需要调整使用剂量，依替巴肽则为CrCl50mL/min,但禁止用于接受透析治疗的患者。阿昔单抗通过网状内皮系统清除，指南未对CKD患者的剂量调整作出推荐。对合并CKD并接受PCI治疗的ACS患者的研究显示，血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂对转归的影响不一。ESPRIT研究的亚组分析显示，依替

11、巴肽并不会增加CKD患者的出血风险。一项对接受PCI治疗的ACS患者参与的注册研究显示，阿昔单对CrCl和大出血、死亡和心肌梗死的影响并未达到统计学意义。但也有观察性研究发现，血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂可降低住院死亡率，但增加大出血事件的风险。对PRISM-PLUS研究的分析显示，替罗非班可有效降低缺血事件，未发现替罗非班和CrCl之间有相互作用。尽管肾功能降低和使用替罗非班均与出血事件风险增加有关，但替罗非班治疗并不会进一步增加CKD患者的颅内出血风险。EARLYACS试验的亚组分析比较了早期使用和延迟使用依替巴肽对合并CKD的非ST段抬高型ACS患者的影响，CrCl50mL/m

12、in组患者使用剂量为2四/kg/min,CrCl50mL/min组患者使用剂量为1归/kg/min，研究发现，在CrCl50mL/min患者中，早期使用并不能降低96小时或30天缺血复合终点；而在CrCl50mL/min中，早期使用明显增加非冠脉旁路移植相关的大出血和GUSTO中重度出血风险。总的来看，血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂可以降低合并CKD的ACS患者缺血事件，但也会增加出血风险。近期的一项研究更是发现早期使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂不仅不能降低CKD患者缺血事件的风险，还可增加了出血风险。抗凝治疗1.普通肝素过去几十年来，普通肝素一直是ACS治疗的主要药物。近

13、期指南推荐将普通肝素作为ACS抗凝的选择之一。普通肝素的主要清除途径为网状内皮系统，肾脏清除只占很小部分。尽管对CKD合并ACS患者的随机安慰剂研究较少，但普通肝素经常作为标准抗凝与新型药物比较，因此，CKD患者中普通肝素的相关数据在下文中将会提及。2.低分子肝素：依诺肝素依诺肝素是ACS中研究最广泛的低分子肝素（LMWH）。近期的指南推荐，依诺肝素可以作为UA/NSTEMI患者侵入治疗（I级推荐）或保守治疗（I级推荐）的抗凝选择，而在STEMI患者中，依诺肝素可以作为溶栓治疗的辅助抗凝选择（I级推荐）。依诺肝素主要经肾脏清除，一次剂量约有40%经肾小球清除。FDA对CrCl30mL/min的

14、ACS患者的推荐剂量为1mg/kg，皮下注射，每24小时一次。由于CrCl30mL/min的患者通常未参与ACS患者有关依诺肝素的随机试验，因此，有关这部分人群使用依诺肝素的随机对照试验数据有限。TIMI11A试验的分析发现,CrCl是影响依诺肝素药代动力学和药效参数的最大影响因素,CrCl40mL/min患者更容易出现大出血事件。对CKD患者的汇集分析显示，依诺肝素和普通肝素对CrCl30mL/min患者大出血（7.5%VS5.8%）和主要复合终点（18.8%VS32.4%）的影响并无明显的统计学差异。对GRTACE研究的一项分析也显示，与普通肝素相比，低分子肝素与30天死亡率和住院大出血降

15、低有关，但死亡率和住院大出血率的获益在CrCl60mL/min组患者主要复合终点事件（死亡和非致命性心梗）的风险，但CrCl60mL/min的患者没有获益，并且可增加这部分患者大出血风险。ACS患者使用依诺肝素需要根据肌酊清除率进行剂量调整，这也是临床实践中需要应对的挑战。一项对33094例非ST段抬高型ACS患者的研究发现，40%的患者使用依诺肝素，而其中只有20%的患者根据肾功能接受推荐剂量治疗，过量治疗患者的大出血和住院死亡率高于推荐剂量治疗的患者。3.凝血Xa因子抑制剂：磺达肝癸钠磺达肝癸钠是一种凝血Xa因子间接抑制剂。指南推荐磺达肝癸钠可作为UA/NSTEMI患者侵入治疗（I级推荐）

16、或保守治疗（I级推荐）的抗凝选择，也可用于STEMI患者溶栓治疗的辅助抗凝（I级推荐）。此外，指南认为磺达肝癸钠应作为出血风险增加且选择保守治疗的UA/NSTEMI患者的首选抗凝药。磺达肝癸钠主要以原型经肾脏排泄，在美国禁用于严重CKD的患者（CrCl60mL/min)的患者中，比伐卢定的药代动力学呈线性，清除的半衰期为25分钟；而在中重度肾功能受损(CrCl10-59mL/min)的患者中为34-57分钟；在需透析治疗的肾衰竭患者中约为3.5个小时。在该药物的说明书中，比伐卢定的首次剂量不需要根据肾功能调整，但静滴剂量需要减量，肾功能不全患者需要监测抗凝状态。抗缺血治疗1.8受体阻滞剂所有的

17、ACS患者均应接受8受体阻滞剂治疗，除非存在禁忌症。阿替洛尔经肾脏清除，CrCl35mL/min的肾功能不全患者使用时须调整剂量，CrCl15-35mL/min患者调整剂量为50mg每日一次；CrCl15mL/min患者调整剂量为25mg,每日一次。普荼洛尔、美托洛尔和卡维地洛主要经肝脏代谢，只有5%以下的口服剂量在尿液中以原型排出，肾功能不全的患者不需要调整剂量。总的来看，在没有禁忌症的情况下，来自随机研究和观察性研究的支持合并CKD的ACS患者常规使用8受体阻滞剂。2.血管紧张素阻滞剂指南认为ACS患者在发病开始应服用血管紧张素转换嗨(ACE)抑制剂，而所有左室射血分数1.4mg/dL)初

18、始使用ACE抑制剂2个月可使肾脏病进展的风险减少55%-75%。从临床上来看，CKD患者可以考虑一直使用ACE抑制和ARBs,只要患者的血肌酊不超过SCr1.4mg/dL、血钾5.5mmol/L。长期透析治疗患者使用ACE抑制和ARBs与高钾血症风险的增加有关，尽管部分研究未发现这种风险。对这类药物的研究的参与者主要为心梗后左室功能不全的患者，一般不纳入终末期肾脏病患者(血肌酊2-3.4mg/dL)。尽管如此，不应忽略这类药物可预防心室扩大，并且可降低心功能受损患者的死亡率。FOSIDIAL研究评估了福辛普利对终末期肾脏病患者心血管事件的影响，尽管符合方案集分析显示福辛普利可能有益，但意向性治

19、疗分析并未发现福辛普利可降低复合心血管事件的风险。然而，也有研究显示，对于左室射血分数下降的ACS患者,合并肾功能不全的患者使用ACE抑制或ARBs的获益更多。从总的数据来看,ACE或ARBs可改善心梗后左室功能不全且合并CKD患者的临床转归，但在开始使用时需注意监测血肌酊和血钾。3.醛固酮受体拮抗剂根据AHA/ACC指南的推荐，心梗后接受ACE抑制剂和0受体阻滞剂、射血分数40%、合并糖尿病或心衰的患者可以使用螺内酯或依普利酮等醛固酮受体拮抗剂（IA级）。指南的推荐依据主要来源于EPHESUS试验，该研究发现，接受标准心衰治疗、射血分数2.5mg/dL或血钾5.0mmol/L的患者。与安慰剂相比（3.9%）,5.5%的患者出现了严重的高钾血症（6.0mmol/L）;而在CrCl2.5只供学习与交流mg/dL或女性2.0mg/dL）或高钾血症（血钾5.0mmol/L）存在的情况下使用醛固酮受体拮抗剂。此外，在对EPHESUS试验中ACS患者的事后分析发现，依普利酮组患者的eGFR安慰剂组明显下降，这种作用在第1个月就出现，并且维持到24个月的随访期。但对eGFR2mg/dL的患者。在对CKD患者的随机试验中，早期的试验发现他汀类药物对CKD患者