官方中译大合集精准肿瘤学选集年

1、作为NEJM的姊妹，NEJM医学前沿由嘉会医学研究和教育与NEJM联手打造，致力于为中国临床研究者构建与国际顶尖医学界的机制，促进中国临床医学研究。嘉会医学研究和教育着眼我国临床医学教育和科研，与NEJM、麻省总医院、加州大学、费城儿童医院等世界顶级医院和医学研究机构探讨战略合作，引入高品质临床实践和临床研究教学内容，助力我国医学教学和研究的全面提升。中文翻译由NEJM独家。（包括但不限于电子、印刷、打印等）任何个人或机构不能以给第，不能、删改文字和图像。克尼一阳癌FiLi e C izo nib veCho hy in ALK Po i ive L n CceThomas Benjamin

2、J. Solomon, M.B., B.S., Ph.D., Tony Mok, M.D., Dong-Wan Kim, M.D., Ph.D., Yi-Long Wu, M.D., Kazuhiko Nakagawa, M.D., Ph.D., Tarek Mekhail, M.D., Enriqueta Felip, M.D., Ph.D., Federico Cappuzzo, M.D., Jolanda Paolini, B.Sc., Tiziana Usari, B.Sc., Shrividya Iyer, Ph.D., Arlene Reisman, M.P.H., Keith D

3、. Wilner, Ph.D., Jennifer Tursi, M.Sc., and Fiona Blackhall, M.D., Ph.D., for the PROFILE 1014 Investigators*From Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, VIC, Australia （B.J.S.）; State Key Laboratory of SouthChina,Cancer Institute, Department of Clinical Oncology,University of, Shatin; Seoul Natio

4、nal（T. Mok）, and Guangdong Lung Cancer Institute, Guangzhou （Y.-L.W.） bothUniversity Hospital, Seoul, South Korea （D.-W.K.）; Kinki University, Osaka, Japan （K.N.）; Florida Hospital Cancer Institute, Orlando （T. Mekhail）; Vall dHebron Institute of Oncology, Vall dHebron University Hospital, Barcelona

5、 （E.F.）; Istituto Toscano Tumori, Livorno （F.C.）, and Pfizer Oncology, Milan （J.P., T.U., J.T.） both in Italy; Pfizer Oncology （S.I.） and Pfizer Global Innovative Pharma Business （A.R.） both in New York; Pfizer Oncology, La Jolla, CA （K.D.W.）; and the Christie Hospital and Institute of Cancer Scienc

6、es, Manchester University, Manchester, United Kingdom （F.B.）.Address reprint requests to Dr. Solomon at the Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre, St. Andrews Pl., East Melbourne, VIC 3002, Australia; or at .*A complete list of the investigators in the

7、PROFILE 1014 trial is provided in the Supplementary Appendix, available at NEJM.org.日2014 年 12 月 4 日引 N Engl J Med 2014;371:2167-77.观缓解率分别为 74% 和 45%（P<0.001）。两组的中位总生存期均未达到（克唑替尼组的风险比为 0.82，95% CI 0.54 1.26，P=0.36）。克唑替尼组的 1 年生存率为 84%，化疗组为 79%。在 ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 中，与标准化疗作为一线治疗相比，ALK 小抑制剂克唑替尼一线

8、治疗的疗效尚不明确。克唑替尼组最常见的不良包括视觉、腹泻、恶心以及水肿。化疗组最常见的不良为恶心、乏力、呕吐和食欲下降。与化疗相比，克唑替尼可以显著减轻肺癌的相关症状并大幅提高生活质量。我们实施了一项开放性、三期临床试验，比较克唑替尼与化疗对 343 例既往未接受过晚期肺癌的全身治疗 ALK 阳性的晚期非鳞状细胞的NSCLC 患者的疗效。这些患者随机分为两组， 分别接受克唑替尼治疗（250 mg 口服， 每天 2 次），或者接受静脉化疗（培美曲赛 500 mg/m2+顺铂 75 mg/m2，或卡铂，曲线下面积目标为 5 6mg/（ml·min），每 3 周一个疗程，共 6 个疗程）。

9、对于化疗组的患者，在出现疾病进展后，我们允许他们转入到克唑替尼治疗组。本试验的主要终点是无进展生存期；我们采用影像学方法对无进结对于 ALK 阳性并且此前未曾接受过治疗的晚期 NSCLC，克唑替尼的疗效优于标准的一线培美曲塞 + 铂类化疗的疗效（由辉瑞公司Pfizer 资助，PROFILE 1014 在ClinicalT号为 NCT01154140）。全文：3% 5% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者展生存期进行的评估。携带间变性淋巴瘤激酶（ALK）的重排 1,2。这类患者是较为特殊的 NSCLC 亚型，他们通常在年轻时发病，从不吸烟，或者少量吸烟；组织克唑替尼组的无进展生存

10、期较化疗组显著延学类型为3-5。长（中位值，10.9出现疾病进展或对 7.0；克唑替尼组克唑替尼是一种激酶的多靶点口服小ALK、MET 以及ROS1酪氨酸激酶抑制剂 6。的风险比为 0.45，95%区间 CI 为 0.35 0.60，P<0.001）。两组的客1中文翻译由NEJM独家。（包括但不限于电子、印刷、打印等）任何个人或机构不能以给第，不能、删改文字和图像。在一期和二期临床试验中，在 ALK 阳性 NSCLC患者中，克唑替尼治疗组的肿瘤客观缓解率约为Biomedical Research Involving Human Subjects）、临床试验质量管理规范（Good Clin

11、ical Practice）60%，无进展生存期达到 7 107-9。在一指南、赫尔辛基及当地法律等。本试验由申项随机、三期临床试验中，对于此前接受过铂类为基础的化疗并且 ALK 阳性的晚期 NSCLC患者，克唑替尼的疗效显著优于培美曲塞或多西他赛单药二线化疗 10。然而，对于新近确诊的ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者，我们尚不清楚克办方（辉瑞）及 PROFILE 1014 试验指导委员会的成员设计（见补充附录）。申办方与作者共同收集并分析数据，各方都可以完整的掌握数据。两位共同第一作者撰写了文稿，ACUMED 公司（位于英国泰瑟灵顿 Tytherington 及纽约New York 的分

12、部）在医学写作方面提供了支持； ACUMED 公司的费用由申办方支付。所有作者唑替尼作为一线治疗的疗效与目前以铂类为基础的两种的结果 1,12。化疗的标准治疗方案的疗效均保证数据的准确性与完整性，本篇报告我们汇报了一项正在进行中的、国际性、多中心、随机、开放性的三期临床试验（PROFILE 1014）结果。该试验对比了克唑替尼和培美曲塞+ 铂类化疗对在此前未曾治疗过的 ALK 阳性的NSCLC 患者的疗效、安全性以及患者报告的结局。忠实于研究方案。本试验的研究方案及统计学分析计划可在 NEJM.org 获取。患者按照 1：1 的比例进行随机分组，一组患者接受克唑替尼（250 mg 口服，每天

13、2 次）； 另一组接受静脉化疗（培美曲赛 500 mg/m2+ 顺铂75 mg/m2，或卡铂，曲线下面积目标为5 6mg/ml·min），每 3 周一个疗程，最多 6 个疗程。铂类的选择由研究自行决定。我们根据本项研究的入组标准为：经组织学或细胞学确诊的局部晚期、复发或转移性的非鳞状细胞下列因素对随机分组进行分层：ECOG 体能状态评分（0 或 1 分对 2 分）、亚裔或非亚裔、合并脑转移或未合并脑转移。患者持续接受治疗，直至出现下列情况：RECIST 判定的疾病进展、出NSCLC 患者，并且要求 ALK重排阳性（由中心用 Vysis 系列的 ALK 分离荧光原位杂交探针 Vysis

14、 ALK Break Apart FISH Probe Kit， Abbott Molecular 进行检测，结果为阳性），此现无法接受的的毒性作用、或者患者要求退出试验。对于随机分配至克唑替尼治疗组的患者而言，当出现疾病进展时，如果研究者认为患者出现了临床获益，那么这些患者可以继续接受克唑替尼治疗。对于化疗组的患者而言，当影像学评估证实患者出现疾病进展后，如果他们符合安全性筛查标准，则可以转入克唑替尼组继续治疗。本项研究的主要终点为无进展生存期（从随机分组开始到出现 RECIST 判定的疾病进展或者的时间；我们采用影像学方法对疾病进展进外还要求患者既往未接受过治疗 7,13。其他入组标准包括

15、：晚期肺癌的全身 18 岁；有能够根据实体肿瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST，1.1 版 14）（补充附录表 S1 对该标准进行了总结，可在 NEJM.org 上刊登的本文全文中获取）进行评估的病灶；东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分为 0、1 或 2 分（评分范围 0 5 分，0 分表示患者没有症状，分数越高表示患者身体功能越差）15；肝、肾和骨髓功能可以满足治疗（由研究方案进行规定）。对于出现脑转移并接受治疗的患者，如果在入组前，神

16、经系统症状稳定时间至少达到 2 周， 并且目前未接受激素治疗，也符合入组条件。所行的评估）。次要终点包括客观缓解率、总生存期、安全性以及患者报告的结局。评我们在下列时间对患者的肿瘤进行评估：筛查期（随机分组前 28 天内）；治疗期间每 6 周进行一次；治疗结束后的随访（计划每6 周一次）， 直至患者出现 RECIST 判定的疾病进展。对于转 入克唑替尼组接受治疗的患者，以及出现进展后继续接受克唑替尼治疗的患者，我们继续对他们进行评估，频率为每 12 周进行一次。对于筛查有患者在入组前均签署了知情同意书。本项研究方案得到了各个参与的机构审查委员会或委员会的批准，并且符合以下规范的要求：涉及人类参

17、与者的生物试验国际学准则（International Ethical Guidelines for2中文翻译由NEJM独家。（包括但不限于电子、印刷、打印等）任何个人或机构不能以给第，不能、删改文字和图像。期间发现的脑部或骨骼病灶，在所有后续的肿瘤评估中（即每 6 周一次），也会接受评估。每隔12 周，我们会对所有患者进行一次脑部和骨骼的检查，以监测是否有新病灶产生。所有的检查结果均提交研究中心，由影像科医师进行的影像学评估；这些影像科医师并不知晓患者分组情况。我们根据不良常用术语标准（CommonTerminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4.

18、0 版对不良进行分类和分级。对于患者报告的结局，我们则采用欧洲研究和治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的生活质量问卷（QLQ-C30）16,17 中相应的肺癌模块 18 以及 欧洲生活质量五维自我报告问卷（EuroQoL Group 5-Dimension Self-Report Questionnaire， EQ-5D）19 进行评估。分假设克唑替尼相对于化疗能够增加 50% 的无进展生存期（9对 6），设定研究功效为 85%，单侧检验型错误水平为 0.025，则至少需要 229 个疾病

19、进展或。对主要终点预设的入组样本量在 2013 年 11 月时已达到。数据的截止时间是 2013 年 11 月 30 日。疗效终点是在意向性治疗人群（包括所有接受随机分组的患者）中进定的。应用 KaplanMeier 法估计至发生时间终点的。使用根据基线因素分层的双侧时序检验比较组间疾病无进展生存和总生存；用分层的 Cox 回归模型估计风险比。根据预设方案，总生存分析采用了保序结构失效时间模型来探索化疗组患者交叉接受克唑替尼的影响 20-22。除了分析总生存期外，化疗组所有的分析都基于交叉治疗前的数据。通过双侧分层CochranMantelHaenszel 检验来比较治疗组之间的客观缓解率。在

20、接受治疗的患者（包括所有至* 对于本表列出的各项特征 , 两组之间无显著性差异。 种族由患者自述。 在筛查期，我们采用东部肿瘤协作组（ECOG）身体状态评分对患者进行评估；克唑替尼组1 例患者的评分。评分的范围为 0 5 分，分数越高即患者身体功能越差；0 分代表活动能力完全正常，1 分代表能自由走动， 但不能从事较重的体力活动，2 分代表能自由走动及生活自理，但不能工作。尼组，171 例分配至标准化疗组（意向性治疗人群）（补充附录图 S1）。3 例患者参与随机分组但并未接受研究 的治疗，其余的 340 例患者少接受一个剂量治疗的患者）中进行安全性的评估。未根据化疗组患者的治疗时间长短校正安全

21、性分析。患者报告的临床结果是在具有基线和至少一个基线后评估数据的意向性人群中进行用同样方疗的人群：其中克唑替尼组有171 例，化疗组有169 例（91 例患者接受培美曲赛- 顺铂化疗，78 例患者接受培美曲赛- 卡铂化疗）。在数据截止日期，克唑替尼组和化疗组的总生存评估。录。统计分析方法的相关细节详见补充附期的中位随访时间分别是 17.4和 16.7。两组意向性治疗人群的基线特征有良好的均衡性（表 1）。果2011 年 1 月至 2013 年 7 月期间， 共有 343位患者接受随机分组：其中 172 例分配至克唑替疗效克唑替尼组的中位无进展生存期是 10.93中文翻译由NEJM独家。（包括但

22、不限于电子、印刷、打印等）任何个人或机构不能以给第，不能、删改文字和图像。1向性治 人 的征1 无进展生生图 A 显示采用 Kaplan-Meier 法计算的意向性治疗人群的无进展生存期。克唑替尼组有 100 例出现疾病进展或（其中 89 例为影像学判定的疾病进展，11 例患者但没有明确的疾病进展）；化疗组有 137 例出现疾病进展或（其中 132 例为影像学判定的时疾病进展，5 例患者但没有明确的疾病进展）。克唑替尼组和化疗组的中位无进展生存期分别是 10.9和 7.0；在 18无进展生存的比例分别是 31%（95% CI ，23 39）和 5%（95% CI ，2 10）。图 B 显示 K

23、aplan-Meier 法计算的意向性治疗人群的总生存期。由于数据收集截止时，因任何的比率相对较低（26%，343 例患者接受随机分组，90 例），两组都没有获得中位总生存期的结果。171 例患者随机分配至化疗组，后期有 120 例（70%）接受了克唑替尼治疗；172 例患者随机分配至克唑替尼组，后期有 21 例（12%）接受了铂类为基础的化疗。本试验未对更换治疗组进行校正。图 A 和图 B 中的刻度线代表数据删失。图 C：根据预先设定的分层因素及基线特征对意向性治疗人群分为不同的亚组，这些亚组的无进展生存期的风险比以及 95%区间列于图C 中。种族根据患者自述判定，东部肿瘤协作组（ECOG）

24、身体状态评分范围为 0 5 分，分数越高代表患者身体功能越差；ECOG 评分为 0分代表活动能力完全正常，1 分代表能自由走动，但不能从事较重的体力活动，2 分代表能自由走动及生活自理，但不能工作。1 例患者的 ECOG 评分数据。4中文翻译由NEJM独家。（包括但不限于电子、印刷、打印等）任何个人或机构不能以给第，不能、删改文字和图像。（95% CI，8.3 13.9）， 而化疗组为 7.0（95% CI，6.8 8.2）（克唑替尼组的疾病进展或的风险比是 0.45，95% CI 0.35 0.60，P<0.001）（图 1A）。根据分层因素及其他的基线特征的亚组分析，克唑替尼组的风险

25、比在大部分的亚组中都优于化疗组（图 1C）。克唑替尼组的客观缓解率也显著高于化疗组（74%95% CI，67 81 对 45%95% CI，37 53，P<0.001）（表 2）。疾病缓解的中位时间分别是 11.3和 5.3。对于患者，目标病灶较基线缩小百分比最大以及总体缓解最佳的详情列于补充附录表 S2 中。在克唑替尼组和化疗组中，分别有 25 例和 26 例（均为 15%） 患者的颅内病灶出现进展或出现了颅内新发病灶。在对无进展生存期进行分析时，克唑替尼组与化疗组的总生存期并没有显著性差异（克唑替* 我们采用实体肿瘤疗效评价标准（RECIST，1.1 版）对肿瘤缓解情况尼组的风险比为

26、 0.82，95% CI 0.54 1.26，进行评估，并由研究进行的影像学审核。P=0.36）（图 1B）可能由于全因的比 两组分别有 4 人因早期而无法评估疗效。例相对较低（26%，在 343 例接受随机分组的患 两组之间有显著性差异（P 0.001）。我们采用基于 F 分布的精确方法计算 95%区间。者中，90 例）；此外，化疗组有 70% 的患§ 肿瘤缓解时间的计算方法为从参与随机的时间点起到第一次由影像学判定的有部分或完全缓解的时间为止。¶ 缓解持续时间的计算方法为利用 Kaplan-Meier 方法，从第一次确切的有部者转入克唑替尼治疗组。克唑替尼组的一年生存率

27、为 84%（95% CI，77 89），而化疗组则为79%（95% CI，71 84）。我们采用秩保持结构失效模型（rank-preserving structural failure time分或完全缓解的时间起，到 RECIST 判定的发生进展或的时间为止。群的分析结果相似（补充附录表 S3 及图 S4）。m）对更换治疗组进行校正，经过威尔科克森检验计算得出克唑替尼组的风险比为 0.60安全性 不件（95% CI，0.27 1.42）（补充附录图 S3A），克唑替尼组的中位治疗时间是 10.9（范而采用秩和检验得到的风险比则为0.67（95%围 0.4 34.3）；化疗组（治疗周期的中位C

28、I，0.28 1.48）（补充附录图 S3B）。这些结果表明，更换治疗组可能对总生存期分析的结果产生混杂影响。在随机分配至克唑替尼治疗组的患者中，有89 例出现了疾病进展，其中 65 例（73%）在出现疾病进展之后继续接受克唑替尼治疗，治疗的值为 6， 范围 1 6）的中位治疗时间是 4.1 个月（0.7 6.2）。在各种引起的最常见的不良中，克唑替尼组的发生率比化疗组高至少 5 个百分点的不良包括：视觉（71%的患者出现）、腹泻（61%）、水肿（49%）； 化疗组中发生率比克唑替尼组高至少 5 个百分点中位时间为 3.1（0.7 22.6）。克唑的不良包括：疲乏（38%）、贫血（32%）替尼

29、治疗组中有 21 例患者（12%）后续接受了以以及中性粒细胞减少症（30%）（表 3）。两组铂类为基础的化疗。在研究数据收集的截止最常见的不良均为 1 2 级不良。克唑日期，79 例随机分配至克唑替尼组的患者（46%） 和 62 例随机分至化疗组并在后期转入克唑替尼治疗组的患者（36%）仍然在接受克唑替尼治疗。化疗组中有 18 例患者在疾病进展后，未接受克替尼组和化疗组分别有 24 例患者（14%）和 4例（2%）出现了 3 级或 4 级的转氨酶升高；主要通过暂停治疗或减少给药剂量，这些不良均得到良良。克唑替尼组有 4 例患者因为肝脏不性终止治疗：其中有 3 例患者的不唑替尼治疗；补充附录提供

30、了细节。患者在而随访过程中接受的其他全身治疗情况列于补充附录表 S2。我们又在亚组水平对克唑替尼与各种化疗方案进行了比较，结果显示，在患者的基线特征及疗效结局方面，亚组分析的结果与全部人仅涉及转氨酶升高（1 例出现 3 级谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，另外 2 例分别出现 2 级和 3 级的谷丙转氨酶升高），另外 1 例出现 2 级性肝损害并达到海氏法则（Hys Law）235中文翻译由NEJM独家。（包括但不限于电子、印刷、打印等）任何个人或机构不能以给第，不能、删改文字和图像。向性治 人 的治* 各组中 15% 的患者报告的不良均列于此表；并未根据治疗时长对不良发生率进行校正。发生率更高指两

31、组的差异 5 个百分点；发生率相近指两组发生率的差别小于 5 个百分点。 这里只包括了转入克唑替尼治疗组之前发生的。 视力包括以下一系列症状（按在克唑替尼组中发生频率的降序排列）：视觉受损、闪光幻觉、视物模糊、飞蚊症、视敏度下降、复视、畏光等。§ 这一项包括了一系列的不良，而这些不良可能表现出相似的临床症状或综合征。的标准（转氨酶升高伴总胆红素升高，并且没有胆汁淤积的证据 即碱性磷酸酶未升高 ）（见补充附录）。另有 1 例化疗组的患者在转入克唑替尼治疗组后也出现了肝损害且达到了海氏法则的标准。没有患者因肝功能异常而。克唑替尼组和化疗组分别有 11% 和 15% 的患者出现 3级或 4

32、 级的中性粒细胞减少症，克唑替尼组报告的中心粒细胞减少性发热的病例为 0，而化疗组6中文翻译由NEJM独家。（包括但不限于电子、印刷、打印等）任何个人或机构不能以给第，不能、删改文字和图像。3 用 样方疗的 群中出现的 何导 的不则报告 2 例。各种引起的其他 3 级或 4 级不尼一线治疗的疗效优于培美曲赛铂类化疗的良列于补充附录表 S4。克唑替尼组有 2 例疗效。与培美曲赛顺铂或卡铂化疗方案相比，患者（1%）出现了间质性肺病，并导致终止克唑替尼治疗。性克唑替尼一线治疗能显著延长患者的无进展生存期。这些结果与铂类的选择、患者的身体状克唑替尼组和化疗组分别有 12% 和 14%（更态、种族、是否

33、有脑转移等因素无关。克唑替尼治疗组的缓解率显著升高，并且患者报告的结局包括患者的身体功能、关键的肺癌相关症状（咳换治疗组前）的患者因为不良（任何导致的）而性终止治疗。研究认为与治疗相关并且导致性终止治疗的不良的比例嗽、呼吸、胸痛和乏力）以及总体生活质量分别为 5% 和 8%。化疗组的 1 例患者在转入克方面也有显著的。唑替尼治疗组后出现了致死性；我们认为这在新近确诊的 NSCLC 患者中，对于表皮生一与治疗相关。各种引起的 5 级不良事长因子受体（EGFR）突变阳性的患者，临件列于补充附录表 S5 上。上文中提到，1 例患床随机试验已经证明，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的疗效优于化疗 24-28

34、；除此之外，NSCLC 患者通者在转入克唑替尼治疗组后，出现致死性；除此之外，没有其他相关。被研究认为与治疗常接受以铂类为基础的双药化疗 11。而对于没有鳞状细胞组织学特征的患者，顺铂 + 培美曲赛方案的疗效要优于顺铂 + 吉西他滨 12。由于大多数 ALK 阳性的晚期 NSCLC 没有鳞状细胞组织自局QLQ-C30、QLQ-LC30 以及 EQ-5D 的基线 评分总结于补充附录中的表 S6 中。对于总体生学特征，因此本项研究选择培美曲赛顺铂或卡铂作为标准化疗方案。已有研究证明，以培美曲塞为基础的一线化疗在 ALK 阳性的 NSCLC 患者中是有效的 29,30；这些结果支持我们所选的化疗方案

35、。本项研究的一个潜在局限性为，化疗组患者在完成 6 周期培美曲赛 + 铂类化疗之后，并活质量较基线的总体幅度而言，克唑替尼治疗组的患者显著优于化疗组的患者（P 0.001）（图 2A，详情参见补充附录的结果部分）。对于下列方面较基线的总体幅度而言，克唑替尼组也显著优于化疗组（P 0.001）（图没有继续接受培美曲赛的维持治疗；在于，2A）：身体状态、发挥。交往、情绪状况以及作用在本项研究启动之时，培美曲塞维持治疗被认为不属于标准治疗方案。然而，在另外一项研究中，我们采用 QLQ-C30 问卷对患者的疼痛、呼以及失眠等症状进行评估（图 2B），同对于完成 4 周期培美曲赛 + 顺铂化疗并且未吸出

36、现疾病进展的患者，从培美曲塞维持治疗开始，与安慰剂相比，培美曲塞维持治疗仅使无进展生时采用 QLQ-LC13 问卷对呼吸、咳嗽、胸痛、上肢或肩部疼痛以及其他部位疼痛等症状进行评估（图 2C）；结果显示，对于这些症状较存期延长了 1.3（4.1对 2.8）31。在本项研究中，采用培美曲赛或其他方案维持化疗，将对化疗组的结果产生何种影响尚不明确。基线的总体幅度而言，克唑替尼组均显著由于化疗组（所有比较的 P 0.001）（详情在本试验中，克唑替尼治疗患者的无进参见补充附录的结果部分）。从推迟肺癌相关症展生存期的幅度和在其他采用 EGFR 酪氨酸激酶状（包括咳嗽、呼吸及胸痛）的程度抑制剂一线治疗 E

37、GFR突变阳性的患者试验进行比较，克唑替尼组的患者也显著优于化疗组中观察到的无进展生存期的增幅相似 24-26。尽管不能对不同的研究进行正式比较，似乎克唑替尼（克唑替尼组症状的风险比为 0.59,95% CI0.45 0.77，P 0.001；6时无症状的比例一线治疗的疗效（中位无进展生存期为10.9，分别为 38% 和 22%）（补充附录中的图 S5）。我们采用 EQ-5D 问卷对总体健康状态进行评分（采用视觉模拟量表进行评估），对于这一指标客观缓解率为 74%）比克唑替尼治疗曾接受过以铂类为基础的化疗而其他特征相似的患者的疗效（中位无进展生存期为 7.7，客观缓解较基线的幅度而言，克唑替尼

38、组也显著优于率为 65%）10 要好。对于肿瘤经检测证实 ALK 基因重排阳性的患者，克唑替尼一线治疗将使这些患者最大可能地从抗 ALK 治疗中获益。化疗组（P=0.002）。在我们进行分析时，试验报告的人数相对较少（26%；343 例患者接受随机分组，90 例）；两个治疗组的总生存期并没有显著性差本项研究结果显示，对于此前未曾治疗过的ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌患者而言，克唑替7中文翻译由NEJM独家。（包括但不限于电子、印刷、打印等）任何个人或机构不能以给第，不能、删改文字和图像。2异。正如在一项随机、三期临床试验，对 EGFR酪氨酸激酶抑制剂一线治疗与化疗在 EGFR突变阳性的 NSC

39、LC 患者中的疗效比较所见，这种结果很可能是由于更换治疗组所导致的混杂效应 32。本项研究中，171 例患者随机分配至化疗组，然而在生存期随访过程中，120 例患者接受克唑替尼治疗。值得注意的是，经过中位随访时间为 17的随访后，两组人群均未获得8中文翻译由NEJM独家。（包括但不限于电子、印刷、打印等）任何个人或机构不能以给第，不能、删改文字和图像。生图A：我们采用欧洲研究与治疗组织的生活质量问卷（QLQ-C30）对患者的生活质量（QOL）和机体功能进行评估；治疗后较基线的总体变化显示在图A。图 B 和 C：我们采用 QLQ-C30 问卷及其相应的肺癌模块（QLQ-LC13）问卷评估患者的症

40、状；治疗后较基线的症状总体 情况显示在图 B 和图 C。我们在下列时间点对患者报告的结局进行评估：基线时、第一疗程的第 7 天和第 15 天、后续每个疗程的第 1 天以及治疗终止时。每个量表的评分范围是 0 100 分。对总体生活质量和机体功能而言，分数越高代表生活质量越高及机体功能越好，因此正向改变（柱状图方向向上）代表较基线；在症状评估方面，分数越高代表症状越严重，因此负向改变（柱状图方向向下）代表较基线有所。 10 分的改变被认为有临床意义。对于组间比较而言，星号代表P 0.001，短标代表P 0.05。图 C 中，化疗组患者的吞咽分别是 0.10 和 -0.05。和胸痛评分较基线的平均

41、改变中位生存期的结果。本项研究中克唑替尼的安全性特征与以前报告过的在曾经接受过治疗的 ALK 阳性的晚期NSCLC 患者中的安全性特征吻合 10，但与化疗性反应 10。在本项研究中，克唑替尼组有 14% 的患者出现了 3 级或 4 级转氨酶升高，而通过暂停治疗或减量，这些不良均得到了。克唑替尼组有 2 例患者因出现间质性肺病而停止的安全性结果则不同。两组中不良的发生率治疗；所报告的 1 例致死性组转入克唑替尼组的患者。患者，是从化疗可能受到克唑替尼的治疗时间较化疗时间长的事实的影响，并且部分患者在出现疾病进展后仍然继续接受克唑替尼治疗 33。克唑替尼组和化疗组分别有 5% 和 8% 的患者因为

42、治疗相关的不良而终止治疗。既往文献报告，克唑替尼治总而言之，在此前未曾治疗过的 ALK 阳性NSCLC 患者中，克唑替尼治疗在无进展生存期、客观缓解率、肺状的减轻以及生活质量的改善方面都优于培美曲赛 + 铂类化疗。疗的最严重的潜在不良为肝性和肺毒Supported by Pfizer.Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.We thank the participating patients and their families;

43、 the research nurses, study coordinators, and operations staff; Joanne Fitz-Gerald and Wendy Sacks at ACUMED (Tytherington, United Kingdom, and New York) for medical writing support; and Abbott Molecular for support of the ALK FISH testing.1. Soda M, Choi YL, Enomoto M,.Identification oflymphoma kin

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