抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用课件VIP

1、抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用Heinz-Josef Lenz, M.D.Professor of Medicine and Preventive Medicine University of Southern California/Keck School of MedicineKenneth Norris Comprehensive Cancer CenterDivision of Medical OncologyLos Angeles, USA Shanghai, July 2006抗抗-EGFR单克隆抗体单克隆抗体(kngt)(kngt)在难治性在难治性结直肠癌中的作用结直

2、肠癌中的作用第一页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用肺癌肺癌(fi i)(fi i)( (非小细胞肺癌非小细胞肺癌) )结直肠癌结直肠癌头颈头颈(tujng)(tujng)癌癌( (头颈部鳞癌头颈部鳞癌) )肿瘤部位肿瘤部位%结直肠癌结直肠癌 7289头颈癌头颈癌 95100肺癌肺癌（非小细胞肺癌（非小细胞肺癌) ) 4080乳腺癌乳腺癌 1491卵巢癌卵巢癌 3570肾细胞癌肾细胞癌 5090EGFR 在实体在实体(sht)(sht)瘤中的表达瘤中的表达EGFR 在多种实体瘤中均有表达在多种实体瘤中均有表达Cunningham et al. N Engl J Med

3、2004;351:337345; Grandis et al. Cancer 1996;78:12841292; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183232; Walker & Dearing. Breast Cancer Res Treat 1999;53:167176; Folprecht et al. ASCO 2004 (Abstract #283).第二页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用肿瘤肿瘤EGFR表达可作为一种表达可作为一种(y zhn)(y zhn)预后因素预后因素EGFR 表达与

4、预后不良差相关表达与预后不良差相关EGFR EGFR 表达降低了临床疗效表达降低了临床疗效(lioxio)(lioxio)治疗有率低，增加了化疗耐药性有关治疗有率低，增加了化疗耐药性有关肿瘤类型肿瘤类型预后预后生存率生存率转移危险因素转移危险因素 引文引文结直肠癌差-增加Hemming (1992)肺癌(非小细胞肺癌)差差总生存率降低-增加Ohsaki (2000)Pavelic (1993)头颈部癌 (头颈部鳞癌)差无病生存率降低总生存率降低-Grandis (1998)Maurizi (1996)第三页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用EGFR阻断阻断(z dun)

5、(z dun)治疗的机理治疗的机理 EGFR几乎在所有的实体瘤中均有表达EGFR参与细胞多种生物功能: 促进肿瘤细胞生长 帮助被放化疗损伤(snshng)的肿瘤细胞修复和存活 在血管新生中发挥重要作用 在肿瘤的侵袭与转移中发挥关键作用 EGFR表达提示预后不良，生存率降低，转移增加 第四页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用Meyerhardt JA, Mayer RJ. N Engl J Med. 2005;352:476-487; Venook A. Oncologist. 2005;10:250-261. 存活存活(cn hu)（抗凋亡抗凋亡）基因转录基因转录启动启

6、动(qdng)细胞周期进程细胞周期进程MYCMYCCyclin D1FOSJUNPPCyclin D1血管血管(xugun)生生成成侵袭与转移侵袭与转移放化疗抵抗放化疗抵抗增殖增殖/ /成熟成熟MAPKMEKRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATP13KpYpY 配体配体 EGFR西妥昔单抗的作用靶点西妥昔单抗的作用靶点EGFR酪胺酸激酶酪胺酸激酶（TK） EGFTTK 抑制剂作用靶点抑制剂作用靶点pYEGFR：结直肠癌治疗的理想靶点：结直肠癌治疗的理想靶点第五页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用Bruns CJ, et al. Clin Cancer Res

7、. 2000; 6:1936-1948.对照组对照组吉西他宾吉西他宾爱必妥爱必妥 爱必妥爱必妥/吉西他宾吉西他宾VEGFIL-8CD31L3.6pl L3.6pl 胰腺肿瘤胰腺肿瘤IL-8 和和 CD31 染色分染色分析证实西妥昔单抗在血析证实西妥昔单抗在血管生成中作用管生成中作用 CD31是内皮细胞标志是内皮细胞标志并且通常用来并且通常用来(yn li)(yn li)衡量微血管密度衡量微血管密度IL-8是参与血管生成的趋化是参与血管生成的趋化因子因子第六页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用伊立替康治疗失败伊立替康治疗失败(shbi)后爱必妥单药治疗的疗后爱必妥单药治疗

8、的疗效效6.64.212%346Lenz, 20046.91.511%111Cunningham, 20046.41.49%57Saltz, 2004Mediansurvival (months)TTP (months)有效率有效率患者数患者数参考文献参考文献第七页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用爱必妥单药治疗爱必妥单药治疗(zhlio)(zhlio)复发转移性结直肠癌复发转移性结直肠癌既往治疗次数既往治疗次数有效率有效率, n (%)95% CI中位生存期中位生存期 (月月) 95% CIOverall (N = 346)40 (11.6) 8.4-15.46.6

9、5.6-7.62 (n = 61)3 (4.9) 1.0-13.75.8 4.5-9.03 (n = 90)11 (12.2) 6.3-20.85.6 4.0-6.84 (n = 115)14 (12.2) 6.8-19.66.6 4.5-7.95-9 (n = 80)12 (15) 8.0-24.78.6 6.5-12.2*Analysis based on IRC assessment.Lenz HJ, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005. Abstract 3536 and poster presentation.第八页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗

10、体在难治性结直肠癌中的作用平均平均(pngjn)肿瘤体积肿瘤体积 (mm3)伊立替康治疗(zhlio)0102030405005001000150020002500治疗失败的老鼠(lo sh)被随机分入3组伊立替康伊立替康爱必妥爱必妥 +伊立替康伊立替康天数天数爱必妥爱必妥在伊立替康基础上加用爱必妥能够逆转伊立替康耐药（人在伊立替康基础上加用爱必妥能够逆转伊立替康耐药（人HT29HT29结肠癌移植瘤）结肠癌移植瘤）爱必妥能提高奥沙利铂的疗效并逆转其耐药（人爱必妥能提高奥沙利铂的疗效并逆转其耐药（人结肠癌移植瘤结肠癌移植瘤 ）平均肿瘤体积平均肿瘤体积 (mm3)安慰剂安慰剂爱必妥爱必妥奥沙利铂奥

11、沙利铂爱必妥爱必妥奥沙利铂奥沙利铂天数天数051015202530354045050010001500200025003000Bars: +/- SEMPrewett M, et al. Clin Cancer Res 2002;8:9941003; Prewett M, et al. AACR-NCI-EORTC conference, Nov 2005.逆转伊立替康和奥沙利铂耐药逆转伊立替康和奥沙利铂耐药第九页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用329329例在含伊立替康化疗例在含伊立替康化疗(hu lio)(hu lio)方案治疗期间或治疗后方案治疗期间或治疗后3

12、3个月内个月内出现疾病进展的转移性结直肠癌患者出现疾病进展的转移性结直肠癌患者 2:1 2:1 随机随机(su j)(su j)a爱必妥爱必妥n=111伊立替康伊立替康+ + 爱必妥爱必妥n=218伊立替康伊立替康+ + 爱必妥爱必妥n=56 (50%)Crossover on disease progression 爱必妥爱必妥 的的“BOND”研究研究(ynji)(ynji)a a ：2:1 2:1 的比例设计源于既往非随机的比例设计源于既往非随机II II 期临床研究结果（期临床研究结果（联合治疗组的疗效优于单药组）联合治疗组的疗效优于单药组）Cunningham D et al. N

13、Engl J Med 2004;351:337345.第十页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用BOND研究结果研究结果(ji gu)(ji gu)疗效疗效Irinotecan + Erbitux(n=218)Erbitux(n=111)p-value总有效率, % (CR+PR) 231829116180.007疾病控制率, %(CR+PR+SD)5649623224420.001中位TTP (月)001Cunningham et al. N Engl J Med 2004;351:337345. = 95% CI第十一页，共二十九页。抗EGFR单克隆

14、抗体在难治性结直肠癌中的作用爱必妥爱必妥 + + 贝伐单抗贝伐单抗 伊立替康伊立替康伊立替康化疗伊立替康化疗(hu lio)(hu lio)失败后治疗失败后治疗 BOND II Saltz L, Lenz HJ et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16s):248s Abstract No. 3508伊立替康化疗进展的伊立替康化疗进展的结直肠癌患者结直肠癌患者n=81a爱必妥爱必妥+ +贝伐单抗贝伐单抗爱必妥爱必妥+ +伊立替康伊立替康+ +贝伐单抗贝伐单抗随机随机a aEGFR表达阳性表达阳性(yngxng)(yngxng)非入组条件非入组条件第十二页，共二

15、十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用BOND II 研究研究(ynji)(ynji)结果结果爱必妥爱必妥 + + 贝伐单抗贝伐单抗伊立替康伊立替康爱必妥爱必妥 + + 贝伐单抗贝伐单抗总病例数总病例数4140有效率有效率（CR + PR）37% 20%TTP7.9 月月5.6 月月皮疹皮疹: : 2级级 3级级 60%17%65%20%3/4 级腹泻级腹泻24%0%BOND研究研究a: ERBITUX + irinotecan ERBITUX RR : 23% RR: 11%TTP: 4.1 月月TTP: 1.5 月月Saltz L, et al. Proc ASCO 2005

16、: aCunningham D N Eng J Med 2004第十三页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用伊立替康化疗失败后爱必妥联合治疗伊立替康化疗失败后爱必妥联合治疗(zhlio)研究总结研究总结参考文献参考文献爱必妥爱必妥+ +病例数病例数有效率有效率TTP ( (月月) )中位生存期中位生存期 ( (月月) )Cunningham, 2004Irinotecan21823%4.18.6Saltz, 2005 BOND IIBevacizumab4020%5.6Saltz, 2005 BOND IIIrinotecan + bevacizumab4137%7.9T

17、aberneroGefitinib 956%第十四页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用目前被批准目前被批准(p zhn)二线治疗方案的有效率二线治疗方案的有效率Response rates 2nd line (%)* 82% 为为3线线 患者患者; * 被批准被批准(p zhn)用于伊立替康治疗失败者用于伊立替康治疗失败者.1) Tournigand et al, JCO 2004; 2) Rothenberg et al, JCO 2003; 3) Cunningham et al, NEJM 2004.1st line: Folfox Iri based2 Folf

18、ox/Folfiri Folfiri Iri based 2nd line: Folfiri1 Folfox ERBITUX mono3* Folfox1 ERBITUX + iri3 *第十五页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用三线三线(sn xin)治疗的有效率治疗的有效率Response rates 3rd line (%)Bevacizumab Mitomycin2 ERBITUX3 ERBITUX + irinotecan3+ 5-FU/FA1爱必妥被证明爱必妥被证明(zhngmng)是奥沙利铂和伊立替康化疗失败后唯一有效的治疗药物是奥沙利铂和伊立替康化疗失败

19、后唯一有效的治疗药物1) Chen et al, ASCO 2004; 2) Hartmann et al, Anticancer Drugs 1998; 3) Cunningham et al, NEJM 2004 * 82% in 3rd line patients第十六页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用爱必妥持续爱必妥持续(chx)治疗时出现的一过性痤疮样皮疹治疗时出现的一过性痤疮样皮疹 Week 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 甲沟炎甲沟炎皮肤皮肤(p f)干燥干燥局部使用抗痤疮软膏（干燥局部使用抗痤疮软膏（干燥(gnzo)(gnzo)

20、）+/- +/- 四环素类药物四环素类药物+/- +/- 抗组胺类药物抗组胺类药物软化剂软化剂水胶体敷抹水胶体敷抹抗生素浸泡或硝抗生素浸泡或硝酸银涂抹酸银涂抹皲裂皲裂仅仅1414患者出现患者出现3 3级痤疮样皮疹级痤疮样皮疹IntensityImages kindly provided by Prof. Segaert痤疮样皮疹痤疮样皮疹Grade 3Acne-like rash推荐治疗方法推荐治疗方法第十七页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用爱必妥治疗后皮肤反应爱必妥治疗后皮肤反应(fnyng)与疗效的相关性与疗效的相关性皮肤反应级别皮肤反应级别（直至（直至4 4周）

21、周）患者数患者数 (%)(%)有效率有效率 (%)(%)中位中位TTP ( (月月) )中位生存中位生存期期( (月月) )032 (14.7)1 58 (26.6)299 (45.4)329 (13.3)爱必妥爱必妥 + + 伊立替康伊立替康 (n=218)皮肤反应可以作为皮肤反应可以作为(zuwi)疗效的预测指标疗效的预测指标皮肤反应可以得到有效控制皮肤反应可以得到有效控制Cunningham et al, NEJM 2004第十八页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用爱必妥治疗爱必妥治疗

22、(zhlio)后皮疹和生存期的相关性后皮疹和生存期的相关性1. Saltz et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;19 (Abstract #7); 2. Saltz et al. J Clin Oncol 2004;22:12011208; 3. Cunningham D et al. N Engl J Med 2004;351:337345; 4. Van Cutsem et al. EORTC/NCI Geneva 2004; 5. Abbruzzese et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001 (Abstract #518);

23、 6. Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;20 (Abstract #925).Survival (months)1614121086420No reactionGrade 2Grade 1Grade 3Study:9923Saltz et al(2001)1CRC0141Saltz et al(2004)2CRCBONDCunninghamet al (2004)3CRCEORTC/NCIVan Cutsemet al (2004)4CRCAbbruzzeseet al (2001)5PancreaticKies et al(2002)6SCCH

24、N第十九页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用Slide from Dr. Perez-Solar HER1/EGFR 表达于表达于 - - 表皮表皮 - - 皮脂腺皮脂腺 - - 毛囊上皮毛囊上皮 HER1/EGFR 在皮肤毛囊和角化细胞的正常分化和生长在皮肤毛囊和角化细胞的正常分化和生长(shngzhng)(shngzhng)中扮演重要角色中扮演重要角色第二十页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用Slide from Dr. Perez-Solar “敲除敲除” HER1/EGFR - 胚胎发育和出生胚胎发育和出生 ( (存活存活18天天) )1

25、,21,2 - - 表皮薄表皮薄, , 结肠和肝的上皮细胞变形结肠和肝的上皮细胞变形, , 低出生体重低出生体重显性显性HER1/EGFR缺失突变缺失突变3 3 - 毛囊坏死及消失毛囊坏死及消失 - - 皮肤炎症皮肤炎症部分抑制部分抑制(yzh)(yzh) HER1/EGFR4 4 - 可存活及繁殖可存活及繁殖 - - 头发、皮肤和眼异常头发、皮肤和眼异常数据显示，抑制人类数据显示，抑制人类HER1/EGFR是可行的，但会可能引起皮肤毒性是可行的，但会可能引起皮肤毒性1 Threadgill W, et al. Science 1995;269:230-42 Silbilia M, et al

26、. Science 1995;269:234-73 Murillas R, et al. EMBO J 1995;14:5216-234 Luetteke N, et al. Genes Dev 1994;8:399-413第二十一页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用爱必妥爱必妥IgG1 单克隆抗体单克隆抗体特异性靶向特异性靶向EGFR及其异二聚体及其异二聚体阻止阻止(zzh)(zzh)配体与配体与EGFR的结合的结合与体内内源性配位体相比，与与体内内源性配位体相比，与EGFR有更高的有更高的亲和力亲和力阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导导刺激受体内化刺激受体内化Fc区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADDC）（）（免疫反应）免疫反应）第二十二页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用抗体依赖抗体依赖(yli)(yli)细胞介导的细胞毒作用细胞介导的细胞毒作用(ADCC) Slide provided by Carlos Arteaga抗体抗体(kngt)胞被的溶解胞被的溶解低亲和力低亲和力NK细胞细胞(xbo)抗体胞被抗体胞被表面表面抗原抗原第二十三页，共二十九页。抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中