胃食管反流病知识及治疗

1、胃食管反流病一、引言为了对胃食管反流病（GERD的临床证据进行综合评估和对诊断、治疗中的争议作出 应答，八位对GER和GERD目关疾病治疗和调查很有研究的临床胃肠病专家被召集在一 起组成专门小组。这一小组的产生反映了增长中的认识，即专家有责任将最新的相关准 确指南传输给同行。专家小组认明了下列最迫切需要教学的领域：在GER处理中非处方药治疗起什么作用？ Barrett 食管病人发生腺癌的危险性有多大？胃底折叠术对术后对进一步内科治疗需求有何影响？是否影响食管腺癌发生的危 险性？ GERD病人何时需要进行转诊、内镜检查或手术？ GER呐镜治疗有效的证据是什么？不同质子泵抑制剂的疗效是否存在重要的

2、临床差异？ GERDf食管外肺部症状有什么关系？该专门小组遵从和评估了现有证据，取得了可被同行和公众共享的推荐共识。二、胃食管反流病的特征GERD1高流行率的胃肠道疾病，是临床实践中遇到的最常见疾病之一。GER啲诊断是根据胃和十二指肠内容物反流入食管引起多种症状和体征的联合临床表现。烧心是 GERD勺最主要症状，其他表现包括反酸和吞咽困难。 一些GERD病人可无症状，而另一些 可有非典型的症状，包括心绞痛样疼痛或呼吸道症状。虽然暂时或偶尔烧心很常见，但 GERD病人有频发、反复和长期的反流症状，通常发生在夜间。（ 一） 病理生理学有短暂烧心（如餐后）的个体与GERD病人间的病理生理学基础差异尚

3、不清楚。 反流的 发生可由于下食管括约肌（LES）短暂松弛、LES压力降低而致自发性反流或腹压的增加。 健康个体平均LES压力稍高于GER病人，但仅根据LES压力不足以预测GERD反流物清 除（食管蠕动）和酸抵抗（唾液pH食管上皮、碳酸氢盐分泌）是重要因素，胃液特性和产 生的胃液量也被认为在 GER的发病机制中起作用。与反流有关的外源性因素包括饮食、 吸烟和某些药物。GERD勺并发症有多种，包括糜烂性食管炎、食管狭窄、食管溃疡、Barrett 食管（ 食管肠化生 ） 、肺吸入和食管腺癌。（ 二） 疾病的负担GER可发生于所有年龄的人，虽然中老年人最常就医。一些并发症的发生率因性别、 种族不同而

4、有差异。例如与女人相比，男人食管炎的发病率高 1 倍， Barrett 食管高 10 倍以上。与非白种人相比，白种人 Barrett 食管和食管癌的发病率高数倍。GERD勺流行病学评估用烧心作为测量标志。1976年在美国健康成人进行的横断性调 查显示， 7% 的个体每天有烧心， 14%每周有烧心， 15%每月有烧心。孕妇的烧心率最高。 GER症状人群研究的系统性综述显示，烧心和/或反流的发生率为10%-48%近来的调查 表明，在美国大约六千一百万以上的人每月至少有一次烧心。进一步证据表明，大约一 千八百万人每周至少服用 2次治疗消化不良的药物。 2000年调查 1000例每周至少有 1 次烧心

5、症状的成人表明， 65%白天和夜间均有烧心。（ 三） 生活质量GERD寸健康相关生活质量（HR-QOL有显著的负面影响。GER病人常诉说有睡眠、工 作和社会活动的干扰。在一项至少有 3个月症状的研究中，通过测量胃肠症状、一般康 乐、总体健康、活力和抑郁等指标，显示了低基线水平的HR-QOL在近来一项533例有 6个月GERDS状的研究中，GERD病人的精神康乐比糖尿病或高血压病人更差。在上述两 项研究中，成功治疗后HR-QO得到很大改善。（ 四 ） 诊断完整而准确的病史是GER诊断的基础。虽然在大多数病人中，症状（烧心、反酸）可 为诊断提供基础，但在一些病人中GERDS状必须与胃部疾病、食管感

6、染性或运动性疾病、 胆道疾病所致的症状鉴别。有相应病史和临床表现者需及早考虑冠状动脉疾病。一般如 果病史很典型,经验性治疗后症状减轻就足以作出 GER诊断。食管钡剂造影可显示反流 （ 表 1） 。需注意的是， 吞钡后无反流证据并不能排除 GERD, 有反流存在也不能确立诊断。食管 24小时动态pH检测能纪录到pH值W4,将此pH值与 症状联系 , 就能够确定症状的原因。 另一确立症状与反流关系的方法是 Bernstein 试验。 将生理盐水滴入食管中段，然后改成 0.1N 的盐酸。如果酸暴露后 4-5 分钟出现不适，而 改成生理盐水后症状迅速减轻，则提示反流是胸痛的病因。虽然食管钡剂造影可显示

7、食管狭窄或深的溃疡，但这一检查方法对糜烂不敏感。内 镜检查可以发现GERDT见的表浅溃疡和糜烂。内镜观察到的其他表现如充血、水肿、脆 性主观性太大，不能用于 GER的诊断。大约半数GERI病人的食管肉眼观察正常。LES 压力测定作为诊断GERD勺试验是不敏感的，不到25%的GER病人有低静息压(< 10 mmHg)食管压力测定仅被用于放置动态 pH测定探头和指导手术。(五)GERD勺治疗治疗目的是解除、预防症状和并发症。治疗包括内科、外科和内镜治疗，具体措施 有调整生活方式、提高胃pH增加食管清除、减少胃内容物、增加胃排空和在一些病人 中增加LES张力。根据专家的意见，调整生活方式较少有

8、效，可能因为到专家处就诊时， 病情已较重，病人已有了治疗体验。病人的准备状况是治疗成功的一个重要因素，寻求 GER症状治疗的个体有作更积极诊治的准备。全科医生在帮助病人用最恰当的方法处理 GER或 GERD目关症状方面起关键作用。表1. GERD诊断的评估证明反流：食管钡餐检查 24小时动态pH试验 确定GERD1症状的病因： Bernste in 试验与症状相联系的24小时pH试验 食管损伤：食管钡餐检查内镜检查三、用非处方药治疗轻-中度症状GERD病人的效果证据常用于GER治疗的非处方药包括抗酸剂、海藻酸盐/抗酸剂联合制剂、H2-受体拮抗 剂(H2-RAS)、H2-RA/抗酸剂联合制剂。为

9、了评估这些治疗方案的疗效，对随机、安慰剂作对照的临床试验进行了复审，核查了临床观察的终结点（如GERD GERD目关征像）只报道生理性或中间性终结点如胃 pH、胃酸分泌的研究被排除。（ 一 ） 抗酸剂对抗酸剂疗效进行评估的临床试验很少。有 3 项随机、双盲、安慰剂作对照的临床 试验评估了抗酸剂。其中的一项提示抗酸剂有效；而另两项与安慰剂目比，抗酸剂在烧 心严重度和频度方面未能改善总积分和反流。这些研究样本较小，且其结果不是意图治 疗分析 （ITT） 。近来进行的一项随机、安慰剂作对照的 1640例病人的临床试验克服了上 述研究的不足，这项研究比较了 H2-RA/抗酸剂联合制剂治疗与单一法莫替丁

10、或抗酸剂治 疗。在这一研究中，接受抗酸剂治疗组总的症状改善情况显著优于安慰剂组。（ 二） 海藻酸盐 / 抗酸剂联合制剂海藻酸盐与低剂量抗酸剂联合治疗的研究结果表明， 其与安慰剂目比可显著改善轻 - 中度GER的症状。临床研究表明，海藻酸盐加抗酸剂的积极治疗在减轻GER症状如烧心、疼痛和预防烧心和愈合食管炎方面优于安慰剂。更多研究对海藻酸盐抗酸剂联合 治疗与单一抗酸剂或安慰剂治疗进行比较，无研究显示海藻酸盐 /抗酸剂联合优于抗酸 剂。（三）H2-受体拮抗剂非处方药（0TC）H2-RAs临床试验调查了法莫替丁、西米替丁、尼扎替丁和雷尼替丁的 疗效。至少10项设计良好的临床试验结果表明，H2-RAS

11、对改善轻-中度GER症状的疗效 显著优于安慰剂。H2-RA每日1次或2次口服，疗程4周证明是有效的。此外，H2-RA于 餐前30-60min 口服预防餐后症状优于安慰剂。H2-RA可使50%-70%勺病人症状显著改善。 一般，等效量H2-RAS之间的疗效差异很小。H2-RAS临床试验的质量高于抗酸剂或海藻酸盐/抗酸剂试验。研究包括了大样本病 例，采用了设计良好的临床终结点。与其他 OTC药物试验一样，安慰剂效应很明显，但 由于统计学势力的增加和研究质量的提高，H2-RAS试验的结果提供了有力证据。这些结 果提示，与安慰剂相比，H2-RAS可有效治疗定时的烧心和餐后烧心。尽管OTC H2-RAS

12、与安慰剂相比在统计学上有显著差异，但这些研究有一些限制。 观察到的症状改善率仅是中等度（60%-70%）;在多数研究中，不清楚是否存在糜烂性食管 炎。因为糜烂性食管炎与症状复发相关需重要考虑。H2-RA用于正常剂量H2-RA或质子泵 抑制剂（PPI）治疗病人“酸突破症状”也缺乏特别研究。最后，所有这些抗酸剂和H2-RA的研究均为短疗程试验（4周）,这些药物已被批准短期应用，但 GERD是一种慢性病。FACT研究（见下）以其大样本、疗效高而与上述研究形成差别。 例如在H2-RA组，72% 的病人有很好/良好的疗效。（四）H2-RA/抗酸剂联合制剂与单一 H2-RA或抗酸剂治疗这一近来的临床对照研

13、究评估了 1640例病人，随机接受法莫替丁 10mg航酸剂联合 的片剂（famotidi ne/an tacid comb in ati on tablet，FACT的 病人 410 例，单一法莫替丁治疗411例，单一抗酸剂治疗411例，安慰剂治疗115例。医生指示病人有餐后烧心症 状时，服用分配的药物，并在1小时内每隔5分钟纪录一次烧心症状改善的情况，然后 每隔1小时纪录1次至8小时。有效的结果是根据6281次烧心发作，90%勺烧心发生于 清醒时（7:00-23:00）。FACT组症状改善显著快于法莫替丁组（P=0.001; OR=1.42; 95%CI=1.17-1.73）或安慰剂组（P&

14、lt;0.001; OR=1.59; 95%CI=1.31-1.94）,但与抗酸剂组相比差异无显著性。FACT治疗与其他治疗相比有显著的更长时间的症状改善（与H2-RA相比,P<0.05;与抗酸剂或安慰剂相比，P<0.01）。这些对比中的比数比表明，FACTS维持足够 症状改善时间分别是服用 H2-RA（95%CI=1.26-1.92）、抗酸剂（95%CI=1.31-1.95）或安慰 剂（95% CI=1.77-2.62）的2.15倍以上。总体上，多数接受FACT治疗的病人有很好或良好的症状改善。FACT中的抗酸剂具有抗酸剂快速缓解症状、H2-RA长久维持的联合作用。 FACT另一

15、益处是与其它3组相比，在服药后的8小时内显著减少了补救服药（抗酸剂）， 显著延长了需要补救服药的时间。表2.非处方药治疗GER啲疗效预防和快速改善症状降低症状频度和程度在治疗中的作用-初始治疗（指征被批准，循证）-服用PPI者有“酸突破症状”（无证据）局限性-仅上述60%-70%勺病人有效-在糜烂性食管炎中的作用不清楚-被批准短期应用和试验（2-4周）FACT研究中各组的治疗结果可以与上述一些研究作比较。例如FACT式验中抗酸剂组 总的症状改善率显著高于安慰剂组（抗酸剂组很好/良好症状改善率72%安慰剂组为64% PW0.004）。抗酸剂在快缓解症状、维持症状缓解时间和总的评估方面显著优于安慰

16、剂。 FACT式验中H2-RA组的疗效与抗酸剂组相似（H2-RA组很好/良好症状改善率75%安慰剂 组为 65% P< 0.004）。【OTC药物治疗与GERD:结论与推荐】随机临床研究表明，60%-70%勺病人用中和胃酸或抑制胃酸分泌的 OTC药物治疗有效在评估用于治疗GER的OTC药物疗效时，选择恰当的终结点是临床研究质量的要素 例如，早年研究发现，“食管炎愈合”的总积分服用抗酸剂者与服用安慰剂者相似。而 近年以临床症状改善作为终结点的研究显现了单一抗酸剂或与H2-RA联合治疗的优势早年抗酸剂治疗研究的显著特征是样本小，从而有可能因统计学效应不足而未能够显示 出疗效上的差异。这些试验

17、中显著的安慰剂效应进一步支持上述观点。可获得最佳证据表明，OTC药物治疗GERDS状起有意义的作用（表2）。对病程不超 过4周的烧心病人，OTC药物治疗可获得快速、有效和安全的症状缓解。根据FACT研究, 在症状改善方面抗酸剂或 H2-RA与安慰剂相比，有7%色对获益增加（ABI），而抗酸剂与 H2-RA的联合则有9%ABI有足够样本大小的登记的试验表明，抗酸剂、低剂量H2-RA和海藻酸盐/抗酸剂治疗的症状改善率显著高于安慰剂。但这些药物治疗的绝对获益相对较小。抗酸剂比H2-RA获得更快的症状改善，但 H2-RA获得更持久的疗效。这两种药物联合与单一药物相比可 增加疗效。0TCH2-RA药物对

18、PPI治疗中“酸突破症状”的疗效尚未在临床研究中得到证实。一项 12 例服用奥美拉唑 (20mg bid,7 天)的正常志愿者研究显示， OTCH2-RA 对“夜间酸突 破”的疗效优于睡前服用奥美拉唑或安慰剂。确定每一病人症状严重程度和意义是内科医师的作用。OTC药物可用于进餐激发、不常发生的烧心。 如有频发的烧心或存在报警症状， 则应从全科医师处转诊至胃肠科医师。四、Barrett 食管病人中发生腺癌的危险性慢性胃食管反流的一个常见和潜在的严重后果是食管原有鳞状上皮被化生的柱状上皮增殖所替代，这一状况被称为 Barrett 食管。这种化生上皮可能进展至腺癌，过去 30 年中，这种肿瘤的发病率

19、在发达国家特别在男性中有非常显著增加。早期研究显示， Barrett 食管与腺癌中度相关。近来一篇广为发行的研究报道显示， 每周有1次以上烧心、反流或两种症状的 GER病人，其发生食管腺癌的危险性增加 7.7 倍。这一研究同时显示，症状严重程度和频度增加、病程超过 20 年病人发生食管腺癌的 危险性增加至43.5倍。这些资料加重了 GER发生癌危险性的忧虑。Barrett食管发生癌 被认为是始于胃食管反流。酸损伤鳞状上皮而导致鳞状上皮再生性愈合或被化生上皮所 取代。酸反流除这些结果外，其它作用尚不清楚。然而关于反流在癌发生中的已知作用 提示，为了预防严重的临床后果，胃食管反流应该被视为潜在的病

20、因和尽可能早的积极 治疗。Barrett 食管发生癌的危险性随食管柱状上皮的范围而异。 短段 Barrett 食管的定义 是食管柱状上皮长度小于3cm传统Barrett食管的定义是长度等于3cm从Barrett食 管进展为癌的危险性在 235例有化生的病人中进行了前瞻性评估。这一研究结果提示， 癌的发生率随化生范围的增加而上升，但各组间癌发生率差异未达统计学显著性。在缺 乏更明确研究的情况下，短段或长段 Barrett 食管应作同样处理。Barrett 食管相关的癌发生危险性由于文章发表的偏倚而估计过高流行病学资料表明， Barrett 食管病人中真正的癌发生率远没有过去认为的这么高， 接近

21、0.4%, 而不是过去报道的 1%-2%。如果这一数据正确，将影响 Barrett 食管的临床 处理。计算机模型显示，癌发生危险性大于 1%需要每年一次内镜检查监测； 0.5%的危险 性需要每 4-5 年一次内镜监测；而低于 0.2%的危险性则无必要进行内镜监测。过高的癌危险性评估也可能被 Barrett 食管的患病率所反映，患病率大约是发病率 的 10 倍。因此多数有 Barrett 化生发生癌的病人第一次就发现有这两种病变，从而可产 生感觉上的强力相关的潜在偏倚。基于年癌发生危险性0.5%和筛查可减少50%&险性的假设，Barrett食管病人中检测 和理论上预防癌需要治疗的数量（N

22、NT）为400。为了取得临床效果，在Barrett食管病人 中的这种治疗应该是方便、低费用和低危险性的。不典型增生是组织学诊断，可分成低度和高度。对低度不典型增生很少有前瞻性研 究资料，对组织病理学解释，存在显著主观性。有高度不典型增生的 Barrett 食管病人 发生癌的危险性显著增加。一项 76例高度不典型增生的病人 5年累计癌发生率为 59%； 另一 75 例病人研究 7.3 年的癌发生率为 16%，这一研究对高度不典型增生的诊断缺乏外 部验证；Mayo临床中心的研究发现介于中间的 5年累计癌发生率32%这些研究中癌发 生率有显著的差异。历史上，食管不典型增生的治疗与 GERD目同。如同

23、本文前面部分所示，症状控制- 项差预测反流控制的指标，被作为临床研究最常用的终结点。结果，这些研究对照不足， 以致难以评估酸控制对 Barrett 食管进展的影响。然而，近来的一项研究显示，食管中 的胃酸正常化可减轻 Barrett 食管的细胞增殖。令人感兴趣的是这一研究显示，尽管症 状得到改善，但PPI并不保证可达到降低增殖的pH正常化。酸控制需要达到什么程度和 维持多长时间的问题仍有待于大样本临床研究结果。Barrett 食管发生癌的估计危险性仍有争议，虽已清楚，危险性比以往认为的要低， 在 Barrett 食管病人中死于食管癌的并不常见。此外，尚无治疗被显示可预防癌。部分 病人和内科医师

24、的期望可能导致多数病人的不必要内镜检查。全科医师和专科医师需要 意识到这些病人有相对低的腺癌危险性。应该努力告知非专业和专业人员，GERD并不必然导致癌。Barrett 食管病人的处理指南已重新修改， 反映了这些病人中较低的估计危险性。 需 要注意的是， 尚无经过验证的可延长病人生存或提高生活质量的 Barrett 食管处理策略。五、手术胃底折叠术对内科治疗需求和食管腺癌危险性的影响抗反流手术通过将胃底缠绕食管而恢复括约肌功能，这种手术被称为胃底折叠术。 熟练的医师执行这一手术，将恢复下食管括约肌，减少反流，愈合消化性食管炎，并有 可能使消化性狭窄逆转。手术对降低与 Barrett 食管相关癌

25、的作用仍有争议。胃底折叠 术可预防癌的机制被认为是通过阻止酸反流入远端食管，这也是内科治疗的目的。在 Barrett 食管发生过程中，酸和胆盐可能起协同作用，潜在诱导癌变(表 3) 。虽然长期酸暴露增加 Barrett 食管上皮分化，但间断酸和胆盐暴露增加增殖而不改变分化。远端食 管酸正常化降低增殖，增加分化。与提示胃底折叠术起保护作用相反，一些研究提示，手术可能未能预防腺癌。例如 手术后食管上皮增殖并未改变；抗反流手术后，作为增殖机制的细胞凋亡抑制也未改变； 虽然胆盐和酸可能促进增殖，但胆盐对增殖的影响可被酸阻断。确实，在一项胃切除后 病人的研究中，无酸的胆盐反流并不增加短段或长段 Barr

26、ett 食管。遗憾的是，胃底折叠术预防 Barrett食管癌变的作用还未得到研究。Mayo临床中心 对 113例接受抗反流手术的病人进行的一项研究，平均随访时间为 6.5 年，食管癌的发 生率与未接受手术人群相同。这一研究对象的选择为非随机性，也没有对照组。值得注 意的是，手术有很高的病残率 (36%)和死亡率 (0.9%) 。手术减少Barrett食管病人癌症发生危险性的赞成和反对证据为什么手术可以预防癌症为什么手术不能预防癌症酸和胆盐在Barrett食管的发展中起协 同作用，能诱导癌发生；抗反流手术后凋亡的抑制无变化；间断的酸促进增殖频率不伴有分化的改 变；手术后Barrett's

27、上皮的增殖无变化；胆盐诱导Barrett食管细胞增殖；胆盐和酸互相阻断对Barrett's 上皮和降 低增殖的影响；远端食管酸度正常化减少细胞增殖，促 进分化。胃切除术（和胆汁反流）病人的研究未显示 食管癌发生危险性增加。在一项前瞻性研究中，59例BE病人被随机分配内科治疗（PPI）或外科治疗，随访1-11 月。内科治疗组中有5例发展为异型增生，每组各有1例发展为原位癌。该研究病例较 少，两组间没有统计学差异。在瑞典，对32年来接受抗反流手术的全部病人（n=66,965）进行了一项大规模回顾性 队列研究。没有接受手术病人（治疗方案不详）食管腺癌的发生率是普通人群的 6倍，并 随时间而增

28、加；而接受手术病人食管腺癌的发生率是普通人群的14倍。接受手术病人倾向有较高的癌症发生率。但这一研究可能存在手术组病人病情较重的偏倚。尽管有缺点， 该结果显示手术后腺癌发生的危险并未降低。手术是否能够消除内科治疗的需求也有争论。内科治疗需求减少必须与手术后显著 的病残率和死亡率危险进行平衡。非对照的手术资料显示，病人缓解率可咼达92%-97%较大样本的手术和PPI治疗对照试验结果显示两者缓解率相同。在一项为期5年的随访研究中，310例糜烂性食管炎病人随机分为奥美拉唑治疗或胃底折叠术治疗，如果内科治疗组不调整药物剂量，则手术组的有效率显著较高，如果允许内科治疗组调整PPI剂量，则两组治疗效果无显

29、著差异。一项80例接受胃底折叠术的社区病人短期研究显示，32%勺病人又恢复服用OTC药物和处方药物治疗。在一项为期5年的随访研究中，62%!机手术治疗病人用内科治疗控 制症状。在另一项为期 5 年的研究中， 500 例由外科专家手术的病人， 11%需经常内科治疗， 3.9%因吞咽困难而再次手术。 另一项研究对 198例接受胃低折叠术病人进行为期 32 个月 的评价，手术后病人有中等度症状，包括胃胀气 (12%)、腹泻 (9%)、恶心 (5%)和吞咽困难 (6%)。一项类似的研究报道，对 127例接受胃底折叠术的病人进行长期内镜随访 (中位值 77 个月) ，结果显示有更高的副反应率 (31%病

30、人长期吞咽困难 ) ，13%的病人术后需要 PPI 或 H2RA台疗。这些研究结果显示了抗反流手术副作用和手后需要继续内科治疗的情况。胃胀气、 吞咽困难和肠胀气约在三分之一接受手术的病人中发生，这对术后的生活质量产生有意 义的影响。另一项对VA数据库进行大规模调查的研究评估了 1147例接受Nissen胃底折叠术的 糜烂性食管炎病人结局， 包括 605例(53%)糜烂性食管炎、 542例(47%)食管溃疡或消化性 狭窄。该队列与 34,578 例未曾接受胃底折叠术的糜烂性食管炎病人进行比较。手术组病 人吞咽困难和术后综合征发生率较高，门诊和检查次数更多。而且，也未显著减少食管 腺癌发生或预防过

31、去无狭窄病人发生食管狭窄。胃底叠术对癌症发生危险的影响和内科台疗：结论和推荐】最佳资料显示， 大约 40%接受胃底折叠术病人在长期随访后， 烧心症状消失，也无需 内科台疗。恢复内科台疗病人的比例在研究延续到5年时为 1 1 %-32%， 1 0年时60%。对癌发生资料进行的复审不支持采用手术台疗预防食管腺癌。最近流行病学资料提 示，手术台疗病人的癌症发生率与未手术病人相同。在无并发症的GER中，胃底折叠术的死亡率和病残率显著高于发生腺癌的危险性。基于危险性 / 益处平衡，不推荐用手术治疗来免除内科治疗或减少腺癌发生。外科手术可作为某些特定 GER病人的替代治疗方案，但需要协同努力对内科医生作

32、有关腹腔镜下胃底折叠术的潜在好处和危险的教学。应告知病人不能期望他们将来不再 需要内科治疗或无GERD?状。预期发生癌症的危险可促使 GERD病人寻求外科手术，但 “预防癌症”并非是手术治疗可接受的一项指征。六、转诊进行内镜检查、会诊和抗反流手术几个共识小组已提出了 GER推荐内镜检查的指征（表4）。多数指南建议，长期反流 或药物治疗失败时应用内镜检查评估食管粘膜。内镜检查在基层诊疗中心的作用有三方 面：1）评价症状存在和严重程度；2）确定与GER严重程度相适应的治疗；3）确立预后。有几项研究评估了内镜检查在发现和评价疾病中的应用。虽然这些资料存在矛盾， 但总的结论是症状不能预测糜烂性食管炎，

33、半数有GERD?状的病人上消化道内镜检查（EGD）结果阴性。在一组从 46名内镜医师获得的资料中， 糜烂性食管炎分级与烧心严重程度显著相关， 但存在明显重叠。 另一项有效研究发现， 烧心严重程度与糜烂性食管炎不相关， 因为 68% 的病人是非糜烂性反流病。当确定与GER严重程度相适合的治疗作为目标时，内镜检查作用有限。一项转诊至 专科医生的598例GER病人中进行的前瞻性研究显示，EGC发现BE或糜烂性食管炎病人 中74%曾加药物治疗，而EGD发现正常的病人中仅35%曾加药物治疗。另一项742例GERD 病人的前瞻性研究显示，在 EGE后，大多数病人不考虑内镜下发现而转为 PPI治疗。应用内镜

34、检查结果来确定GERD目应治疗存在若干不足。虽然治愈严重度高的食管炎 更困难，但 PPIs 治愈率为 80%-90%。在社区中，严重的食管炎很少见，提示在大多数病 例中内镜评价不能提供有用的信息。治疗的主要目的是缓解症状。由于在内镜检查前推荐PPI试验治疗以及非糜烂性和糜烂性反流病变的治疗相同，所以内镜检查对治疗的帮 助不大。内镜检查对复发预后的评价问题在两项独立研究中（共455例）进行了研究，PPI中断后的复发与内镜下严重程度分级显著相关。然而，这些资料应根据非糜烂性病变病人有 相同复发率这一实际情况考虑，两组病人都是根据症状进行的治疗。那些BE和腺癌高危人群（ 50岁白人，有长期GER症状

35、）应接受内镜监测。一项病 例-对照研究对79例BE与非BEGER病人和因其它原因内镜检查的病人作了比较。结果 显示，有BE的病人发生反流症状年龄早于对照组，而且症状更严重，持续时间更长。一 项以社区为基础的研究发现，发生 BE的几率与症状的持续时间显著相关。然而，该研究 结果有限，因为确诊假设的BE是依靠内镜所见而不是组织学所见。一项在瑞典全国范围 内进行的病例-对照研究显示，反流症状反复发作的病人比无症状病人易于发展为腺癌， 且随着症状的持续，病变升级的危险更大。这些研究提供的证据有力证明在长期、严重 的症状和BE及腺癌的发生之间的关系。然而，需要重点强调的是，大多数BE病人不会发展为癌症。

36、一项最近的研究显示，在1503例切除的食管癌中，只有不到5%勺病人曾诊 断为BE=表4. GERD病人内镜检查指南美国胃肠内镜学会（ASGE）美国胃肠病学院（ACG）加拿大共识会议临床提示议严重反流或其它 疾病进一步诊断试验，如果存 在一般推存吞咽困难经验性治疗失败吞咽困难吞咽痛并发症疾病的症状吞咽痛治疗时症状持续/进展吞咽困难出血食管外症状出血体重减轻食管X线见肿块/狭窄/溃疡体重减轻非心源性胸痛免疫抑制病人有食管症状窒息 4-8周治疗失败消化道出血或缺铁性贫血胸痛一旦终生需要长期治 疗手术前评价有长期症状的选择性病 人需要持续治疗筛查Barrett食管GERD病人何时应转至胃肠病医师处诊治

37、的指导研究尚未见报道。推荐是基于专科医 生对病人、开业医生和健康实施系统作用的评估。建议行抗反流手术的指南不一。ACG美国胃肠病学院）指南将抗反流手术（有经验的 外科医师施行）作为对有良好记录GERD勺替代选择。Genval会议指南建议抗反流手术是 病人自己的选择，前提是手术前取得患者知情同意。美国胃肠内镜外科医师协会（SAGES）的指南建议内科治疗失败是选择手术的主要理由。但治疗失败可能是由于不正确的诊断。 其它因素包括需要持续内科治疗、增加药物剂量、病人的年龄和治疗依从性。腹腔镜下抗反流手术的其它指征包括中断治疗后症状复发、大量反流、并发症（狭窄、BE）和呼吸道并发症。对积极抗酸分泌治疗后

38、 GER症状仍然持续的病人，在外科治疗之 前应重新考虑诊断和治疗。治疗抵抗的 GER很少见。没有证据能明确证明手术优于 PPI治疗。在一项为期5年的比较奥美拉唑治疗和胃 底折叠术疗效的对比研究中，只有当 PPI剂量增加被认为是治疗失败时，外科手术才明 显优于药物治疗。该研究缺乏以症状消退为基础时PPI和外科手术之间的差异。一项最近的研究评估原先接受内科或外科治疗病人的满意度，尽管病人报告对原先的治疗满意,但大多数接受外科手术的病人仍持续用抗反流药物。表5将GERD病人转至胃肠病医师诊治的推荐内镜检查特殊试验-24hr pH-压力测量-阻抗 PPI治疗失败长期治疗策略一项对腹腔镜下胃底折叠术的回

39、顾发现了若干反映缺乏临床知识和并发症危险的干 扰趋势。外科手术结局的报道是选择性的，主要来源于专科中心和社区医疗的对比。该 研究发现部分病人术后有并发症，尤其是吞咽困难。胃底折叠术的长时间包裹牢固性是 一个问题。目前，大约 5%-10%接受手术的病人有并发症。转诊内镜检查、会诊和手术：结论和推荐】由于缺乏资料和结果矛盾，关于病人是否需要和何时转诊内镜检查仍是一个未解决 的问题。专科医生的责任是在内镜检查前起更积极的作用以及帮助作出手术和长期处理 问题的决定。内镜和 / 或手术的益处是否大于风险是一个值得更多注意的问题。 对内科治疗有应答 且不担忧其它疾病的烧心病人，无证据支持采用常规内镜检查。

40、当试图从内镜检查寻求 信息时，只有针对确定的高危人群 （ 这些病人将从内镜监测中受益 ）设计的试验才能解决 这些问题。七、内镜下治疗对GERD内科治疗需求的影响经FDA批准的GERD内镜下治疗有两种方法：射频能量传输（Stretta）和内镜下缝合 Stretta和内镜下缝合FDA是批准其安全性，而不是批准其有效性。Stretta 方法是传输射频能量造成一损害灶， 后者愈合形成狭窄。 该方法也被设想用 来干预短暂下食管括约肌松弛 （tLESRs） 的神经机制。Stretta 疗效的证据来源于一个多中心、前瞻性非对照试验（为期 12个月，包含 118例长期烧心和 / 或反流病人 ） 。病人症状的平

41、均持续时间为 9.5 年， 88%的病人正在服用 PPIs，在12个月时，118例中的94例完成随访。与无药物治疗时的基线相比，Stretta与烧心显著改善相关。 然而， Stretta 后的症状和药物治疗的基线症状相同。 与基线相比，GER症状在Stretta治疗后显著消失，不依赖于药物治疗。研究结束时食管pH值<4的时间显著减少 （ P<0.05） 。精神和体格检查发现，与没有药物治疗的基线相比，药物治疗 基线和内镜治疗的生活质量（QOL）在6个月后的改善相同。虽然这些资料提示Stretta使 GER病人改善，但这一研究存在若干不足：该试验无对照，术后PPI应用减少，而内镜治疗

42、后H2RA和OTC药物治疗则相同；此外，这些结果不能推广到食管炎病人，因为70%的对象是内镜阴性病人；最后， Stretta 治疗的益处可能需 6 个月才能获得。另一项试验性生理学研究检测了 15例采用 Stretta 治疗病人的疗效。 6 个月后，与 基线相比，tLESRs、pH<4的时间和GER啲症状显著减少。内镜下缝合术是在远端食管粘膜内制造一个折叠。在一项多中心试验中，对 64 例病 人随机应用两种缝合方式，6个月后进行食管压力测量、内镜检查、24小时pH监测和评 定症状严重性。与无药物治疗的基线相比，烧心的严重程度和频率以及反流显著改善 （P<0.05），但是与有药物治疗

43、的基线相同。与基线相比，pH<4反流次数的下降在3个月时不明显，6个月时达到统计学水平。在治疗后6个月，62%勺病人每月控制GER症状的 服药少于 4次。在FDA批准的两个方案之外，至少还有两个未被批准的内镜下治疗正在临床试验中 进行评估。粘膜下注射多聚甲基丙烯酸酯（PMMA微球以增加下食管皱襞厚度。一项小样 本前瞻性试验检测了 10例对药物治疗抵抗的GER病人应用PMM注射的疗效。在注射后 的5至11个月，10例中的7例不再需要药物治疗。GER评分和pH<4的时间显著降低。Enteryx 是另一内镜下治疗的方法，将乙烯 -乙烯基-酒精注射到贲门部。在一项 15 例病人的非对照试验

44、性研究中，LES压力、烧心评分和GER症状评分与基线相比都显著 改善（P<0.05）。【GER内镜下治疗：结论和推荐】目前有关GER内镜下治疗的证据仅限于试验性并缺乏对照的小型研究。因此，这些 方法的临床应用价值目前还不明确。内镜下治疗主要在非糜烂性食管炎病人中应用。 因为糜烂性食管炎的主要发病机制是酸 清除而不是反流所决定，所以这些方法对糜烂性食管炎的治疗价值可能很小。应该强调的是，尽管目前认为这些新方法是安全的，但仍需要进一步研究。目前还 不能推荐内镜下治疗的应用，事实上，重要的是病人应完全了解与这些未被证明治疗相 关的风险。八、寻找质子泵抑制剂之间临床疗效的差异为了确定 PPIs

45、相对的临床疗效， 采用两个独立的文献检索系统来鉴定比较两个或更多PPIs在食管炎或内镜阴性 GER中应用的随机临床试验。应用包括 MEDLINE EMBASE 和其它数据库，查询了 1985-2002 年发表的资料。随机对照试验的证据显示，PPIs在缓解糜烂性食管炎病人GERD症状方面优于安慰 剂。标准剂量 PPIs（ 奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑和雷贝拉唑 ）在糜烂性食管炎产生相 同的愈合率和消退率。就愈合的时间而言，8周内埃索美拉唑（40mg/日）愈合糜烂性食管炎的疗效优于奥美拉唑（20mg/日）或兰索拉唑（30mg/日），但这仅见于部分对照试验中， 不是一致的发现。埃索美拉唑主要在 C级

46、和D级（洛杉矶分类）糜烂性食管炎治疗中的疗 效优于奥美拉唑或兰索拉唑。与GER病人长期应用PPIs相关的几个潜在问题见表 6。对PPIs在内镜阴性GERD 病人中长期应用所知甚少，在这些病人中也没有进行PPIs比较应用的试验。PPIs在内镜 阴性GERD病人中的疗效优于安慰剂或H2RA虽然这些药物对症状缓解不如糜烂性食管炎 显著。然而，没有理由证明 PPIs 在内镜阴性病人中的疗效存在差异。研究显示PPI治疗可降低血清维生素B12水平。对111例病人应用一种PPI治疗（平 均4.5年）进行连续的维生素B12检测，68例治疗超过5年的病人中，30%隹生素B12水 平显著降低。另一项对 49例平均

47、应用奥美拉唑 61 个月病人的研究发现，只有其中 15例 合并萎缩性胃炎病人的维生素 B12水平显著降低。停用PPIs后可以见到高酸分泌。三项少量志愿者中的研究显示，基础和最大酸分泌 量增加。停用PPIs 8周后仍可以见到酸分泌增加。其中两项研究对象幽门螺杆菌阴性， 第三项研究显示酸高分泌见于曾有幽门螺杆菌感染、已成功根除的个体。没有证据显示 在这些研究中观察到的酸分泌增加有重要临床意义。表6.可能与PPIs治疗相关的问题PPI治疗的潜在缺点潜在的冋题注释缺乏内镜阴性GER的 PPIs治疗对比 研究对内镜阴性GERD效果，无优先理由相信任何一 种PPI优其它PPI长期应用PPI治疗导致血清维生

48、素 B12水平下降萎缩性胃炎病人中最易于发生停用PPI后可见酸分泌增加未证明有临床意义PPI治疗期间幽门螺杆菌相关胃炎分 布改变伴随胃体炎症加重、胃窦炎症 减轻PPI治疗对幽门螺杆菌感染个体胃体腺萎缩的 影响由于可能的标本采集误差和研究期短而难 以解释PPI治疗可能促进肠道细菌感染仅见于一项单病例对照研究幽门螺杆菌与萎缩性胃炎相关，早期研究显示，与接受手术个体相比，胃体腺萎缩 的危险性在应用PPI治疗的幽门螺杆菌感染个体中增加。 一项多中心、随机对照比较PPI 治疗和抗反流手术的研究显示，萎缩性胃炎患病率两组间相同。在一项为期3年对87例幽门螺杆菌感染病人进行随访的研究中，手术组和内科治疗组萎

49、缩性胃炎患病率相同。 一项长期应用PPI的研究发现，尽管感染组的萎缩性胃炎发病率较高，但在有或没有幽 门螺杆菌感染的病人，萎缩性胃炎的发生随时间延长而增加。在一项前瞻性病例对照研 究中，应用PPI治疗的病人被随机分为PPI单独应用或PPI联合应用抗幽门螺杆菌治疗， 在持续感染组，胃体炎症增加而胃窦炎症减轻。这些资料显示PPI治疗期间幽门螺杆菌相关性胃炎在胃内分布的改变，这并无临床后果。应用PPIs与增加肠内感染危险有潜在性的联系。一项病例对照研究显示，肠弯曲杆 菌属感染的危险在感染前一个月服用奥美拉唑的病人中显著升高(OR=10.0,95%CI=2.2-4.6) , H2RA则未见类似的联系(

50、0R=1.8, 95%CI=0.8-3.9)。PPIs 对比临床试验：结论和推荐】无临床证据支持在治疗内镜阴性的 GERD寸，不同的PPIs存在差异。 对糜烂性食管 炎，埃索美拉唑愈合食管炎的疗效高于奥美拉唑和兰索拉唑的研究结果并不一致，其临 床意义不是很大。鉴于相同的安全性和疗效，费用可能是选择PPIs的一个因素。长期应用PPIs被假设有潜在的副作用，但是没有证据证明。临床药理学研究显示, 终止 PPI 治疗后有高酸分泌，这一影响未显示临床重要性。增加肠内感染的危险仅见于 单项研究，但在大量临床实践中缺乏明确证据，提示需慎重看待这一观察结果。未发现 对PPIs抗酸分泌作用有快速耐受的现象，尽

51、管 H2RAt此现象。九、胃食管反流在肺部症状中作用的证据GERD被推测是食管外肺部并发症的一个危险因素。GER与哮喘、咳嗽和其它的肺疾 病的关系不明。有关GER和肺部疾病因果关系的原始研究和专家意见总结如下。GERD勺食管外肺部表现的因果关系尚未确立。从循证医学观点、经典流行病学因果 关系标准来评价已发表的资料。流行病学研究显示，在 GER和系列肺部症状之间有中度相关性。一项对 2200名 对象烧心发生率的横断性研究显示，与无 GERD勺人群相比，经常有GER人群的肺部症 状(如哮喘、支气管炎、肺炎)轻度上升，只有支气管炎在 GER人群中显著增加。一项包 括 100,000 例对象的病例对照

52、研究比较糜烂性食管炎和 / 或食管狭窄病人肺部疾病的发生 率。几项食管外病变状况危险性增加显著地与食管炎相关，包括哮喘 (OR=1.5， 95%CI=1.4-1.6) 、慢性阻塞性肺部疾病 (OR=1.2， 95%CI=1.2-1.3) 、支气管扩张 (OR=1.3， 95%CI=1.1-1.5) 以及肺炎 (OR=1.2， 95%CI=1.1-1.2) 。一项对 2661例对象的国际性横断 研究发现，与无GER的人相比，有GER个体的肺部异常(如哮鸣音、夜间咳嗽等)发生 危险增加。在该研究中，GER和内科确诊哮喘的关系为临界性显著(OR=2.2, 95%CI=1.04-4.70) 。一项以医

53、院为基础的横断前瞻研究发现，与对照相比，较高比例的 慢性阻塞性肺病(COPD病人有明显的GERD?状，包括烧心或每周超过一次的反流 (P<0.001) 、慢性咳嗽 (P<0.03) 以及吞咽困难。其它研究显示在哮喘病人中 GER发生率高，而且哮喘症状和GERD勺严重程度相关< 此外，一项研究将21% X线胸片正常的慢性咳嗽者归因于 GERD尽管这些研究显示一致 的相关，但它们不能揭示 GER和肺部症状时间上的联系。而且，这些研究显示肺部症状 在无GERDT中也很常见；因此，GERM能足以但非必然引起（或恶化）肺部症状。已有若干机制被用来解释 GER在肺部疾病中潜在的病因作用（

54、表12）。迷走神经反射 模式意味着迷走神经反射由位于气管和食管的化学感受器触发，导致支气管痉挛。酸注 入可增加气道阻力和引起支气管痉挛的研究为这一模式提供了证据。此外，增加的气道 阻力时间上与GERD?状显相关，并可以因GERD?状的治疗而逆转。第二种可能的机制是源于反流物的微吸入导致反流物的直接接触。观察到的低浓度 酸吸入导致深部支气管梗阻支持这一机制。伴有肺部症状的GERD病人的内科治疗为这两种情况的因果关系提供很少的证据。 项对8个随机、安慰剂对照试验的荟萃分析发现，GER症状的治疗与哮喘症状改善相关, 并降低哮喘药物的应用，但 GER的治疗不能提高肺功能。已有临床研究评估抗反流手术对肺功能的影响。一项对因为GERM接受手术的回顾性分析显示， 39 例病人的哮喘症状是手术的主要指征。在这些病人中，哮喘发作、 咳嗽、 运动耐受性和夜间哮喘在术后改善。一项对 150例接受腹腔镜下胃底折叠术病人的研究 显示，GERD导致的不典型症状的缓解比烧心缓解难预测。一项临床试验比较了抗反流手 术和内科治疗对90例合并肺部症状病人的疗效。病人被随机分为外科治疗组、H2RA组和 安慰剂组，6个月时进行随访。结果显示，外科治疗组和 H2RA组有肺功能改善，但改善 水平与基线相比差异无显著。 6 年后，手术组仍维持临床改善、 减少肺部疾病用药， 而安 慰剂组则恶化。另一项研究分析 195例病人