仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究--谭海松.11.27课件

1、仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27仿制药分析方法的验证仿制药分析方法的验证(ynzhng)和和药品稳定性的研究药品稳定性的研究谭海松谭海松 PhDNov 27, 2011第一页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容n仿制药的仿制药的GMP要求要求(yoqi)n仿制药分析方法的验证仿制药分析方法的验证n仿制药稳定性的研究仿制药稳定性的研究第二页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27FDAFDA官员来制药公司检查官员来制药公司检查(jinch)(jinch)时的留言时

2、的留言n我们我们(w men)(w men)并不期望在检查过程中所有事并不期望在检查过程中所有事情都是完美无缺的情都是完美无缺的, ,但是我们的确希望但是我们的确希望所检查到的东西全在你们的所检查到的东西全在你们的有效控制有效控制之之中中.第三页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27药检局对仿制药检局对仿制(fngzh)药的要求药的要求n仿制药品系指仿制国家已批准正式生产仿制药品系指仿制国家已批准正式生产并收载于国家药品标准的品种并收载于国家药品标准的品种.n仿制药与被仿制药应具有仿制药与被仿制药应具有(jyu)(jyu)相同的剂相同的剂型型, ,剂量剂量,

3、,质量质量, ,用途用途, ,用法用法, ,效果和安全效果和安全度度. . 第四页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27仿制仿制(fngzh)药的质量控制药的质量控制药品药品(yopn)测试测试分析方法分析方法分析方法验证分析方法验证(ynzhng)科学性科学性( (理论正确理论正确) )药品药品质量质量可靠性可靠性( (避免人为和仪器误差避免人为和仪器误差) )准确性准确性 ( (正确反映真实值正确反映真实值) )第五页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法分析方法验证的前提验证的前提(qint)(qint):GMP

4、:GMP标标准准标准标准(biozhn)物和试剂物和试剂仪器仪器(yq)操作人员操作人员分析方法验证分析方法验证标准作业程序标准作业程序 (SOP)(SOP)实验室实验室第六页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27标准物和试剂标准物和试剂(shj)的的SOPSOP要求要求n包装包装(bozhung)上注明生产厂家上注明生产厂家, 批号和有效批号和有效期期n如生产厂家没有提供有效期如生产厂家没有提供有效期, SOP要规要规定有效期定有效期n实验记录要有所用到的标准物和试剂的实验记录要有所用到的标准物和试剂的生产厂家生产厂家, 批号和有效期批号和有效期第七页，共七

5、十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析分析(fnx)仪器仪器的的SOPSOP要求要求n所有所有(suyu)分析仪器都要有使用记录分析仪器都要有使用记录n分析仪器在使用前要用标准物校准分析仪器在使用前要用标准物校准n分析仪器每半年进行一次仪器校准分析仪器每半年进行一次仪器校准第八页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27HPLC在使用前用在使用前用标准标准(biozhn)物校准举物校准举例例溶剂空白溶剂空白定量限或分离效率检查定量限或分离效率检查标准标准(biozhn)物溶液物溶液-1 (注射注射3次次)标准物溶液标准物溶液-2 (

6、注射注射3次次)样品溶液样品溶液 (每隔每隔10个样品注射标准物溶液个样品注射标准物溶液-1,2).标准物溶液标准物溶液-1 标准物溶液标准物溶液-2定量限或分离效率检查定量限或分离效率检查溶剂空白溶剂空白第九页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27实验室的实验室的SOPSOP要求要求(yoqi)(yoqi)n所有仪器都要有校准日期或相应的注释所有仪器都要有校准日期或相应的注释n所有样品和溶液都要有批号所有样品和溶液都要有批号, ,有效期和有效期和来源来源n实验室中的工作人员要有必要的安全防实验室中的工作人员要有必要的安全防护护(fngh)(fngh)n实验室

7、要保持整洁实验室要保持整洁第十页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27工作人员工作人员的的SOPSOP要求要求(yoqi)(yoqi)n每个工作人员都要有相关每个工作人员都要有相关SOP的培训记培训记录录n工作人员每年工作人员每年(minin)至少参加一次至少参加一次GMP培培训训第十一页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容n仿制(fngzh)药的GMP要求n仿制药分析方法的验证仿制药分析方法的验证n仿制药稳定性的研究第十二页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松

8、.11.27仿制药的研发仿制药的研发(yn f)过程过程找到原料药找到原料药稳定性的研究稳定性的研究(ynji)专利专利(zhunl)(zhunl)保护将失效或保护将失效或专利挑战专利挑战生物等效性临床试验生物等效性临床试验简化新药简化新药(ANDA)申请申请分析方法的研究和验证分析方法的研究和验证配方和生产工艺的研究配方和生产工艺的研究 第十三页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27成品成品(chngpn)药片分析样品的制备药片分析样品的制备实例实例n把把10片药品放于片药品放于500毫升容量瓶中毫升容量瓶中, 加入加入400毫升毫升溶剂溶剂, 以以200r

9、pm摇摇30分钟分钟, 然后加入溶剂到刻度然后加入溶剂到刻度. 摇匀后摇匀后, 以以8,000rpm高速高速(o s)离心离心10分钟分钟, 取上清取上清液用液用高压液相色谱高压液相色谱(HPLC)(HPLC)进行进行分析分析.n分析方法的验证分析方法的验证API全部溶于溶剂全部溶于溶剂HPLC正确分析出样品溶液的浓度正确分析出样品溶液的浓度分析结果的可靠性分析结果的可靠性第十四页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法验证分析方法验证(ynzhng)的内容的内容nAPI全部溶于溶剂全部溶于溶剂准确度准确度, 精密度精密度n正确正确(zhngqu)分析出

10、样品溶液的浓度分析出样品溶液的浓度专属性专属性, 线性线性, 范围范围, 检测限检测限, 定量限定量限n分析结果可靠性分析结果可靠性 耐用性耐用性, 精密度精密度第十五页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法验证分析方法验证(ynzhng)内容内容n专属性专属性n线性线性n准确度准确度n精密度精密度n范围范围n检测限检测限, 定量限定量限n耐用性耐用性n样品样品(yngpn)溶液稳定性溶液稳定性第十六页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法验证分析方法验证(ynzhng)-专属性专属性n专属性的定义专属性的定义

11、在其它成分可能在其它成分可能(knng)(knng)存在下存在下, ,分析方法能够正确检分析方法能够正确检测出被分析物的特性测出被分析物的特性. .n专属性的测定举例专属性的测定举例: :高压液相色谱高压液相色谱第十七页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27高压高压(goy)(goy)液相色谱的系统适用性液相色谱的系统适用性n色谱峰的容量因子色谱峰的容量因子: 1k20: 1k=1.5: R=1.5n色谱峰的拖尾系数色谱峰的拖尾系数: T2.0: T=99.9% : =99.9% (LC/MS, DAD, UV)(LC/MS, DAD, UV)第十八页，共七十

12、六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27高压高压(goy)(goy)液相色谱的系统适用性液相色谱的系统适用性色谱色谱(s p)峰的容量因子峰的容量因子: k=t/tM-1色谱峰分辨率色谱峰分辨率: R=2(t2-t1)/(W1+W2)第十九页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27高压液相色谱高压液相色谱(s p)(s p)的系统适用性的系统适用性色谱色谱(s p)峰的拖尾系数峰的拖尾系数: T=W0.05/(2f)第二十页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27高压液相色谱高压液相色谱(s p)(s p)

13、的系统适用性的系统适用性色谱色谱(s p)峰分辨率峰分辨率: 2.0色谱峰的拖尾系数色谱峰的拖尾系数: 1.0第二十一页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法验证分析方法验证(ynzhng)-线性线性n线性的定义线性的定义在测定范围内在测定范围内, ,检测结果与被分析物浓检测结果与被分析物浓度呈线性关系的程度度呈线性关系的程度. .n线性的测定线性的测定在被分析物浓度在被分析物浓度20%-150%20%-150%内内, ,至少测至少测5 5个个浓度浓度. .例如例如20%,80%,100%,120%,150%20%,80%,100%,120%,150%

14、最小二乘法最小二乘法(chngf)(chngf)线性回归线性回归, R=0.999, R=0.999第二十二页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27线性举例线性举例(j l)-HPLC第二十三页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27线性举例线性举例(j l)-HPLC第二十四页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法验证分析方法验证(ynzhng)-准确度准确度n准确度的定义准确度的定义(dngy)(dngy)测定结果与真实值之间的接近程度测定结果与真实值之间的接近程度. 向向制剂中加入

15、已知量的被测物进行回收率制剂中加入已知量的被测物进行回收率测定来验证测定来验证.n 准确度的测定准确度的测定在在3 3个浓度个浓度(80%,100%,120%)(80%,100%,120%)中中, ,每个浓每个浓度制备度制备3 3个样品个样品. .每个浓度每个浓度3 3个样品的平个样品的平均均回收率必须在回收率必须在98-102%.98-102%.第二十五页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法验证分析方法验证(ynzhng)-精密度精密度n精密度的定义精密度的定义同一样品多次取样测试结果同一样品多次取样测试结果(ji gu)的接近的接近程度程度 n精

16、密度的测定精密度的测定: %RSD=2% (6: %RSD=2% (6个样品个样品) )重复性重复性: 同一分析人所得结果的精密度同一分析人所得结果的精密度中间精密度中间精密度: 同一实验室同一实验室, 不同的日期不同的日期, 设设备和人员所得结果的精密度备和人员所得结果的精密度重现性重现性: 不同实验室不同实验室, 不同人员所得结果的不同人员所得结果的精密度精密度第二十六页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法验证分析方法验证(ynzhng)-范围范围n范围的定义范围的定义分析药品达到一定准确分析药品达到一定准确度度, 精密精密度度和线和线性的区间性

17、的区间. .n范围的要求范围的要求含量测定含量测定: 80-120%: 80-120%含量均匀度测定含量均匀度测定: 70-130%: 70-130%溶出度溶出度: 50-150%: 50-150%杂质测定杂质测定: : 规定规定(gudng)(gudng)限度限度20%20%第二十七页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法验证分析方法验证(ynzhng)-检测限和定检测限和定量限量限 n检测检测(jin c)限限: 试样中被分析物能被检测到试样中被分析物能被检测到的最低量的最低量, 一般定义为信噪比大于一般定义为信噪比大于3:1n定量限定量限: 试样

18、中被分析物能被定量测定试样中被分析物能被定量测定的最低量的最低量, 一般定义为信噪比大于一般定义为信噪比大于10:1 第二十八页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27检测检测(jin c)限和定量限信噪比的测限和定量限信噪比的测量量第二十九页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法验证分析方法验证(ynzhng)-耐用性耐用性 n耐用性耐用性的定义的定义测定条件发生小的变动时测定条件发生小的变动时, 测定结果不测定结果不受影响的承受受影响的承受(chngshu)程度程度 n耐用性耐用性测定的举例测定的举例: :高压液相色

19、谱高压液相色谱流动相流动相: 组成组成, pH值值, 流速的变动流速的变动色谱柱色谱柱: 厂家厂家, 批号批号, 柱温的变动柱温的变动第三十页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法验证分析方法验证(ynzhng)-样品溶液稳样品溶液稳定性定性 n样品样品(yngpn)溶液稳定性溶液稳定性的定义的定义样品溶液在一定储藏条件下可被重复使样品溶液在一定储藏条件下可被重复使用的时间用的时间n样品溶液稳定性样品溶液稳定性的测定的测定样品溶液稳定性样品溶液稳定性测定结果是初始结果测定结果是初始结果%.%.第三十一页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研

20、究-谭海松.11.27仿制仿制(fngzh)药分析方法的来源药分析方法的来源n中国药典(yodin)n美国药典（USP）n欧洲药典（EP）n日本药典（JP）n原料药厂家n文献第三十二页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析方法验证分析方法验证(ynzhng)的参考文献的参考文献nICH Q2- Validation of Analytical Proceduresn美国(mi u)药典（USP）第三十三页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容n仿制药的GMP要求n仿制药分析方法的验证

21、(ynzhng)n仿制药稳定性的研究仿制药稳定性的研究第三十四页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性测试稳定性测试(csh)目的目的n考察原料药或制剂的性质在温度考察原料药或制剂的性质在温度, ,湿度湿度, , 光线等条件的影响下随时间变化的规律光线等条件的影响下随时间变化的规律. .n为药品为药品(yopn)(yopn)的生产、包装、贮存、运输的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据条件和有效期的确定提供科学依据, ,以以保证临床用药安全有效保证临床用药安全有效. .第三十五页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松

22、.11.27稳定性测试稳定性测试(csh)的趋势的趋势n包括更多的贮藏条件包括更多的贮藏条件(tiojin)(tiojin)以使临床实验以使临床实验可在不同国家进行可在不同国家进行n提早开始稳定性研究来附和不同国家药提早开始稳定性研究来附和不同国家药检局的要求检局的要求第三十六页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性测试稳定性测试(csh)需要控制的条件需要控制的条件n测试内容测试内容(nirng)和标准和标准n贮存条件贮存条件 n测试频率测试频率n测试完成时间测试完成时间第三十七页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27

23、原料药的原料药的测试测试(csh)内容和标准内容和标准n外观变化外观变化(binhu): 颜色颜色n物理性质变化物理性质变化: 晶型晶型, 熔点熔点, 热失重热失重, 水含量水含量 n主要成分含量主要成分含量: 97-103%n杂质含量：杂质含量：0.15%第三十八页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27仿制仿制(fngzh)药对原料药的要求药对原料药的要求n与被仿制药品的与被仿制药品的原料药原料药具有相同的物理具有相同的物理化学性质化学性质: :如盐如盐, ,晶型和异构体晶型和异构体( (对映体对映体) )n原料药的杂质限度原料药的杂质限度原料药杂质的含量应

24、低于质控限度原料药杂质的含量应低于质控限度杂质的种类和含量杂质的种类和含量与被仿制药相同与被仿制药相同如如杂质的含量明显高于质控限度且与杂质的含量明显高于质控限度且与被仿被仿制药不同制药不同, ,应做必要应做必要(byo)(byo)的安全性研究的安全性研究原料药中基因毒性杂质要被有效控制原料药中基因毒性杂质要被有效控制第三十九页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27原料药的杂质原料药的杂质(zzh)限度限度最大日剂量最大日剂量报告限度报告限度鉴定限度鉴定限度质控限度质控限度 2 g0.03%0.05%0.05%第四十页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳

25、定性的研究-谭海松.11.27原料药中基因毒性杂质原料药中基因毒性杂质(zzh)的控的控制制n基因毒性杂质基因毒性杂质(zzh)举例举例alkylating electrophilic center, unstable epoxide, aromatic amines, aromatic nitro, azo-structure, N-nitroso-groupn基因毒性杂质的控制限基因毒性杂质的控制限 1.5 ug/day第四十一页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27药物制剂的药物制剂的测试测试(csh)内容和标准内容和标准n外观外观(wigun)变化变化

26、: 颜色颜色n主要成分含量：变化小于主要成分含量：变化小于5%n降解产物降解产物: 70% at 45 minn物理性质物理性质: 水含量水含量, 颗粒度颗粒度第四十二页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27制剂制剂(zhj)的杂质限度的杂质限度最大日剂量最大日剂量 报告限度报告限度 鉴定限度鉴定限度质控限度质控限度 2 g0.05%0.1%0.15%第四十三页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27溶出度测定模拟人体的消化溶出度测定模拟人体的消化(xiohu)过程过程第四十四页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研

27、究-谭海松.11.27溶出度测定溶出度测定(cdng)的重要性的重要性n控制药物制剂质量的一个重要指标控制药物制剂质量的一个重要指标 n决定决定药物制剂稳定性的一个重要依据药物制剂稳定性的一个重要依据n用来用来(yn li)评价药物制剂质量是否受原料评价药物制剂质量是否受原料药药, 配方配方, 生产工艺和生产地变化的影响生产工艺和生产地变化的影响第四十五页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27USP 1: 转篮法转篮法n溶出度测试过程中溶出度测试过程中, , 药品滞留在转篮里药品滞留在转篮里n可以调节可以调节(tioji)(tioji)缓冲液缓冲液的值而不影响

28、的值而不影响篮里的篮里的药品药品n适用于片剂适用于片剂, ,胶囊等胶囊等第四十六页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27USP 2: 桨法桨法n溶出度测试过程中溶出度测试过程中, ,药品留在容器底部的药品留在容器底部的中间中间n适用适用(shyng)(shyng)于片剂于片剂, ,胶胶囊和悬浮液等囊和悬浮液等第四十七页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27USP II 溶出度测定溶出度测定(cdng)仪器仪器第四十八页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27USP II 溶出度测定溶出度测定(c

29、dng)举例举例第四十九页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27USP 3: 往复式圆筒法往复式圆筒法n药品随药品随圆筒在溶液圆筒在溶液中做上下运动中做上下运动n不同缓冲液可放在不同缓冲液可放在不同不同容器中容器中n适用适用(shyng)(shyng)于片剂于片剂, ,胶胶囊和缓释药等囊和缓释药等第五十页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27USP III 溶出度测定溶出度测定(cdng)仪器仪器第五十一页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.2752USP III 溶出度测定溶出度测定(cdng

30、)举例举例第五十二页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27USP III 溶出度测定溶出度测定(cdng)举例举例第五十三页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27溶出度测定方法的要素溶出度测定方法的要素(yo s)n选择适当选择适当(shdng)(shdng)缓冲液缓冲液(pH): API(pH): API在缓冲液在缓冲液中的溶解度是药品中的溶解度是药品100%100%释放的释放的5-105-10倍倍. .n设定设定适当的转速适当的转速(USPI,USPII): (USPI,USPII): 50rpm,75rpm,100rpm

31、50rpm,75rpm,100rpmn使用使用适当的分析方法适当的分析方法: UV,HPLC: UV,HPLC第五十四页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27海南海南(hi nn)华益泰康药业有限公司华益泰康药业有限公司n成立于2010年6月，海口市引进的重大科技项目，总投资1亿元人民币。n以新药研发为主，集生产(shngchn)、销售于一体的综合性国际化医药企业。n公司关键核心研发人员均来自美国，有10年以上在美国著名制药医药公司药物制剂开发和技术管理的经验。第五十五页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27海南海南(hi n

32、n)华益泰康药业有限公司华益泰康药业有限公司n公司(n s)总建筑面积达1万多平方米，4000平米的制剂研发和生产车间，2500平米的分析研发和质量控制实验室。n生产车间及研发实验室完全按照美国GMP要求标准建设，并引入国外药厂的现代化设计和管理理念为产品把关。n目前有近十个项目处于研发阶段，大部分是缓释和肠溶等复杂剂型。第五十六页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27分析分析(fnx)实验室仪器设备实验室仪器设备n液相色谱(s p)：安捷伦1260和1100型n气相色谱：安捷伦7890加顶空自动进样n紫外可见：安捷伦8453加自动进样器n溶出仪：安捷伦708

33、加自动进样器n溶出仪USPIII：安捷伦(Varian) Bio-Disn傅里叶红外：岛津Prestige第五十七页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性测试稳定性测试(csh)的的贮贮存条件存条件气候带气候带温度温度( (O OC)C) 湿度湿度(%RH)(%RH)温带温带2145地中海地中海气候气候, ,亚热带亚热带2560干干热带热带3025湿热带湿热带3070国际国际(guj)气候带气候带第五十八页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性测试稳定性测试(csh)的的贮贮存条件存条件贮贮存条件存条件最短时间最短

34、时间 ( (月月) )长期长期试验试验25C/60%RH or 30C/65%RH12加速加速试验试验40C/75%RH6第五十九页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性测试稳定性测试(csh)的储存条件的储存条件贮贮存条件存条件最短时间最短时间 ( (月月) )长期长期试验试验5C 3C12加速加速试验试验25C/60%RH6第六十页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性测试稳定性测试(csh)的储存条件的储存条件贮贮存条件存条件最短时间最短时间 ( (月月) )长期长期贮贮存存-20C 5C12第六十一页，共七

35、十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27光照光照(gungzho)(gungzho)稳定性的测试稳定性的测试n总光照：1.2 million lux hoursn光强： 200 watt hours/n实验要求：裸露在光源(gungyun)下放在包装中第六十二页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27成品成品(chngpn)药有效期的确定药有效期的确定n稳定性好的药品一般以长期稳定性好的药品一般以长期(chngq)(chngq)试验结试验结果来确定有效期果来确定有效期n综合加速综合加速试验和试验和长期长期试验结果进行统计试验结果进行统计

36、分析分析如三批统计分析结果差别较小如三批统计分析结果差别较小, ,取平均值为取平均值为有效期有效期如统计分析结果差别较大如统计分析结果差别较大, ,取最短的为取最短的为有效有效期期第六十三页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性的测试稳定性的测试(csh)频率频率 n长期长期(chngq)(chngq)试验试验第一年第一年: : 每三个月测一次每三个月测一次第二年第二年: : 每六个月测一次每六个月测一次第二年以后第二年以后: : 每年测一次每年测一次n加速加速试验试验六个月时间六个月时间: 至少至少测三次测三次, ,包括包括起始点和第起始点和第六个月的

37、点六个月的点. .第六十四页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性的测试稳定性的测试(csh)时间和有效时间和有效期期贮存条件贮存条件(C/%RH)测试时间测试时间 (月月)136912 18每年每年结束结束5 T T T30/65 or 25/60 TTTTTTT40/75( T )TT 50TT 光照试验光照试验T 有效期有效期61212182430+12结束结束第六十五页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27 测试完成测试完成(wn chng)时间时间测试时间测试时间 (月月)完成时间完成时间 ( (天天) ) 3

38、28第六十六页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性测试稳定性测试(csh)(csh)样品的选择样品的选择n最少采用三批样品最少采用三批样品n采用一定规模生产的样品采用一定规模生产的样品n能够代表大规模生产条件下的产品质量能够代表大规模生产条件下的产品质量合成路线合成路线配方配方(pi fng)(pi fng)包装包装 第六十七页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性测试稳定性测试样品样品(yngpn)(yngpn)生产规模的生产规模的要求要求n口服固体制剂口服固体制剂(zhj)(zhj): :片剂片剂, ,胶囊等

39、胶囊等1000010000个制剂单位个制剂单位n大体积包装的制剂大体积包装的制剂: :静脉输液静脉输液稳定性试验所需总量的稳定性试验所需总量的1010倍以上倍以上第六十八页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27哪些哪些(nxi)(nxi)变化需要重测原料变化需要重测原料药的稳定性药的稳定性n改变合成路线改变合成路线n改变合成过程中最后的纯化步骤改变合成过程中最后的纯化步骤n改变大规模生产改变大规模生产(shngchn)(shngchn)的步骤的步骤n改变分析方法和规格要求改变分析方法和规格要求第六十九页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海

40、松.11.27哪些哪些(nxi)(nxi)变化需要重测成品药变化需要重测成品药的稳定性的稳定性n不同的制剂和配方不同的制剂和配方n改变主要添加剂的比例改变主要添加剂的比例n改变生产步骤改变生产步骤, ,生产设备生产设备(shbi)(shbi)和生产地和生产地n改变药品的包装改变药品的包装第七十页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性研究稳定性研究(ynji)的特点的特点n周期长周期长n样品选择较严格样品选择较严格(yng)(yng)n重测率高重测率高n成本较高成本较高第七十一页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27稳定性

41、研究稳定性研究(ynji)的参考文献的参考文献nICH Q1A- Stability Testing of New Drug Substances and ProductsnICH Q1B- Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and ProductsnICH Q3- Impurities 第七十二页，共七十六页。仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究-谭海松.11.27FDA 483 举例举例(j l)Your firm invalidated analytical data without any scientific justificationYour investigation attributes an unknown peak to injector contamination but this peak was not present in previous system suitability or sample inject