HP-B-CD安全性良好

1、1概述羟丙基-6-环糊精（简称HP-6-CD）是一类6-环糊精的羟烷基化衍生物。6-环糊精（6-CD）的每一个葡萄糖残基中有C-2、C-3和C-63个羟基的氢原子可以被羟丙基（-CH2CHOHCHm代。取代后生成2-HP-3-CD、3-HP-6-CD、2,3-DHP-6-CD、2,6-DHP-6-CD、2,3,6-THP-6-CD等同系物。在一般情况下取代反应产物是混合物。若控制条件也可以生成以2-HP-6-CD为主、2,3-DHP-6-CD或3-HP-6-CD为主的产物。HP-6-CD是目前研究最多、工作做得最充分、收集的安全性方面资料最全面、对药物增溶和提高稳定性效果最好的CD衍生物。不同

2、取代产物性质稍有不同，Yoshida等认为，3-HP-6-CD和2,3-DHP-6-CD对胃酸及a-淀粉酶更稳定，相对吸湿性及表面活性更低。2,3-DHP-6-CD的溶血作用比其他HP-6-CD低。它对肌肉完全没有刺激性（对肌肉产生刺激性的浓度，6-CD为20mg/ml,3-HP-6-CD为50mg/ml,而2,3-DHP-6-CD达到100mg/ml也无刺激性）。3-HP"-CD的增溶能力比6-CD强，而2,3-DHP-6-CD则比6-CD弱。因此可以认为3-HP-6-CD或与2,3-DHP-6-CD的混合物更适于药用。Carpenter等认为2-HP-6-CD与2,3-DHP-6

3、-CD混合物同样较适于药用。Pitha等曾提出制备CD衍生物时，不需要把同系物分离就可以使用。这样在药物制备中CD衍生物的混合物能稳定其无定形状态，使药物能够更好地吸收利用。生产HP-6-CD混合物时工艺相对简单，价格便宜。羟丙基取代后，HP-6-CD的很多性质发生改变，主要表现为以下几个方面：HP-6-CD为非结晶性粉末，6-CD固体为结晶性粉末。溶解性质变化。HP-6-CD在水中的溶解度大于50%并可溶于醇的水溶液，而6-CD的水溶性比较差，常温下（25C）在水中的溶解度只有1.85%,在醇的水溶液中可结晶。HP-6-CD肾毒性低，可用于非肠道给药途径。6-CD非肠道给药具有肾毒性，所以只

4、能口服而不能用于非肠道给药的处方。HP-6-CD不被胃酸和a-淀粉酶水解，几乎不参与生物体内代谢，也不蓄积。口服后基本上全部以完整的形态随大便排出体外，非肠道给药基本上以完整的形态随尿排泄。6-CD与药物形成复合物对药物有缓释作用，而HP-6-CD与药物形成复合物对药物有促释作用，使药物在生物体内迅速释放。6-CD有溶血作用，非肠道给药也有一定的刺激性。HP-6-CD表面活性低，基本上没有溶血性和刺激性。6-CD与HP-6-CD对客体药物的选择性有些差异，HP-6-CD包合助溶能力也有一些改变和降低。2 HP-6-CD取代度的问题取代度是表示HP-6-CD中羟丙基的相对含量。每个6-CD分子中

5、有7个葡萄糖残基，每个葡萄糖残基上有3个可以被取代的位置，也就是说全取代的最大分子取代度（MS是21,最少是1。在HP-6-CD的制备中，往往不易控制某个固定的取代度，所以不同来源的HP-p-CD其平均分子取代度是不同的，由于HP-3-CD取代度的不同，其各种性能参数也稍有不同。例如溶血性、吸湿性和增溶能力，均随取代度的增大而降低。Pitha等认为具有中等平均取代度（MS57）的HP"-CD最好。有关HP-p-CD取代度的测定方法，目前尚没有可靠和统一的规范。例如Pitha对同样一个样品，用核磁共振测得的MS7,而用质谱测得的MS8.02。又如一样品用温其标的化学法测得的MS9,而美

6、国用质谱测得的MS7.6。所以HP-6-CD的取代度只能表示一个相对范围，或者是在某个特定方法条件下测定的数据。实际上取代度高一点或低一点对于HP-6-CD应用并无大碍。中国药典对羟丙基取代的程度，采用测定羟丙氧基含量的方法表示，这样可能更直接更准确。如羟丙氧基的含量为泌41%约相当于MS49。羟丙氧基含量（X）与分子取代度（MS的换算如下。X=羟丙氧基分子量xMS/3-CD分子量+（羟丙氧基分子量一羟基分子量）xMS推得MS=15.115X/（1-0.7735X）式中羟丙氧基分子量=75.09,6-CD分子量=1134.99，羟基分子量=17.01。通用名BRBetadexPhEur:Bet

7、adexumUSPNFBetadex注：6-环糊精（Betadex）是目前药典中收载的唯一的一种环糊精。Alfadex为a-环糊精的国际非专利名（rINN）。别名环状糊精；beladex;CRCyD化学名和CAS注册号a-cyclodextrin10016-20-36-cyclodextrin7585-39-9丫-cyclodextrin17465-86-0分子式分子量a-环糊精C36HO。9726-环糊精C42H0Q51135丫-环糊精C48HO。1297制造工艺环糊精的制备是使用特殊的细菌使淀粉酶解。例如，3-环糊精的制备是用环糊精葡糖基转移酶作用于淀粉或淀粉水解产物。加入有机溶剂使反应向

8、生成6-环糊精的方向进行，并防止酶反应过程中微生物的生长。将6-环糊精的不溶性复合物和有机溶剂从非环化的淀粉中分离，真空除去有机溶剂，保证6-环糊精内残余的溶剂不超过1ppm。然后将6-环糊精碳处理，从水中结晶、干燥、收集。羟乙基-6-环糊精可通过6-环糊精与环氧乙烷反应制得；羟丙基-6-环糊精可通过6-环糊精与环氧丙烷反应制备。类别增溶剂；稳定剂。制剂应用环糊精为来源于淀粉的环状寡聚糖结晶、无吸湿性。最常用的为a-,6-和丫-环糊精，分别具有6、7和8个葡萄糖单元。交联聚维酮为白色至乳白色、高度分散的、自由流动的、几乎无味无臭或稍有气味的、吸湿性粉末。此外，还有一些带取代基的环糊精市售。环糊

9、精是由刚性结构及其中心的空腔构成的“桶状”或“圆锥状”的环形分子，其大小根据环糊精类型的不同而不同。空腔的内表面为疏水性，而环的外部为亲水性；这是由于羟基在分子中的排列所致。这种排列使环糊精可以在空腔内容纳客分子，形成包合物。环糊精可用来制备多种药物分子的包合物，主要起到提高改善溶出和生物利用度的作用，这可归因于溶解度的增加，以及化学和物理稳定性的提高。环糊精的包合物也用来掩盖活性物质的不良味道和将液体物质转化为固体材料。虽然6-环糊精的溶解性最差，但是最常用的环糊精。6-环糊精也是最廉价的环糊精；其市售品来源不一，而且可与某些有药用价值的分子形成包合物。但6-环糊精有肾毒性，不能用于注射剂。

10、3-环糊精被认为口服无毒，主要应用于片剂和胶囊剂的处方。3-环糊精衍生物口服或注射用均未表现出毒性，其衍生物2-羟丙基-6-环糊精和3-羟丙基-6-环糊精在药物制剂中的重要性不断增加。a-环糊精主要用于注射用制剂；然而，由于其空腔是环糊精中最小的，因此，只能与相对较少的、小尺寸的分子形成包合物。与之相比，丫-环糊精的空腔最大，可与大分子形成包合物；丫-环糊精毒性低，水溶性更高。在口服片剂处方中，6-环糊精可用于湿法制粒和干法制粒工艺。不同的生产商提供的6-环糊精的物理特性不一。6-环糊精的流动性较差，直接压片时需填加润滑剂，例如0.1%w/w硬脂酸镁。就需要使用非水溶剂。在注射剂中，应用环糊精

11、可以将水溶性药物制得稳定的制剂，而不用环糊精时,在滴眼剂中，环糊精与亲脂性药物（例如笛类皮质激素）能形成水溶性复合物。从而可增强药物的水溶性，增加药物吸收进入眼内，改善水溶液的稳定性和降低局部刺激性。环糊精也可用于溶液剂、栓剂和化妆品等中。性状环糊精为环状寡聚糖，含有至少6个由a（1t4）葡糖昔键连接的D-（+）-毗喃葡糖单元。三种天然环糊精，a,6和t型的环的大小和溶解性不同。分别含有6,7和8个葡萄糖单元。环糊精为白色、几乎无臭、微细的结晶性粉末，有甜味。有些环糊精衍生物为无定形粉末。PhEur2002将a-环糊精和T-环糊精列为6-环糊精的可能杂质。另见表I。药典标准见表I。表I：6-环

12、糊精（betadex）的药典标准PhEur2002USPNF20鉴别+性状+-溶液颜色和澄清度+pH5.0-8.0-比旋度+160+164o+160+164o微生物限度-<1000/g(a)硫化灰分<0.1%<0.4%重金属<10ppm<5ppm吸光性杂质+-干燥失重<16.0%<14.0%有关物质+-残留溶剂+-还原糖<0.2%<1.0%含量（按无水物计）98.0101.0%98.0101.0%（a）沙门氏菌和大肠埃希氏杆菌检查应呈阴性。一般性质压缩性：6-环糊精21.044.0%松密度：幽聊SE府阳皇桶粗5：U¥山寸0写*0Z

13、:期瞰也-目:m/m%8Lg:期瞰也-人m/m%o写L05L:期fdJ-。m/m%乙,ol:BKs-50:ww死o*乙：星揶ds-人3.992-992:皇揶3.092-092:皇揶dS-“:Wgiuo/6:期瞰也-人eiuo/6ygi:皇辎担J-力:街爨章eiiJO/617890:皇辎*也-人e山。/6坷C0:皇辎*也-目eiiJO/69890:皇辎fckS-50:街爨御莎eiiJO/68990:期瞰也-人eiiJO/6£290:皇辎*也-目山。/69290:期瞰也-50?4.75.36.06.57.58.3环高度（？）7.97.97.9外周直径（？）14.615.417.5腔的近似

14、容积（？3）174262472近似腔容积每摩尔环糊精（ml）104157256每克环糊精（ml）0.10.140.20注：1?=0.1nm溶解度：a-环糊精：20C时1份溶于7份水，50C时1份溶于3份水中6-环糊精：1份溶于200份丙二醇，20C时1份溶于50份水，50C时1份溶于20份水；几乎不溶于丙酮、乙醇（95%）和二氯甲烷中Y-环糊精：20C时1份溶于4.4份水，45C时1份溶于2份水中比旋度：a-环糊精：+150.506-环糊精：+162.00T-环糊精：+177.40表面张力（25C）:a-环糊精：71mN/m（71dynes/cm）6-环糊精：71mN/m（71dynes/cm

15、）T-环糊精：71mN/m（71dynes/cm）a-环糊精：LR（大鼠，腹腔注射）：1.0g/kgLD（大鼠，静脉注射）:0.79g/kg6-环糊精：LR（小鼠，腹腔注射）:0.33g/kgLD5o（小鼠，皮下注射）：0.41g/kgLD50（大鼠，腹腔注射）：0.36g/kgLD5o（大鼠，静脉注射）：1.0g/kgLD5o（大鼠，口服）：18.8g/kgLD50（大鼠，皮下注射）：3.7g/kg丫-环糊精：LD50（大鼠，腹腔注射）：4.6g/kgLR（大鼠，静脉注射）：4.0g/kgLR（大鼠，口服）：8.0g/kg操作注意事项遵守材料操作的环境及数量相应的常规注意事项。环糊精为细微的

16、有机粉末，应当在通风处操作。粉尘有爆炸性，应尽量限制产生粉尘。法规欧洲、日本和美国准许用于口服和直肠用药物制剂。同类物质二甲基-6-环糊精；2-羟乙基-6-环糊精；2-羟丙基-6-环糊精；3-羟丙基-6-环糊精；三甲基-6-环糊精。二甲基-6-环糊精分子量：1331外观：白色结晶性粉末。腔直径：6?熔点：295.0300.0C含水量：v1%w/w溶解度：25C时1份溶解于135份乙醇，1份溶解于1.75份水中。随着温度升高，溶解度下降表面张力：25C,62mN/m(62dynes/cm)制造工艺：二甲基-6-环糊精的制备系选择性将全部C2仲羟基基团和全部C6伯羟基基团甲基化(C3仲羟基基团保留

17、未被取代)。注释：用途与3-环糊精类似。2-羟乙基-6-环糊精CAS号：98513-20-3外观：白色结晶性粉末。松密度：0.681g/cm3轻敲密度：0.916g/cm3真密度：1.378g/cm3溶解度：25C时，2份水能溶解本品1份以上。表面张力：25C,68.071.0mN/m(6871dynes/cm)注释：用途与3-环糊精类似。羟乙基基团取代度不一。2-羟丙基-6-环糊精CAS号：128446-35-5外观：白色结晶性粉末。溶解度：25C时，2份水能溶解本品1份以上。表面张力：25C,52.069.0mN/m(5269dynes/cm)注释：用途与3-环糊精类似。但无肾毒性，有报告

18、建议用于注射用制剂。欧洲和美国准许用于口服和注射制剂中。羟丙基基团取代度可能不一。3-羟丙基-6-环糊精外观：白色结晶性粉末。溶解度：25C时，2份水能溶解本品1份以上。表面张力：25C,70.071.0mN/m(70-71dynes/cm)注释：用途与3-环糊精类似。但无肾毒性，有报告建议用于注射用制剂。羟丙基基团取代度可能不一。三甲基-6-环糊精分子量：1429外观：白色结晶性粉末。腔直径：4.07.0?熔点：157C水含量：V1%w/w溶解度：25C时1份溶解于3.2份水中。随着温度升高，溶解度下降。表面张力：25C,56mN/m(56dynes/cm)制造工艺：三甲基-6-环糊精的制备

19、是将全部C2、C3仲羟基基团，以及C6伯羟基基团甲基化。注释：用途与3-环糊精类似。注释除了在药物制剂中应用，环糊精也被研究用于多种的工业用途。在分析方面，环糊精聚合物被用于色谱分离，尤其是手性物质的分离。3-环糊精衍生物比6-环糊精的水溶性更高，研究表明其对有些药物(例如异丁普生，为一种水微溶性的抗炎药)有更强的助溶作用。稳定性和贮藏条件避免高湿条件，3-环糊精和其他环糊精在固体状态下稳定。环糊精应保存在严封容器内，在阴凉、干燥处贮存。环糊精的EINECS号为231-493-2。药用环糊精衍生物的基本性能性能性质HP"-CDSBE7-6-CD分子量（取代度）1300-1755(2.

20、8-10.5)2089-2264(6.0-7.1)质量控制（主要杂质）丙二醇2.5%磺丁内酯v1ppm溶解性水易溶易溶有机溶剂溶于低级醇，其他难溶不溶包合性能中性药物强（强）强（强）（增溶能力）土阳离子药物较弱（较强）极强（强）阴离子药物较弱（较强）弱（较强）药用CD衍生物必须同时满足高水溶性、适当的分子包合能力、生物活性小、溶血性小尤其是低的肾毒性等诸多要求，安全性是其应用于药学的关键。衍生化取代基种类及平均取代度是CD衍生物重要的结构指标，改变取代基种类及取代度都会引起分子性质的变化。目前，药用环糊精衍生物以单一种类取代基修饰（一元取代）结构物为主，多种类型取代基的混合修饰（多元取代基）衍

21、生物近年有少许报道。前者以取代度调节、改变衍生物的性能并且能够改变衍生物用途。1、取代度-用途：单一种类磺丁基取代修饰的SBE-&CD，该取代结构的溶血性随取代度增加而降低，作为药用辅料的平均取代度要求是6-7（SBE7-3-CD）,而四取代物（SBE4-&CD）和单取代（SBE1-&CD）溶血性高于SBE7-$CD,不适宜作为药用辅料。2、取代度-性能相关：取代度的变化也可引起包合性能的改变，如HP-$CD平均取代度越高，其包合能力就越小。HP-3-CD欧洲药典标示的取代度范围是2.8-10.5,使用较多的取代度5产品包合性能最好，如CTD公司的HP5-&CD

22、（取代度4.1-5.9）。美国CyDex公司90年代后期开发的离子化CD衍生物SBE-&CD,药用产品平均取代度6.0-7.1,平均分子量2089-2264g/mol,2001年2月获FDA批准，目前已用于美国和欧洲市场的多个药品。研究表明，SBE7-3-CD在水溶性、分子包合性能、肾毒性方面都具有更好的特性。SBE7-3-CD是第一个人工设计合成的药用辅料（主体材料），得到业界广泛的好评，被誉为目前环糊精类主体材料最高研究水平的经典代表。产品安全性（溶血性和毒性参数）是药用环糊精主体材料的重要指标，三种常用环糊精类主体材料数据见表2。目前环糊精衍生物的安全性-结构相关性尚缺乏大量实验

23、规律的总结，现有研究表明：环糊精的伯羟基（6-OH）取代通常可至溶血性降低；亲水基团和疏水基团都可改善6-环糊精溶解性能，但是，两类基团衍生物的安全性和刺激性差异很大。引入正离子基团可减少溶血的发生，而负离子基团对降低溶血性效应不太明显；两性离子基团通常使溶血性增大；亲水性强的正离子基团几乎不引起溶血性效应。但与此不同的结果是，SBE-3-CD系列取代物的溶血性试验表明，随着磺丁基取代度增加SBE-BCD的溶血性有大幅降低。表2.环糊精及其衍生物的活性及安全性活性及安环糊精及其衍生物全性指标溶血作用DM-6-CD>6-CD>SBE1-6-CDHP-6-CD>SBE4-6-CD

24、>SBE7-6-CD急性毒性6-CD:LD50=788mg/kg小鼠ipSBE7-6-CD12200mg/kg、ipHP-皆CD8400mg/kg,30天均无动物死亡，未见其它毒性反应。SBE7-6-CD:小鼠iv2000mg/kg,ig4000mg/kg,均无动物死亡，未能测出LD50,未见其它毒性反应。HP-&CD：小鼠ig5000mg/kg时，未见受试动物死亡，也未观察到明显的毒副反应。未能测出ld50对麻醉犬呼吸及心血管系统影响SBE7"-CD：灌胃40、80、160mg/kg,对麻醉犬的呼吸频率及呼吸幅度均无明显的作用。对麻醉犬的HRSAPDARMAP及心电图

25、均无明显影响。HP-&CD:ig10-100.0mg/kg,4h内其呼吸幅度、呼吸频率、血压及心电图均无明显影响；在40、120及400mg/kg剂量时，对小鼠空腹血糖无明显影响，但120,400mg/kg剂量时能使小鼠胃肠推进功能轻度减缓。长期毒性HP-&CD：小鼠po500mg/kg/天，104周不引起组织病变，与阴性对照组相比癌症发生率更小。大鼠po500mg/kg/天，两年未发现任何不良影响。SBE7-6-CD：人体iv单剂量及多剂量试验无任何毒副作用致畸变和生殖毒性HP-&CD:大鼠和兔每天po400mg/kg大鼠观察到有轻微的母体毒性但对下一代无不利影响；兔

26、无不利影响。兔po1000mg/kg/天，有轻微母体毒性和生殖毒性。配伍禁忌水溶液中，环糊精的存在可能导致有些抗菌防腐剂的活性降低（15-17）。安全性环糊精为淀粉衍生物，主要用作口服和注射用药物制剂。也用于局部和眼用制剂。环糊精也用于化妆品和食品中，通常认为基本无毒、无刺激性。但注射给药后，6-环糊精在体内不代谢，以不溶性胆固醇复合物形式蓄积在肾脏，导致严重肾毒性。其他的环糊精，例如2-羟丙基-6-环糊精,一直在进行了广泛的毒理学研究；其他环糊精不引起肾毒性，文献报道用于注射制剂中安全。环糊精口服给药后被结肠微生物群代谢，代谢产物为麦芽糖糊精、麦芽糖、和葡萄糖，并进一步代谢为二氧化碳和水而排

27、泄。虽然，在1957年曾发表过一篇研究报道指出，口服环糊精有较高的毒性，但最近以大鼠和狗进行的动物毒性研究表明事实并非如此，现在，环糊精已经被多个国家批准在食品和口服给药的制剂中使用。环糊精对皮肤和眼，以及吸入无刺激。无证据显示环糊精能诱导突变或致畸。表HP-6-CD对人经不同给药途径给药的剂量-1总剂量30g3g一日600mg120mg/kg0.2mg/kg一次量150mg/kg一日40mg120mg/kg0.2mg/kg方法5魅续4天20咻溶液10%K溶液片剂片剂45%K溶液5 HP-6-CD在药剂学中的应用HP-6-CD呈无定形，极易溶于水。有一个疏水腔可以对药物进行包合。因此，它被广泛

28、用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性。例如HP-6-CD对笛体激素的增溶能力比6-CD大200倍。Pitha研究HP-6 -CD对消炎药、笛体药物、维生素及利尿药等32种药物的增溶效果。以地高辛为例，在50%勺HP-6-CD水溶液中其溶解度由0.07mg/ml增至68mg/ml。何仲贵等报道当HP"-CD的浓度为3.06x102mol/L时，对布洛芬的增溶倍数为85.4，当HP-p-CD浓度达到18.36X102mol/L时可使布洛芬增溶417.8倍，当HP-3-CD浓度达到30.60X102mol/L时，可使布洛芬增溶711.7倍。而饱和6-CD只能使布洛芬增溶10.8倍。邵伟报

29、道HP-6-CD与奥沙普秦(oxaprozin)按摩尔比1:1处理，可以使奥沙普秦溶解度由0.01mg/ml增加到2.599mg/ml。Lin等报道HP-6-CD可以增加维A酸的水溶性及光稳定性。1999年5月美国FDA批准了伊曲康哇商品名为Sporanox的HP"-CD注射液。伊曲康哇与HP-0-CD比例达1:40。近来黎洪珊对HP-6-CD有一篇很好的综述，可以参考。关于HP-6-CD增加药物稳定性方面的例子也很多。例如，雌二醇与HP-6-CD形成包合物后，室温下的降解半衰期由1.2年延长至4年。青霉素与HP-6-CD的摩尔比由1:1改变为1:10,其青霉素的稳定性由1.56倍增

30、加到5.21倍。随着HP-p-CD浓度的提高氢化可的松的稳定性也增加。抗真菌药物伊曲康哇、沙康哇(saperconazole)和酮康哇用HP"-CD包合后，药时曲线下面积(AUC)分别增加121倍、21倍和1倍。HP-6-CD除了可以使药物增溶和提高稳定性，还可促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度。例如：睾酮、孕酮和雌二醇与HP-p-CD形成包合物，经舌下给药，可有效地吸收。抗癫痫药卡马西平水溶性差，吸收慢，给药432小时后血液中的浓度才能达到高峰。但是用HP-6-CD包合后，其吸收明显提高，吸收半衰期仅为30分钟，AU澎均增加5.6倍。格列本脉在水中几乎不溶，口服后只有给

31、药量的45%在胃肠中被吸收，用HP-6-CD包合后，45分钟药物溶出度达90咖上，促进了药物的吸收利用。细胞色素P-450抑制剂liavozolel用HP-6-CD作吸收促进剂，其吸收量可以提高3倍。Nagarsenker报道HP-0-CD可以提高酮咯酸氨丁三醇的溶解性，改进其抗炎活性，减少溃疡发生。5.1 HP-6-CD用于口服药物许多水不溶性药物、挥发性药物或不稳定药物可以用6-CD包合增加药物的水溶性及稳定性。在较高浓度下6-CD易结晶析出，影响使用效果。而HP-6-CD水溶性好，对药物的增溶能力大，即使在高浓度时也不会沉淀。包合后药物在体内释放快，可以大大提高药物的生物利用度。前面提到

32、的卡马西平、格列本脉、伊曲康哇等都是很好的例子。5.2 HP-6-CD用于注射剂对于水溶性差的药物，通常采用丙二醇或吓洛巴林等作助溶剂或者制成乳剂等，这类制剂都存在一定的毒副作用。注射剂的赋形剂要求水溶性大，安全性好，HP-6-CD比较理想。它的水溶性大于50%流动性好，溶血活性低，对肌肉无刺激，并能增加药物的稳定性。许多药物已用HP-6-CD制备注射剂。例如尼莫地平、地塞米松、雌二醇、生长激素、前列腺素、睾酮以及Pitha报道的30多种药物，用HP-6-CD制备注射剂都取得满意的效果。HP-6-CD用于粘膜给药系统用于鼻粘膜给药肽类药物除了口服和注射给药外，也可经鼻、口腔、阴道、直肠、眼、肺

33、等粘膜吸收。肽类药物大都为水溶性高分子，HP-6-CD可以防止肽类药物被酶降解，保护粘膜不受吸收促进剂的损伤，也不影响吸收促进剂的活性。用于直肠给药环糊精可以促进胰岛素的直肠吸收，HP-6-CD的局部刺激性较小。当疏水性药物使用脂溶性基质制成栓剂时，由于基质与药物的亲和力大，药物的释放速度及吸收率都较低。当非笛体抗炎药联苯乙酸乙酯(EBA)制成EBA-HP-6-CD包合物，再用于油脂性栓剂时，其生物利用度提高将近1倍。又如，地西泮用HP-6-CD包合后制成栓剂，其药物的吸收高于丫-CD包合物和不加促进剂的栓剂。用于角膜给药用HP-6-CD制成的滴眼剂，粘度低，无刺激性，并可提高角膜对药物的生物

34、利用度。例如碳酸酊酶抑制剂乙酰哇胺，可以降低眼内压，用于治疗青光眼。但其水溶性极差，生物利用度低。用HP-6-CD包合，可以促进药物透过角膜，提高生物利用度。又如用HP-6-CD可降低双氯芬酸的溶血活性，提高药物对角膜的渗透性。用于其他粘膜给药方式用HP-6-CD包合的药物也适用于舌下给药或气管滴注。Margues报道，大鼠气管滴注药物的CD包合物时，比口服、直肠给药和鼻腔给药吸收快。生物利用度的顺序为：药物-6-CD(65.9+12.8%)<药物-DM-6-CD(73.9+13.2)<药物-HP-6-CD(79.8+12%)。5.3 HP-6-CD用于透皮吸收给药亲水性的环糊精(

35、如HP-6-CD)透皮吸收相当困难，但是闭合的敷裹或与吸收增强剂合用，对HP-6-CD的透皮吸收有一定效果。CD渗入皮肤大小的顺序为：6-CD<DM-6-CD<HP-6-CD。在亲水性软膏中HP-p-CD可以提高药物在水中的溶解度，促进药物释放。例如HP-6-CD可以促进消炎药联苯乙酸(BPAA)及其前体药物联苯乙酸乙酯(EBA)从亲水软膏释放，使之向角质层的转运量和吸收量增加，药理效果增强。由于疏水性吸收促进剂与脂溶性基质亲和力强，它在亲水软膏及水溶性基质中分散性差，HP-6-CD可以使其溶解性提高，充分发挥其吸收促进作用，例如1-(2-癸硫基)乙基毗咯烷-2-酮(HPE-101

36、)与HP-6-CD共同用作吸收促进剂，可制备酮洛芬软膏。有专利报道HP-6-CD可以促进异喳唏酯的局部吸收。5.4 用作亲脂性靶向药物的载体HP-3-CD可以使亲脂性药物定向地至V达脑及脂质丰富的器官，增加药物在靶器官中的浓度。Pitha报道手术前静脉注射氟桂利嗪HP-6-CD包合物，在切除的脑瘤组织中，药物浓度是血浆药物浓度的10倍。HP-6-CD用作蛋白质的保护剂和稳定剂生物样品水中普遍不稳定，或者易形成多聚体或二聚体，或易被容器壁非专一性吸附，导致生物活性降低，HP-6-CD可以克服这些问题。例如室温下羊生长激素在pH7.6的缓冲液中不能溶解，但是在40%勺HP-6-CD溶液中可以溶解2

37、.5mg/ml。白介素-2的冻干粉末用0.5%HP-6-CD（含柠檬酸盐缓冲溶液和蔗糖）溶解时，可以得到澄清的溶液，生理活性不变。牛胰岛素能迅速溶于pH7.4的缓冲溶液或HP-6-CD溶液。浓度均为1mg/ml时，前者在室温下放2周后出现沉淀，后者仍然澄清。另外HP-0-CD还可以减少贮存、冻干、加热、氧化剂或脱水剂存在时引起的酶活性降低。3 HP-6-CD的代谢动力学研究表明，口服HP-6-CD后，胃肠道吸收甚微，血和尿中分布很少，绝大部分随粪便排出体外。Gerloczz指出，口服'c-HP-G-CD后，组织（主要是肝脏和肾脏）中的14C水平相对较高，大约有3%勺14C从尿中排出。可

38、以认为6%勺14C被胃肠吸收的原因，可能是HP-6-CD样品不纯，14C-来自14C-丙二醇。Strattan提出有少量HP-6-CD参与代谢，可能是在肠道下端被转化为二糖类。静脉注射给药后，90%勺HP-6-CD通过肾脏，进入尿液。4 HP-6-CD的安全性试验证明，HP-6-CD是目前CD衍生物中毒副作用最小、安全性最好的一种药用辅料。Brewster用2-HP-6-CD以大鼠和猴进行亚急性和亚慢性毒性试验，隔天静脉注射200mg/kg或盐水，14或90天。结果大鼠的亚急性研究中未见病变，也未见死亡。虽然雄鼠注射HP-p-CD后比对照鼠体重增加更快，但是各组体重无显著差异。鼠食物消耗、血液

39、参数、临床化学、器官重量、器官对体重比例未见不同。尸检未发现与给药有关的明显差异，注射部位无刺激性，组织检查未见与给药有关的影响。大鼠亚慢性毒性研究，体重、食物消耗、器官重量也没有差别。猴的试验表明，体重和食物消耗没有区别。只是在雄猴中红细胞体积和红细胞血红蛋白浓度显著增加，钠显著降低。猴静脉注射HP-6-CD高剂量10g/kg,除引起一些血尿外未见相关中毒迹象。未能测出HP-p-CD的LD0。10吩40%（w/v）的HP-p-CD水溶液在体外没有溶血作用。沙门菌/哺乳动物微粒体平板诱变试验表明，HP-6-CD没有诱变也另外，家兔眼连续使用HP-3-CD无不利影响。这些试验结果表明HP-6-C

40、D可作为静脉注射和其他非肠道配方的增溶剂。Strattan在一篇综述文章中谈到，非肠道给予HP-p-CD10g/kg（腹腔或静脉），口服剂量高达15g/kg,对动物的行为、进食、器官或组织学都无不良反应。大剂量使用HP-6-CD也未见肾脏中毒。然而狗剂量增加到一日7001000mg/kg,就会使肾小管细胞的空泡增加。但这种改变是可逆的。这种影响在很大程度上与甘露醇的作用相似。HP-6-CD20%,40减50%勺水溶液对皮肤、眼或肌肉均无刺激性。采用Aaes-Samonella法和鼠微核法进行诱变试验，结果均呈阴性。致癌性试验也未见有不利的报道。最后他认为HP-6-CD的用量如不超过表所列的量，

41、不会出现毒性。Seller给两组（8例）健康志愿者以大剂量注射HP-0-CD（0.53g）,分别在用药前和用药后2、3天作血、尿常规以及醛酮、皮质醇和睾笛酮、丙氨酸氨肽酶（AAP）、丫-谷氨酰转肽酶（丫-GT）、总蛋白和白蛋白的测定。结果表明，不同剂量的HP-3-CD均未引起不良结果。志愿者对HP-6-CD有良好的耐受也静脉注射3gHP-6-CD对肾功能未见任何损伤。Carpenter给病人静脉注射HP-0-CD1.5g/kg无不良影响。另一试验中，注射HP-6-CD的剂量为一日470mg/kg,浓度5%4天总剂量达到30g。连续静脉注射HP-6-CD对胆固醇的生物合成水平未见影响。如果静脉注

42、射时出现引起肾形态变化，其可逐渐恢复，而看不到肾损伤。Carpenter指出人静脉注射HP-6-CD8年后，未见任何并发症。但Jiri和Pitha提出，尽管HP-0-CD自身没有毒性，但是它可以通过增加亲脂性毒物和致癌物在胃肠道中的吸收而影响健康。后来Pitha又为此写信给JPharmSci编辑作了评注。他认为HP-6-CD在有胆汁存在的情况下，对毒物的吸收影响比无胆汁的情况要复杂得多。HP-6-CD能够被安全使用，这一点在动物和人体中早已得到证实。但是使用过量的HP-6-CD是不妥的。他不赞成象伊曲康哇那样大量使用HP-6-CD(1:40)。应防止对HP-6-CD无限量的滥用，最好不要大量用

43、于口服。综上所述，HP-6-CD水溶性好，溶血活性低，刺激性小，毒副作用低，安全性高，只要适当控制剂量，可用于不同给药途径的配方。因此，它是一种比较好的药物助溶剂和稳定剂。随着环糊精在医药、食品、化妆品及其他行业的应用面不断扩大，其国际市场年增长率将高达20%30%。环糊精是一种在医药工业界用途非常广泛的新型药用赋形剂产品，其最主要用途是作为药物分子的包埋剂。迄今为止开发出a的环糊精约有七八种，但具有实际工业应用价值的环糊精只有a环糊精、6环糊精和丫环糊精三种。而在a、6、丫三种构型的环糊精中，以6环糊精最适合作为药用辅料。6环糊精不仅能将VA、VE等油状药物直接加工成便于压片的粉末剂，还可将

44、一些难溶药物加工成可溶性药物制剂。更可贵的是，一些有一定毒性的药物分子经6环糊精包埋后可大大降低其毒性，这就为6环糊精在医药制剂业中的推广应用开创了广阔的天地。日本是全球最早开发生产环糊精的国家，但后来，美国、德国、荷兰和匈牙利等欧美国家的环糊精生产也开始飞速发展，并在产量上与日本分庭抗礼。据统计，目前全球各种环糊精总产量已超过25万吨，日本约占其中40%份额。目前日本环糊精总产量在10万12万吨之间，但其国内相当一部分环糊精产量用于出口，内销可能不到一半。环糊精还被收录进欧美各国药典。据不完全统计，西方各国制药厂商已开发上市的含环糊精的制剂产品数量至少有数百种之多，如地塞米松、硝酸甘油缓释片

45、、大蒜油、更昔洛韦、匹罗卡品等。由此可见，环糊精业已成为国外制药工业界最常用的药用赋形剂之一。在亚洲，除了日本，中国和韩国也是环糊精生产大国。我国环糊精生产在近几年发展较快，在亚洲国家中我国环糊精生产规模仅次于日本。此外，印度也有一些环糊精生产，但规模远小于中日韩。据简单推算，随着环糊精在医药、食品、化妆品及其它行业的应用面不断扩大，世界环糊精市场一直以超高速增长，国际市场年增长率将高达20%30%。产品深开发取得进展由于3环糊精在国际医药市场上非常畅销，我国厂商陆续开发出环糊精的多种衍生新产品，其中最受国际市场欢迎的是“羟丙基6环糊精”。据了解，羟丙基6环糊精的水溶性极佳，比普通6环糊精高几倍。将其用于制剂类产品中可大大提高难溶药物的溶解度，无需再使用有机溶剂、表面活性剂和脂类作为助溶剂。羟丙基6环糊精可用于口服液、注射剂、粘膜给药系统以及透皮释放剂等，此外，还