多发性骨髓瘤肾脏损害诊断和治疗

1、多发性骨髓瘤肾脏损害诊断和治疗多发性骨髓瘤肾脏损害诊断和治疗多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞系异常增生的恶性疾病，是常见的造血系统恶性肿瘤之一，主要浸润骨髓和软组织，能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常。由于免疫轻链和肿瘤本身的合并症的因素，常有肾脏受累，称骨髓瘤肾病（MMN）。MMN又被称为管型肾病（CN），是MM最常见和严重的并发症，肾脏病变的严重程度对MM的病程和预后有着重要的影响。流行病学MM占所有肿瘤的比例约1%,占血液系统肿瘤的10%左右，在美国发病率为3/10万，我国年发病率估计1/10万左右。MM属于中老年性疾病。在欧美国家发病高峰为6575岁

2、，中位发病年龄为68岁，男性多于女性。我国发病年龄高峰为5565岁，其中40岁以下占10.8%，男女之比为2.35：1。多发性骨髓瘤肾损害发生率为60%90%，肾衰竭为多发性骨髓瘤患者仅次于感染引起死亡的主要原因发病机制1单克隆免疫球蛋白的形成生理状态：每个浆细胞只能合成一种特异的免疫球蛋白即单克隆免疫球蛋白，正常人的每一类免疫球蛋白，如IgG等是由多克隆的浆细胞株产生。正常人血清的抗体是结构和功能不同的5种免疫球蛋白的复合物，每一类免疫球蛋白又由百万种不同的免疫球蛋白分子组成即多克隆免疫球蛋白。病理状态：单株B细胞恶性增生、分裂成完全相同的B细胞群，即形成巨大的单克隆浆细胞群，这些来源于一个

3、B细胞的浆细胞将分裂产生大量分子结构均一的免疫球蛋白即单克隆免疫球蛋白，其具有同一抗原决定簇，独特型完全相同。2尿轻链蛋白的形成生理状态：每一条免疫球蛋白分子是由2条重链和2条轻链组成，合成1条重链约需18min,而合成1条轻链只需10min,组成1条完整的免疫球蛋白分子后，有1条以上轻链剩余。多余、过剩的轻链由细胞膜分泌到细胞外，再转入肾脏，约10%在肾小管内分解代谢，80%被肾小管回吸收，由体内巨噬细胞吞噬降解，剩余10%从尿中排出。因此，正常人尿中始终有微量轻链排出，每日约510Lg/ml,最多20Lg/ml,每天排出约25mg。因为正常人尿液轻链为多克隆的，k和入的比值和血中一样，基本

4、也是2:1。病理状态：合成1条重链需2.5min,1条轻链只需1min，合成1条免疫球蛋白分子就剩余3条轻链，针对一个正常的免疫球蛋白分子它的轻链成分单一，所以单克隆增生的免疫球蛋白的轻链成分也是单一的，尿中排出成分也单一，不同的病人尿中K比值也是不确定的。临床表现肾外表现浸润性表现：如贫血、血小板减少、骨痛、髓外浸润、神经系统病变等。异常M蛋白相关症状：如感染发热、出血倾向、高黏滞综合征、淀粉样变等。有报道回顾性总结分析的432例患者中，乏力与骨痛是首诊时最常见的主诉（分别占609%和549%），其次为出血和发热（分别占208%和160%）,伴有肝、脾和淋巴结肿大的分别为157%、97%和8

5、3%。初诊时81%患者有贫血（Hb<100g/L）高黏血症、高钙血症、高尿酸血症及肾功能不全及淀粉样变等并发症的比例分别为601%、91%、394%、211%和11%。肾脏表现MM肾脏损害发生率60-90%肾脏损害的病理生理多发性骨髓瘤的肾小管病变（一）轻链蛋白对肾小管的直接毒性轻链蛋白由浆细胞合成，血浆中轻链蛋白以单体（分子量22kD）或双聚体形式存在。单体可自由地从肾小球滤过，双聚体的滤过率相当于菊糖滤过率的8%。血循环中e轻链主要以单体形式存在，而入轻链则主要以双聚体形式存在。正常情况下，99%从肾小球滤过的轻链由近端小管上皮细胞吸收，并在水解酶作用下分解，仅1%的滤过的轻链（10

6、mg/24h）由终尿排出。多发性骨髓瘤的肾小管病变轻链蛋白对肾小管的直接毒性轻链蛋白从肾小球自由滤过后，首先由肾小管上皮细胞的溶酶体处理，溶酶体由于负荷过高而破裂，释放其内容物及各种酶，再加上结构异常的轻链蛋白的毒性作用，均可引起肾小管上皮细胞的损伤，导致上皮细胞的崩解、脱落及坏死，轻链蛋白可渗入并沉积于肾小管基底膜外侧及肾间质，弓I起间质的细胞反应。轻链蛋白在远曲小管损伤主要是其与小管上皮的Tamm-Horsfall蛋白结合，形成浓稠的不易排出的蛋白管型或称Bence-Jones蛋白管型，管型多见于远端小管和集合管，大小不一，呈层状改变，并存在类似骨折线的特征性的裂隙，并可见管型周围常有细胞

7、反应，许多单核细胞和多核巨细胞包绕管型，而中性粒细胞少见称为管型肾病。多发性骨髓瘤的肾小管病变（二）高钙血症对肾小管的损害高钙可以诱发脱水，加速骨髓瘤管型的形成；高钙可以直接损伤肾小管，减少肾小管对轻链蛋白的吸收，提高小管液中轻链蛋白的浓度；高钙还可以沉积在肾小管的胞浆、基底膜、线粒体，并在肾小管和间质形成钙盐结晶，钙盐结晶可以破坏肾小管，诱导肾间质小管炎性细胞侵润，造成肾小管间质萎缩纤维化或呈现慢性间质性肾炎表现。多发性骨髓瘤的肾小管病变（三）高尿酸血症对肾小管的损害肿瘤细胞核酸分解增加可出现高尿酸血症，尤其是化疗后，血中核酸代谢产物尿酸明显增加。若有肾衰竭，减少了尿酸排出，进一步加重了高尿

8、酸血症。急性高尿酸血症尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管，而慢性高尿酸血症尿酸多沉积于肾间质及髓质，尿酸肾病主要导致间质-小管病变及功能损害。多发性骨髓瘤的肾小管病变病理光镜检查可见大而致密、多为分层、数处断裂，呈折光、透亮的蛋白管型，有时呈结晶状，管型周围常有异物多核巨细胞。这种管型常见于远端小管和集合管，偶可见于近端小管，上述管型可被HE、PAS染成红色。远端小管常扩张、上皮细胞扁平，偶可见上皮细胞剥脱和肾小管基膜（TBM）断裂，间质内可有炎性细胞（单核细胞、浆细胞、淋巴细胞）浸润;近端小管萎缩和呈其他非特异性改变。约25%患者存在严重的间质纤维化。多发性骨髓瘤的肾小管病变病理免疫荧光检查主

9、要显示上述管型部位有K或入轻链沉积，同时还可有其他免疫球蛋白、白蛋白、补体、T-H蛋白和纤维蛋白原等沉积。电镜检查骨髓瘤管型多由结晶状物质或丝状结构的片段构成，有时出现细小颗粒状电子致密物，也可呈粗大颗粒和针样结晶的混合体。如果患者尿蛋白电泳以白蛋白等中分子或大分子蛋白尿为主或镜下表现有变型红细胞血尿，说明患者合并出现了肾小球的病变。合并轻链型淀粉样变合并单克隆免疫球蛋白沉淀病轻链沉积病(LCDD);合并非轻链相关的肾小球病变多发性骨髓瘤的肾小球病变(二)轻链沉积病(LCDD)临床表现早期可以只有轻链蛋白在肾小管基膜的沉积而无肾小球病变，合并肾小球病变典型病理改变光镜下呈系膜结节状改变，与糖尿

10、病肾病、膜增生性肾小球肾炎病理改变类似。免疫组化示单克隆轻链E或入沿肾小管基底膜或部分肾小球内沉积为主要特征，轻链以E沉积为主，约占3/4,免疫球蛋白、补体多为阴性、刚果红染色阴性。电镜观察到肾小球毛细血管基底膜内侧、系膜区、肾小管基底膜外侧及小血管壁有点状、颗粒状电子致密物沉积。LCDD的诊断并不决定于血、尿中轻链升高的程度，而取决于轻链是否在肾组织沉积，故肾穿刺病理是诊断的关键。多发性骨髓瘤的肾小球病变（三）合并非轻链相关的肾小球病变如系膜增生性病变、局灶节段性肾小球硬化症、微小病变或冷球蛋白血症肾小球肾炎等。有的多发性骨髓瘤患者肾活检光镜下只提示肾小球系膜细胞基质轻度至重度增生或只是轻微

11、病变，免疫荧光或电镜下无特殊改变，但是临床上却出现大量白蛋白尿或肾性血尿，多考虑该患者合并有原发的肾小球病变如FSGS、MCD或MsPGN等，如果系膜细胞基质增殖很重乃至出现膜增殖改变并伴有特殊蛋白沉积，除外淀粉样变和轻链沉积病还要考虑是否合并冷球蛋白血症肾小球肾炎。肾脏损害的临床表现蛋白尿、肾病综合征肾小管功能异常(远端小管尿酸化功能或尿浓缩功能障碍，近端肾小管酸中毒或范可尼综合征)急慢性肾衰竭尿路感染蛋白尿和肾病综合征绝大部分(>90%)多发性骨髓瘤患者有蛋白尿。蛋白尿可以是多发性骨髓瘤的早期惟一表现，无症状期可有数年，甚至长达20年。故对持续性蛋白尿的中老年患者，一定要认真排除多发

12、性骨髓瘤的可能性。约65%90%的骨髓瘤患者本周蛋白阳性。此外，多发性骨髓瘤患者尿中常有B2-微球蛋白、a-微球蛋白和a-酸性蛋白。多发性骨髓瘤患者尿蛋白可从微量至每日10多克甚至更高。肾病综合征范畴的尿蛋白提示累及肾小球，应注意有无肾淀粉样变、肾静脉血栓和轻链肾病。骨髓瘤患者血尿一般少见。若出现突发性血尿，应注意有肾静脉血栓、肾结石、高钙血症和高钙尿症及高尿酸血症等的可能性。(1) 肾小管功能异常远端小管功能不全：多饮、多尿、尿酸化功能和尿浓缩功能障碍（低渗尿和尿比重降低），甚至表现为肾性尿崩症。（2）成人范可尼综合征：主要表现为近端小管再吸收障碍，如糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、重碳酸氢盐的丢

13、失、尿尿酸增加，并可出现多尿、低血钾及高氯性酸中毒、肾性骨病（骨软化症）。具有典型的范可尼综合征在多发性骨髓瘤中并不多见，仅约10%;但有近半数患者可有某种再吸收功能障碍。（3）肾小管酸中毒：血pH降低，血氯化物升高，尿pH增高。以近端小管酸中毒（型）为多见。急性和慢性进行性肾衰竭高钙血症、体内脱水（如因腹泻、呕吐、利尿剂等原因）、肾毒性药物（如氨基昔类抗生素）、造影剂、高尿酸血症（特别是在化疗后）、高黏滞血症及严重感染等均可引起少尿、无尿，诱发急性肾衰竭。国内外报道多发性骨髓瘤急性肾衰竭的发生率为8%10%。如及时去除诱因，多数患者可望获得恢复。慢性进行性肾功能恶化更为常见，发生率为40%7

14、0%,与轻链蛋白密切相关，尤其在低尿流量、酸性尿的情况下，轻链蛋白易于与T-H蛋白结合，沉积于远端小管和集合管而导致骨髓瘤肾病，并可引起肾衰竭。此外，高钙血症、尿酸肾病、肾淀粉样变、高黏滞血症和肾盂肾炎，均可加重或诱发慢性进行性肾衰竭。肾衰竭是引起多发性骨髓瘤患者死亡的主要原因。应注意排除MM的情况肾脏病若遇以下情况应考虑MM,进一步行骨髓穿刺加活检及血、尿免疫蛋白电泳查： 年龄：50岁以上发病的肾炎或不明原因蛋白尿或肾功能不全；贫血和肾功能损害程度不成正比；NS无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰；早期肾功能不全伴高血钙；血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼吸道等）。实验室检查外周血

15、异常和骨髓检查发现浆细胞异常增生血和尿的蛋白电泳血生化测定可见血清白蛋白减少或正常，球蛋白明显增高,A/G比值常倒置；血蛋白电泳可见单株异常球蛋白（M球蛋白）峰尿蛋白电泳可发现蛋白成分主要由白蛋白、免疫球蛋白、轻链蛋白、肾小管性蛋白等组成，且常常以轻链蛋白含量较高。血清中出现结构均一的蛋白浓度升高称“M'蛋白，是浆细胞病的主要特征之一。主要成分可为4种形式：含E链或入链的完整免疫球蛋白分子，如IgG、IgA、IgM、IgD或IgE;只表现游离的E轻链或入轻链，也就是说轻链型多发性骨髓瘤也可以发现“M蛋白峰；完整免疫球蛋白分子和同一类型的轻链；只有重链片断而没有相伴随的轻链生成。肾穿刺指

16、征因绝大多数MM以经典骨髓瘤管型肾病为主，不需要对每例MM肾损害患者实行肾穿刺，但在以下3种情况时可考虑： 肾小球损害为主，伴清蛋白尿1g/24h;临床静止且蛋白电泳无明显单克隆蛋白成分的骨髓瘤患者发生ARF;虽推测为骨髓瘤管型肾病，但有多种因素致肾衰，为分析肾小管间质损害及预测肾衰是否可逆。诊断标准国内标准： 骨髓浆细胞增多>1况，有异常浆细胞或组织活检为浆细胞瘤； 血中大量M蛋白：IgG>35g/LIgA>20g/LIgM>15g/L,IgD>2g/L或尿中检出单克隆LO1g/d;无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。IgM型MM,除、项外，须具备典型MM临床

17、表现和多部位溶骨；只有、项属不分泌型MM。WHO制定的诊断标准（2001）确定MM的诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标，或者具有至少3个次要指标而且其中必须包括（1）项和（2）项。主要指标：（1）骨髓中浆细胞明显增多（>30%）;（2）组织活检证实为骨髓瘤；（3）单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的出现:IgG>35g/L或IgA>20g/L或24h尿中出现大量单一（单克隆）轻链（本周蛋白）>1.0g。次要指标：（1）骨髓中浆细胞增多（10%30%）;血清中有单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的出现，但未达到上述标准；（3）出现溶骨性病变；（4）正常免疫球蛋白水平减少50%以上：I

18、gG<6g/L,IgA<1g/L或IgM<0.5g/L。尽管国内外的诊断标准都比较强调浆细胞的比例在诊断中的重要性，但是与弥漫性生长的白血病不同，多发性骨髓瘤以局灶性生长为特点。有时单个部位的骨髓穿刺并不能很好地发现灶性增殖的骨髓瘤细胞，往往需要多部位穿刺，应尽可能进行骨痛部位穿刺；把浆细胞的比例占30%作为诊断标准之一。但是，这个标准并不是绝对的，常常还需要注意浆细胞的形态，如浆细胞呈现为细胞外形不规则、胞浆染色不均匀、巨大的浆细胞伴核形不规则、葡萄状细胞或火焰状细胞，即使不到30%,也应考虑MM,进行M蛋白定量检测，结合M蛋白和溶骨性损害，也可以作出MM的诊断。几乎所有的

19、诊断标准均把M蛋白的量作为诊断的重要指标之一，但许多医师往往忽略了正常免疫球蛋白的量。如果M蛋白的量没有达到诊断标准，或没有检测到M蛋白，此时如果有正常免疫球蛋白的减少，同时骨髓浆细胞比例升高伴有形态异常，并有溶骨性损害，也应作出的诊断。血清M蛋白的量对于诊断有时是不可靠的，但如果血清M蛋白质量浓度20g/L则强烈提示恶性浆细胞病。关于溶骨性损害：单就溶骨性骨损害检测的敏感性而言，磁共振CTX线同位素骨扫描。许多医生使用同位素骨扫描判断有无骨损害，这是不正确的，因为同位素骨扫描检测的是有无骨合成。MM的骨病表现为破骨活性增强，同位素扫描不能发现溶骨性损害。关于血游离轻链(FLC):FLC的检测对于预测MM的疾病进展，预后判断具有重要意义。正常人血