红宝书样式编辑母版文本样式

1、康忻红宝书1目录目录拜访路径拜访路径.3DA解读解读.9指南摘要指南摘要.114Q&A.116经典文献经典文献.137说明书摘要说明书摘要163说明书解读说明书解读16423拜访路径4拜访路径56拜访路径7拜访路径8DA解读9DA诞生背景心率是高血压患者心血管事件/死亡的独立危险因素，心率80bpm的高血压患者死亡风险增加1.89倍。2013年的第7届世界高血压日呼吁健康心率管理，提出 “健康心跳，健康血压”这个主题，目的是控制高血压的同时关注心率。为此，针对康忻的强适应症，分别制作了3个DA配合宣传。一份DA针对康忻的强适应症心率大于等于80bpm的高血压患者。在此DA中，阐述了心率增快是高

2、血压患者心血管事件和死亡的独立危险因素，心率79bpm的高血压患者死亡风险显著增加；受体阻滞剂降低血压控制心率，可有效降低患者的心血管风险；康忻精准控制心率、平稳降低血压。一份DA针对康忻的另一强适应症患者冠心病患者。在此DA中，阐述了心率是冠心病的独立危险因素，康忻精准控制心率，比美托洛尔更有效，康忻长期应用安全无忧。另一份DA是对康忻与竞品的对比分析。在此DA中，阐述了1受体阻断是受体阻滞剂获益的关键，而康忻是目前国内1选择性最高的受体阻滞剂，康忻个体间血药浓度差异小，临床应用更安全。10强调主信息：康忻心率80bpm高血压患者的选择。此DA针对的患者人群是心率80bpm高血压患者。111

3、2这是著名的流行病学研究Framingham，该研究自1948年开始纳入5070例无心脏疾病的受试者（其中4530例高血压患者）。图表显示的是2037名男性随访36年结果：心率增快可增加高血压患者的各种心血管死亡，心率增快是死亡和猝死的独立危险因素。13Syst-Eur研究结果显示：心率大于 79bpm，死亡风险增加1.89倍。 研究在8年时间内入组4682例单纯收缩压增高的老年患者，收缩压160219mmHg、舒张压79bpm的高血压患者死亡风险显著增加受体阻滞剂降低血压控制心率，可有效降低患者的心血管风险康忻精准控制心率、平稳降低血压16强调主信息：康忻精准控制心率，长期应用安全无忧。此D

4、A针对的患者人群是冠心病患者。1718INVEST研究，纳入22578例冠心病合并高血压患者，随访2.7年，结果发现患者心率与心血管事件呈“J”型曲线，HR每增加 5 bpm，心血管事件风险提高6%。静息心率HR 75 bpm及HR60 bpm，均与心血管事件增加相关。心率是冠心病的独立危险因素。19国内外指南均要求心率控制在50-60bpm，以降低心肌耗氧量。2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南指出：用药后要求静息心率降至55-60次/分，严重心绞痛患者如无心动过缓症状，可降至50次/分；2013年ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南：心率控制在60次分时稳定性冠状动脉疾病管理的重要目标

5、。我国冠心病患者治疗后平均心率75次/分,高于指南推荐。20临床上受体阻滞剂在冠心病患者中使用率和剂量均远远不够：我国通过对13078例高危冠心病患者进行调查（均有服用受体阻滞剂的适应症），但服用受体阻滞剂比例仅60%；临床治疗应用的平均剂量仅相当于有效剂量的1/4左右。对心动过缓和长期应用不良反应的顾虑是受体阻滞剂应用偏低的主要原因。21康忻可根据基线与目标心率水平，精确设定与调整剂量，共有2.5mg、5mg和10mg三种剂量供选择。右边的图是一项入选了87名患者的比较比索洛尔和美托洛尔降压效果的研究，其中比索洛尔组44例，美托洛尔组43例，应用两种药物后患者心率显著降低，康忻组下降更加明显

6、，较美托洛尔能更有效地控制心率。22康忻是目前国内1选择性最高的受体阻滞剂。高选择性1受体阻滞副作用小，更多适宜人群。不影响糖代谢，可用于2型糖尿病患者；不影响脂代谢，可以用于脂代谢异常患者；不影响气道阻力，可以用于轻中度COPD患者；不影响肾功能，可用于肾功能不全的心衰患者。总结信息：心率是冠心病的独立危险因素康忻精准控制心率，比美托洛尔更有效康忻长期应用安全无忧23强调主信息：康忻是目前国内1选择性最高的受体阻滞剂；康忻个体间血药浓度差异小，临床应用更安全。2425阻滞剂主要是通过阻断1通路来抑制交感活性亢进从而治疗高血压、冠心病、慢性心衰及其他心血管疾病的。康忻是1高选的阻滞剂，它能更有

7、效地阻滞心脏和肾脏中占优势的beta-1受体，来更有效地降低交感神经的“窗口”指标心率，从而发挥良好的心脏保护作用。26康忻是目前国内1选择性最高的受体阻滞剂。其选择比率(1/2)为75:1， 远高于其他受体阻滞剂。27美托洛尔经CYP2D6代谢，CYP2D6存在基因多态性，个体间血药浓度差异很大，存在很大安全隐患；因此美国FDA警告：使用美托洛尔需警惕CYP2D6基因多态性带来的风险。28康忻的12个受试者的血药浓度曲线几乎完全重合，没有明显的慢代谢型，在临床应用中更安全。核心幻灯29核心幻灯介绍 康忻的强适应症包括高血压、冠心病（心绞痛）和伴有左心室收缩功能减退（射血分数35%）的慢性稳定

8、性心力衰竭。以下4套核心幻灯分别从高血压的全面管理、冠心病治疗的基石、康忻的优势及用药指南和BB药物的差异方面介绍康忻的临床应用、优势及与竞品的差异等信息。30强调主信息：高血压患者的全面管理，需要控制心率。此PPT针对的患者人群是心率80的高血压患者。31对于高血压的综合管理，已经探讨多年，众所周知血糖、血脂和血压的综合管理缺一不可。但是，即使如此似乎仍然不能实现部分高血压患者的良好管理，这正是国内外学者一致探寻的方向。2013年世界高血压年会郑重拉开高血压综合管理新的帷幕：即心率管理。背景：2013年是第16个全国高血压日，第7个世界高血压日。2013年高血压日主题是“健康心跳，健康血压”

9、。提出这个宣传主题，目的是控制高血压的同时关注心率，预防和治疗心房纤颤，保持健康心跳，健康血压。32那么，为什么心率成为高血压综合管理新的方向呢？心率在高血压的发生发展中究竟起何等重要的作用呢？33与血压正常人群相比，未治疗的高血压病患者的静息心率往往更快。法国普通人群抽样调查，入选1175例 ，3564岁，将心率分为四个等级： 65 bpm，6575 bpm，7585 bpm，85 bpm；建立logistic回归模型，校正多种心率相关因素。结果发现，与血压正常人群相比，未治疗的高血压病患者的静息心率往往更快。34 此篇文献阐述的是高血压患者同血压正常的人相比，无论是否接受降压干预，其心率同

10、血压的关系。 美国国立健康调研HES（National health examination survey):纳入7710名18-79岁的美国人， 结果显示：校正其它危险因素后，高血压患者的心率较血压正常者相比，心率更快！35这个研究进一步聚焦心率同高血压患预后之间的关系。法国的HARVEST研究中入选1期高血压患者1103例，以心率85bpm为界区分正常心率和心率增快；随访6.4年，建立logistic回归模型，校正多种心率相关因素, 1期高血压发展为持续性高血压的危险比（RR值）是2.0。其结果证实， 心率，与1期高血压发展为持续性高血压呈正相关。正常心率：诊所心率总是85次/分心率增快：

11、诊所心率总是85次/分36这是著名的流行病学研究Framingham，该研究自1948年开始纳入5070例无心脏疾病的受试者。图表显示的是2037名男性随访36年结果：心率增快可增加高血压患者的各种心血管死亡，心率增快是死亡和猝死的独立危险因素。37心率增快对高血压患者事件影响究竟有多大呢？图中的研究对基础心率，随访末期心率和心率变化与死亡率的关系进行分析，发现：心率每增加1次分，死亡风险上升1% 而且，从基线到随访结束时，心率增加5次分的高血压患者的全因死亡风险最高。38同时，既往数个研究均显示，心率快的患者，其多种心血管事件的结局均更差。由此可见，心率是心血管预后的重要预测因子。39201

12、3 ESH/ESC指南指出：血压检测结果应该和心率值相结合，因为静息心率值是包括高血压在内等状况下心血管死亡或致命事件的独立预测因子。40既然，心率是高血压患者预后的一个重要的危险因子，那么，高血压患者控制心率是否能获益呢？41图示所见，同未治疗的心率增快高血压患者相比，BB治疗后心率下降的患者和始终心率正常的患者，其死亡率明显增高！42综上所述，随着循证医学证据丰富，心率管理已成为高血压管理的新方向！43高血压患者心率干预的靶点是多少呢？我们知道，目前心率正常值为60-100bpm，那么是否高血压患者的心率干预靶点也是100bpm呢？44这是美国康奈尔大学（Cornell 的研究。入组919

13、0例高血压患者，记录患者心率并分析与心血管死亡率的关系。结果显示：心率大于84bpm时，与心血管死亡率密切相关。心率需要降得更低一些吗？452012年研究结果显示：心率大于 79bpm，死亡风险增加1.89倍。 研究在8年时间内入组4682例单纯收缩压增高的老年患者，收缩压160219mmHg、舒张压95 mmHg,平均观察2年（1-97月），2293例在安慰剂组，余下为活性药物组。46所以，建议心率大于80bpm的患者给予干预，降低心率。47如何选择药物降低心率，使高血压患者最大化获益呢？48首先，国内外指南均指出，受体阻滞剂是满足高血压患者血压和心率双重控制的最佳选择。受体阻滞剂是高血压治

14、疗的一线药物受体阻滞剂仍是最主要的5大类常用降压药物之一，既可以单独应用也可以联合应用，既可以作为初始用药也可以作为维持用药 注：欧洲心脏学会(ESC)，欧洲高血压学会(ESH) 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)， 钙通道阻滞剂/钙拮抗剂(CCB)49在所有BB中，高选择性的在确保疗效的同时，安全性更好，是优选。2010年中国高血压防治指南明确指出：对1受体有较高选择性的受体阻滞剂“既可降低血压，也可保护靶器官、降低心血管事件风险”50为什么，国内外指南均推荐高选择性的BB呢？诸多研究显示，高选择性的BB疗效和安全性更好，适宜更多人群。51目前，康忻是临床药物

15、中选择性最高的。受体阻滞剂对1受体的选择性确实存在剂量依赖性。有研究证实，康忻在应用临床常用剂量每天5-10mg时，实质上不与2受体结合，即对2阻断为0。所以，康忻在临床常用剂量时不会发生与2受体阻滞相关的不良反应，如：糖脂异常、升高血压、增加气道阻力等。与此相比，具有中度1选择性的阿替洛尔在临床常用剂量100mg/日，可阻断80%1受体，但同时会阻断25%的2受体。(补充，比索洛尔的治疗作用也呈剂量依赖性，康忻的10mg/d相当于阿替洛尔的100mg/d。)52研究证实，康忻应用4周后与安慰剂相比对24小时能起到平稳降低血压的作用。53研究证实，不同剂量的康忻降低心率的程度不同，精准控制心率

16、。54所以，康忻是高血压患者心率控制的优选，可以有效安全地实现心率和血压的双达标，完善高血压患者的综合管理。55总结信息：康忻治疗高血压的的用法用量。 口服，通常每日一次，每次5mg； 轻度高血压可从每日2.5mg开始服用； 如果效果不明显，剂量可增至每日10mg； 对有轻度或中度肝肾功能不全者剂量通常不需要调整。56强调主信息：康忻是冠心病（心绞痛）治疗的基石。此PPT针对的患者人群是冠心病（心绞痛）患者。57受体阻滞剂是冠心病治疗的一类非常重要的药物。国外的心脏病学教科书上写道，受体阻滞剂是冠心病治疗的基石，若无禁忌，所有冠心病患者都应该使用受体阻滞剂。但是，在对社区冠心病患者使用受体阻滞

17、剂治疗过程中，常常会见到一些问题。58以下问题是我们经常见到的：1.很多患者的心率未达到权威指南要求；2.心血管事件发生率和死亡率较高；3.冠心病患者经常合并多种慢性疾病需注意用药安全。59国内外指南均要求心率控制在50-60bpm，以降低心肌耗氧量。60国内外指南均要求心率控制在50-60bpm，以降低心肌耗氧量。2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南指出：用药后要求静息心率降至55-60次/分，严重心绞痛患者如无心动过缓症状，可降至50次/分；2013年ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南：心率控制在60次分时稳定性冠状动脉疾病管理的重要目标。我国冠心病患者治疗后平均心率75次/分,高于

18、指南推荐。61但是，临床上受体阻滞剂在冠心病患者中使用率和剂量均远远不够：我国通过对13078例高危冠心病患者进行调查（均有服用受体阻滞剂的适应症），但服用受体阻滞剂比例仅60%；临床治疗应用的平均剂量仅相当于有效剂量的1/4左右。62针对患者的心率未达到权威指南要求这个问题，推荐使用康忻，即富马酸比索洛尔片。因为康忻能够精准控制心率达标，可根据基线与目标心率水平，精确设定与调整康忻剂量。63而且，康忻在控制心率方面，也是显著优于美托洛尔的。这是一项入选了87名患者的比较比索洛尔和美托洛尔降压效果的研究，其中比索洛尔组44例，美托洛尔组43例，应用两种药物后患者心率显著降低，康忻组下降更加明显

19、，较美托洛尔能更有效地控制心率。64第2个经常见到的问题是冠心病患者的心血管事件发生率和死亡率较高。康忻在控制症状和改善预后方面是冠心病患者的优选。65康忻在控制症状、改善冠心病患者缺血危险方面，疗效显著。TIBBS（比索洛尔缺血总负荷研究）是一项为期8周的随机、对照研究，比较应用康忻（前4周10mg/d，后4周20mg/d）和硝苯地平缓释片（前4周20mg bid，后4周40mg bid）对短暂性缺血发作的作用，结果显示康忻显著减少心肌缺血发作次数。66在TIBBS随访研究中，520例稳定性心绞痛患者参加随访，评估比较心源性及非心源性死亡率、非致死性急性心肌梗塞、不稳定心绞痛住院率以及需要冠

20、状动脉旁路移植术(CABG)或经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)手术的情况。研究发现，与硝苯地平缓释片相比，康忻组心血管事件发生率进一步降低，降低幅度可达11%。因此，康忻能够改善预后，有效降低心血管事件发生率。67最后，冠心病患者合并慢性疾病较多。在临床应用中，作为1选择性最高的康忻因在常规剂量不阻滞2受体而不良反应较少，因此在安全性方面也具有优势。68康忻是目前国内1选择性最高的受体阻滞剂。受体阻滞剂对1受体的选择性存在剂量依赖性。有研究证实，康忻在应用临床常用的每天5-10mg时，实质上不与2受体结合，即对2阻断为0。69高选择性1受体阻滞副作用小，更多适宜人群。不影响糖代谢，可用于

21、2型糖尿病患者；不影响脂代谢，可以用于脂代谢异常患者；不影响气道阻力，可以用于轻中度COPD患者；不影响肾功能，可用于肾功能不全的心衰患者。70康忻是肝肾双通道平衡清除，而且研究显示，对于轻、中度肝肾功能不全患者通常无需调整剂量。71总结信息：康忻是冠心病治疗的基石很多患者的心率未达到权威指南要求在冠心病治疗中，要使用足量的 受体阻滞剂。康忻能够精准控制心率达标；而且控制心率显著优于美托洛尔。心血管事件发生率和死亡率较高康忻在控制症状和改善预后方面效果显著，可有效降低心血管事件发生率和死亡率。因慢性合并症较多需注意用药安全 对于于2型糖尿病、脂代谢异常、轻中度COPD（慢性阻塞性肺病）和肾功能

22、不全的患者仍然可以使用康忻；对于轻、中度肝肾功能不全患者通常无需调整剂量。72强调主信息：康忻是卓越的1受体阻滞剂。此PPT针对的患者人群是康忻的三大强适应症患者：高血压、冠心病（心绞痛）和伴有左心室收缩功能减退（射血分数35%）的慢性稳定性心力衰竭。73此PPT从以下三个方面来介绍康忻 ，分别是：受体阻滞剂的发展史和分类；康忻三大优势及临床体现；康忻即富马酸比索洛尔作为卓越的 1受体阻滞剂，具有三大优势：分别是 1高选择性、水脂双溶、平衡清除；康忻的用药资料。74首先，我们来看一下受体阻滞剂的发展：1956-58年，来自英国的科学家James Black博士发现了受体阻滞剂在治疗心血管病中的

23、作用；1964年第一个受体阻滞剂普萘洛尔上市；1978年，德国默克公司研制合成富马酸比索洛尔；1988年瑞典诺贝尔奖委员会授予James Black博士医学生理学奖，认为从200年前发现洋地黄以来， 受体阻滞剂是药物治疗心脏疾病最伟大的突破，至今已挽救成千上万的生命，保证了千百万人的健康。75康忻上市以及发展如下：1978年，德国默克公司研制合成富马酸比索洛尔；1986年康忻在德国上市；1996年在中国上市；目前康忻已经成为全球销售额第一的受体阻滞剂。76为了更好的了解不同受体阻滞剂临床效应的不同，我们接下来看一下受体阻滞剂的的分类：根据不同药物对1 和 2 受体的选择性不同，以及是否具有受体

24、阻断作用，可将受体阻滞剂分为：A类为非选择性阻断1 和 2 受体，如普萘洛尔，由于阻断2受体带来一系列副作用，现在临床已经较少用；B类为选择性阻断1受体如比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔，广泛用在心血管领域；C类为非选择性阻断1 和 2 受体，同时阻断受体， 如卡维地洛。77康忻即富马酸比索洛尔作为卓越的 1受体阻滞剂，具有三大优势：分别是 1高选择性、水脂双溶、平衡清除；78首先来看一下1 高选择性在临床上的具体体现。79康忻是高选择性1受体阻滞剂。1978年，德国默克公司研制合成；化学名为富马酸比索洛尔；化学结构：2个比索洛尔:1个延胡索酸；具有水脂双溶结构；分子量为766.96。80受体阻滞

25、剂经历了不断的发展阶段。从60年代非选择性(普萘洛尔-心得安/心得静)，80年代选择性(阿替洛尔,贝他洛尔) ，90年代更高选择性比索洛尔-即康忻，康忻的选择比率(1 /2)达75:1，选择性最高，远高于美托洛尔和阿替洛尔等康忻，即富马酸比索洛尔：是1选择性最高的受体阻滞剂.81康忻作为高选择性1受体阻滞剂，其临床优势如下：更好的降压疗效；不影响糖脂代谢；不影响肺功能；不影响外周循环。82下面我们再来看一下康忻的第二大优势：水脂双溶在临床上的具体体现。83从脂水分配系数来讲，受体阻滞剂主要分为亲水性、亲脂性和水脂双溶3种。单纯水溶性或脂溶性受体阻滞剂各有其特点：水溶性受体阻滞剂胃肠道吸收不完全

26、，以原形或活性代谢产物从肾脏排泄，药物半衰期长(6-24小时)，较少透过血脑屏障，肾小球滤过率降低(老年、肾功能不全)时，半衰期延长；脂溶性受体阻滞剂快速完全从胃肠道吸收，首过效应高，生物利用度低(10%-30%)，在肝血流减少(老年人、充血性心力衰竭、肝硬化等)患者可发生蓄积，清除半衰期短(1-5小时)，需增加服药次数，脂溶性受体阻滞剂易通过血脑屏障，中枢不良反应较常见。84水脂双溶的受体阻滞剂药代动力学特性最好，既有脂溶性受体阻滞剂口服吸收率高的优势，又有水溶性受体阻滞剂首过效应低、半衰期长的优势。同时，水脂双溶特性的康忻中度透过血脑屏障，既发挥了阻断部分1受体的作用，又不会引起过多中枢神

27、经系统由于阻断2受体带来的副作用。 因此，康忻是唯一水脂双溶的受体阻滞剂85康忻水脂双溶带来的临床优势有：康忻口服吸收率高、首过效应低，所以日使用剂量更小，副作用更少；康忻半衰期长，每天一次，可以平稳控制血压、减少晨间缺血高峰；康忻中度透过血脑屏障，避免中枢神经系统不良反应。86最后，再来看一下康忻的第三大优势：平衡清除。87康忻平衡清除，轻中度肝或肾损害的患者无需调整剂量。康忻肝肾双通道代谢，具有“平衡”清除的特点：50% 以原型药物经肾脏清除；50% 经肝脏代谢为非活性的代谢物，再从肾脏排泄；仅通过氧化代谢，无随后的结合代谢，不产生药物 相互作用；轻中度肝或肾损害的患者无需调整剂量。88再

28、总结一下康忻的三大优势与临床获益：首先，康忻是选择性最高的1受体阻滞剂，其降压疗效更确切；对糖、脂代谢无影响，对肺功能无影响；其次，康忻作为唯一的水脂双溶的1受体阻滞剂，半衰期长，谷峰比高：一天一次，保证24药效平稳，有效避免晨峰危险，降低心血管危险事件。最后，康忻是肝肾双通道代谢，对于轻中度肝或肾损害的患者无需调整剂量。89最后一部分介绍一下康忻的用药资料。90康忻的适应症高血压、冠心病（心绞痛）和伴有左心室收缩功能减退（射血分数35%）的慢性稳定性心力衰竭。91康忻的禁忌症包括心力衰竭失代偿期需用静注正性肌力药物治疗的患者、心源性休克者、二度或三度房室传导阻滞者等。92康忻治疗高血压的的用

29、法用量。 口服，通常每日一次，每次5mg； 轻度高血压可从每日2.5mg开始服用； 如果效果不明显，剂量可增至每日10mg； 对有轻度或中度肝肾功能不全者剂量通常不需要调整。93康忻治疗冠心病的的用法用量。口服，通常一日一次，每次5mg；早期应用、足量使用、持续使用；最大剂量每日不超过10mg ；对有轻度或中度肝肾功能不全者不需调整剂量。94康忻治疗心力衰竭的的用法用量。慢性稳定性心力衰竭的治疗：从低剂量开始逐渐加量。起始剂量：1.25mg/日，维持剂量：10mg/日。康忻剂量增加示意图如图所示：包装规格为：2.5mg,5mg两种片剂，每盒为10片。95强调主信息：并非所有受体阻滞剂都一样！此

30、PPT针对的患者人群是康忻的三大强适应症患者：高血压、冠心病（心绞痛）和伴有左心室收缩功能减退（射血分数35%）的慢性稳定性心力衰竭。强调康忻与其他受体阻滞剂的差异。96并非所有的受体阻滞剂都一样，受体阻滞剂具有异质性！97不同受体阻滞剂之间是相同的还是有所区别呢？让我们来看看2007年美国心脏协会（AHA）治疗高血压防治缺血性心脏病的声明。这份声明发表于著名期刊Circulation。声明就降压药物的类效应问题进行了清晰的阐述。声明指出“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应，它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是，受体阻滞剂和CCB存在较大的异质性，不同药物差异很大”。98受体阻滞剂之

31、间存在着很大的差异。非选择性的普萘洛尔、索他洛尔以及卡维地洛具有1、2以及选择性，而心脏选择性的阿替洛尔、比索洛尔、奈布洛尔以及美托洛尔仅具有1选择性，但是它们的1选择性强度不同，比索洛尔具有最高的1选择性。以上品种均不具有膜稳定作用。比索洛尔具有水脂双溶特性，普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛具有脂溶性，其他均为水溶性。附加效应方面，卡维地洛具有抗氧化、抗细胞增殖作用，奈比洛尔可通过NO（一氧化氮）扩张血管，比索洛尔可以降低非心脏手术的围术期患者心脏事件风险。目前医院中的BB产品有：比索洛尔、阿替洛尔、卡维地洛以及美托洛尔，那如何选择呢？99受体阻滞剂的差异化在哪里呢？通过了解受体阻滞剂的差异，来

32、帮助患者选择合适的受体阻滞剂。100从受体阻滞剂的作用机理来看，1受体阻滞是获益的主要原因。1受体阻滞可以降低心率、降低心肌收缩力和心脏毒性，降低心肌耗氧量。高选择性的1受体阻滞剂有更好的降低血压、降低心率和长期心脏保护作用。101而2受体阻滞是产生不良反应的原因，常见2受体阻滞而产生的不良反应主要有血压升高、影响糖脂代谢、支气管痉挛和男性勃起功能障碍（ED）等。102受体阻滞剂经历了不断的发展阶段,从60年代非选择性(普萘洛尔-心得安/心得静)80年代选择性(阿替洛尔,贝他洛尔)90年代更高选择性比索洛尔即康忻 ，其选择比率(1/2)为75:1，阿替洛尔为35:1，美托洛尔为20:1，普萘洛

33、尔为1:1.8。康忻是目前国内上市1选择性最高的受体阻滞剂。103高选择性1受体阻滞副作用小，更多适宜人群。不影响糖代谢，可用于2型糖尿病患者；不影响脂代谢，可以用于脂代谢异常患者；不影响气道阻力，可以用于轻中度COPD患者；不影响肾功能，可用于肾功能不全的心衰患者。104康忻（富马酸比索洛尔片）是唯一水脂双溶的受体阻滞剂。水脂双溶的受体阻滞剂药代动力学特性最好，既有脂溶性受体阻滞剂口服吸收率高的优势，又有水溶性受体阻滞剂首过效应低、半衰期长的优势。同时，水脂双溶特性的康忻中度透过血脑屏障，既发挥了阻断部分1受体的作用，又不会引起过多中枢神经系统由于阻断2受体带来的副作用。 因此，水脂双溶的康

34、忻既有吸收率高的优势，作用时间长，不良反应小的优势。105康忻可根据基线与目标心率水平，精确设定与调整剂量，共有2.5mg、5mg和10mg三种剂量供选择。因此，康忻能够精准控制心率，而且安全可靠。106最后，看看康忻和其他受体阻滞剂的区别。107这是一项入选了87名患者的比较康忻和美托洛尔降压效果的研究，其中康忻组44例，美托洛尔组43例，应用两种药物后患者静息时血压和心率都有显著降低，康忻组下降更加明显，在用药第二周时即出现显著性差异。 应用第四周时，两组舒张压和心率之间的差异仍非常显著，但收缩压的降低幅度相似，提示康忻在降低收缩压方面作用与美托洛尔相当，降低舒张压则优于美托洛尔。108研

35、究设计：102例轻中度原发性高血压病人在前期研究中用康忻一日一次治疗将血压控制在理想水平（舒张压90mmHg），继续维持治疗3年以观察康忻长期治疗高血压有效性和安全性。研究结果：在第2年和第3年舒张压均维持在稳定水平，在3年末，有85%的患者用康忻5-10mg治疗耐受性良好。此研究表明，康忻长期治疗高血压，疗效稳定且耐受性良好。109康忻是循证医学证据最多的比索洛尔。冠心病领域有TIBBS、DECREASE等研究；心力衰竭领域有CIBIS I、CIBIS II、CIBIS III等研究；高血压领域有上海高血压研究所高平进教授主持的研究等。110与仿制药相比，康忻德国原研品质，是国内比索洛尔原研

36、药。111康忻和美托洛尔平片及缓释片的剂量换算如图所示。每天一次2.5mg的康忻等于每天一次23.75mg的琥珀酸美托洛尔缓释片，等于每天2次12.5mg的酒石酸美托洛尔片；每天一次5mg的康忻等于每天一次47.5mg的琥珀酸美托洛尔缓释片，等于每天2次25mg的酒石酸美托洛尔片；每天一次10mg的康忻等于每天一次95mg的琥珀酸美托洛尔缓释片，等于每天2次50mg的酒石酸美托洛尔片。112总结信息：受体阻滞剂具有异质性，差别很大；康忻1选择性最高的受体阻滞剂，副作用小；康忻降压、降心率疗效显著优于美托洛尔；康忻具有丰富的循证医学证据，证据最多的比索洛尔；康忻比索洛尔原研药，德国原装进口。11

37、3指南摘要2010版高血压指南对受体阻滞剂的论述总结作用机制：作用机制：受体阻滞剂主要通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制受体阻滞剂主要通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率发挥降压作用。心肌收缩力、减慢心率发挥降压作用。常用药物：常用药物：包括比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛和阿替洛尔等。包括比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛和阿替洛尔等。 1选择性：选择性：高选择性高选择性 1受体阻滞剂对受体阻滞剂对 1受体有较高选择性，因阻断受体有较高选择性，因阻断 2受体而产生的不良反应较少，既可降低血压，也可保护靶受体而产生的不良反应较少，既可降低血压，也可保护靶器官、降低指南心血管事件风险

38、。器官、降低指南心血管事件风险。强适应症：强适应症：受体阻滞剂尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病心绞痛、受体阻滞剂尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病心绞痛、慢性心力衰竭、交感神经活性增高以及高动力状态的高血慢性心力衰竭、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者。压患者。常见的不良反应：常见的不良反应：有疲乏、肢体冷感、激动不安、胃肠不适等，还可能影响有疲乏、肢体冷感、激动不安、胃肠不适等，还可能影响糖、脂代谢。高度心脏传导阻滞、哮喘患者为禁忌症。慢糖、脂代谢。高度心脏传导阻滞、哮喘患者为禁忌症。慢性阻塞性肺病、运动员、周围血管病或糖耐量异常者慎用；性阻塞性肺病、运动员、周围血管病或糖耐量异常

39、者慎用；糖脂代谢异常时一般不首选糖脂代谢异常时一般不首选受体阻滞剂，必要时也可慎重受体阻滞剂，必要时也可慎重选用高选择性选用高选择性受体阻滞剂。受体阻滞剂。撤药综合征：撤药综合征：长期应用者突然停药可发生反跳现象，即原有的症状加重长期应用者突然停药可发生反跳现象，即原有的症状加重或出现新的表现，较常见有血压反跳性升高，伴头痛、焦或出现新的表现，较常见有血压反跳性升高，伴头痛、焦虑等，称之为撤药综合征。虑等，称之为撤药综合征。114指南摘要2010版高血压指南对受体阻滞剂的论述总结五大类降压药物均可作为初始和维持用药：五大类降压药物均可作为初始和维持用药：受体阻滞剂、受体阻滞剂、 CCB、ACE

40、I、ARB、利尿剂和、利尿剂和受体阻滞剂及受体阻滞剂及其低剂量固定复方制剂，均可作为降压治疗的初始用药或其低剂量固定复方制剂，均可作为降压治疗的初始用药或长期维持用药，单药或联合治疗。本指南建议五大类降压长期维持用药，单药或联合治疗。本指南建议五大类降压药物均可作为初始和维持用药，应根据患者的危险因素、药物均可作为初始和维持用药，应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况，合理使用药物，亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况，合理使用药物，优先选择某类降压药物优先选择某类降压药物.。联合降压治疗方案：联合降压治疗方案：联合降压治疗方案中，优先推荐联合降压治疗方案中，优先推荐 C+

41、B。C+A+B也可联用（也可联用（ B：受体阻滞剂；受体阻滞剂； C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；：二氢吡啶类钙通道阻滞剂； A：ACEI或或 ARB）。）。115Q1：在高血压方面只用在心率快的病人 ? 一、康忻与降压治疗心率快的高血压患者确是康忻降压的优选人群，但并非唯一优选降压人群。除心率快以外，以下都是康忻降压的优选人群： 图1 康忻降压的优选人群 Q2：血压正常但心率偏快的患者是否可以使用康忻？如果可以使用，对于血压是否有影响？ 血压正常但心率偏快的患者可以使用康忻，前提是临床医生认为必要，患者没有康忻禁忌症，并且同时监测血压和心率。有研究证明，比索洛尔 5mg /日对于血压正常的健康志

42、愿者可以轻度降低血压，但降低后的血压仍在正常范围（ S.P.Beloka et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2009(14):323-31.）。 如很多交感活性明显亢进的状况，如高动力循环（甲亢等）、心衰，这些情况下，血压不一定增高，但为了减慢心率、保护心脏，仍应使用阻滞剂。康忻安全性很好，Q&A116又可长期获益，应用时可以从小剂量开始，监测血压和心率。Q4：康忻在高血压治疗中的优势？ 正常情况下，人体血压表现为昼高夜低型。夜间血压多维持在较低水平，从清晨觉醒前后开始，血压水平迅速上升，并于上午 10：00-12：00达到峰值。此后血压持续维持较高水平，至

43、夜间入睡前后逐渐下降，并于凌晨 3：00-5：00达到谷值。无论血压正常者还是高血压患者，清晨觉醒并恢复直立体位后血压会迅速上升，并在较短时间内 (2-4h)达到较高的水平。这一过程称为血压的晨峰 (morning blood pressure surge)。防止晨峰现象的方法之一就是选择长效降压药物。康忻的清除半衰期为 10-12小时，降压的谷峰比值为 78%，即使是第二天服药前仍能保持有效的血药浓度和降压效果，因此能达到24小时平稳控制血压，并能防止晨峰血压。Q3：康忻半衰期 10-12小时，如何能防止晨峰血压 ? 受体阻滞剂对高血压合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性的

44、心律失常，冠心病，心衰合并高血压，交感神经活性增高的患者，禁忌使用或不能耐受 ACEI/ARB的年轻高血压患者。（见受体阻滞剂用于高血压治疗中国专家共识）康忻是目前国内临床 1受体选择性最高的受体阻滞剂，不仅意味着它的降压疗效比同类药物好，而且意味着它对糖、脂代谢和外周血管的影响都比同类药物小，对气道阻力影响也比同类药物小，临床安全性更高；同时，康忻的半衰期长117达10-12小时，血压控制谷峰比为 78%，可以真正做到一日一次、平稳降压，改善血压的晨峰现象，降低晨峰危险；康忻长期维持用药血压控制平稳；另外，康忻是肝肾双通道平衡清除，对于轻、中度肝、肾功能不全的患者无需调整剂量，方便处方。Q6

45、：医生反映：“受体阻滞剂降压效果不好很少做一线二线 , 也就是联合用药。”如何应对 ?无论是 2005年中国高血压防治指南还是 2007ESC/ ESH高血压防治指南， CCB+受体阻滞剂与 CCB+ARB均为联合用药的推荐组合。受体阻滞剂与长效二氢吡啶类 CCB的联合，不仅能获得协同降压作用，可以抑制 CCB引起的反射性交感神经兴奋目前尚无证据表明，二氢吡啶类钙离子拮抗剂 +ACEI或 ARB的疗效肯定优于二氢吡啶类钙拮抗剂 +受体阻滞剂。在 HOT、INSIGHT和ALLHAT等研究中，已有二氢吡啶类钙拮抗剂 +受体阻滞剂的治疗方案，且疗效并不差。 另外，多数受体阻滞剂在价格上均明显低于

46、ARB，这也是保证患者长期坚持服药的一个重要因素。 Q5：在高血压治疗中，首选 CCB和ARB联合远多于 CCB和受体阻滞剂联合，我们如何说服医生 ?BPLTTC荟萃分析显示，阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与 CCB或ACEI无显著差别 阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率， STOP-H、 STOP-H2 、 MAPHY、UKPDS39、CAPP研究已经提供了充分的证据118我国高血压病的发病特点是发病率很高但血压控制率低，这是导致卒中发病率高的主要原因，因此我国治疗高血压的首要目标是降压，在降压的前提下再根据患者特点选择药物。在剂型选择方面

47、也应优先选择较新的脂溶性受体阻滞剂，这类药物对中枢系统的影响较小且降压效果较好。受体阻滞剂在心血管病的二级预防治疗中有肯定的作用，冠心病、心肌梗死和心力衰竭患者使用受体阻滞剂有 I（A）类证据支持。伴或不伴糖尿病的冠心病患者应用受体阻滞剂的目的是降低死亡、提高生存。在具有强适应症的高血压患者，应优先考虑使用受体阻滞剂。Q8：医生反映 :“降压加 2.5mg康忻就够了啊，效果也不错，没必要加到 5mg。”如何应对？ 首先对于老年病人：无并发症的老年高血压不首选受体阻滞剂。对于高血压合并以下情况的患者，应当首选：快速性的心率失常，冠心病，心衰合并高血压，交感神经活性增高的患者，围手术期高血压患者。

48、对于慢性稳定性心衰，推荐从低剂量 1.25mg开始，并观察临床症状，如果耐受（服药后一周）且心率未达标再逐步增加剂量： 2.5mg，并继续观察一周，如果耐受，且未达标，再按说明书推荐剂量加量，直至达标。维持该剂量。 Q7：医生反映：“康忻降低心率效果太强，老年人不是很适用。”如何应对? 对于降压治疗，首要是要使血压达标：降压目标：普通高血压患者血压降至 140/90mmHg，年轻人或糖尿病及肾病患者降至 50%（Meredith PA. A Trough/Peak Ratio and action time of calcium antagonistsJ. Research and Clini

49、cal Forum, 1994; 16: 31-34.）。康忻的血压控制谷峰比值为 78%( Neutel JM, Smith DHG, Ram CV, et al. Am J Med 1993; 94:181-7.)，符合这一指标。另外，有证据表明一天一次给药而有持续 24小时作用的药物比一天三次给药显著提高患者依从性（ Lars Osterberg et al. N Engl J Med 2005;353:487-97.）。 康忻是目前国内临床 1受体选择性最高的受体阻滞剂，Q15：康忻和倍他乐克缓释片对比的优势是什么？ 125在高血压治疗中大多数患者希望快速使血压降至正常 ,而医生关心的

50、则不仅是降低血压 ,更关注如何使血压长期达标且最大限度地降低心脑血管事件的发生 . 2007年ESC/ESH高血压防治指南指出，降压药最好是能 24小时平稳控制血压，主张使用长效，一天服用一次的药物。长效平稳降压可以更好地控制晨峰血压，减少心脑血管事件，同时能维持夜间血压适度下降，恢复正常血压模式，从而有效保护靶器官功能。 在临床治疗中，倍他乐克由于半衰期短，可能剂量调整起来更快，但从长期来看，康忻对血压的控制更平稳，也能够有效地保护靶器官。Q16：医生反映 :“倍他乐克平片起效比康忻快 / 在一些住院重患方面上用倍他乐克更方便，调整用药比较容易 / 康忻半衰期长，不好调量 / ”如何应对 ?

51、其 2/1抑制常数比为 1：75，而美托洛尔只有 1：20；而且康忻在临床常用剂量 5-10mg/日时，对 2受体的阻断为 0（Cruickshank JM.Cardiovascular Drugs and Therapv 16 457-470 2002）。这不仅意味着康忻的降压疗效更好（避免了因对 2受体阻滞所引起血压上升 Haasis等发表在 1987年 Europe Heart Journal上的研究表明，康忻的降压效果优于美托洛尔；而且意味着康忻对糖、脂代谢和外周血管的影响都比同类药物更小，对气道阻力影响也比同类药物更小，临床安全性更高。美托洛尔缓释片与其普通片的区别只是剂型的改变，其

52、对 1受体的选择性并未改变。126Haasis等发表在 1987年 European Heart Journal上的研究表明，康忻的降低心率效果优于美托洛尔。 Q17：康忻和美托洛尔比较降心率的作用怎么样？ 中文说明书上指出：对照临床研究表明：（高血压 /冠心病治疗） 10mg的比索洛尔 /天与 100mg/天的美托洛尔（平片）疗效相当。 在心衰治疗中，康忻 5mg/天与美托洛尔（平片或缓释片） 200mg/天相当。Q18：美托洛尔与康忻的剂量换算 : 康忻和博苏的有效成分都是富马酸比索洛尔。 但康忻是在德国本土严格按照欧洲 GMP生产的，在生产工艺和质量控制方面执行了更严格的标准，意味着康忻

53、的质量更可靠。 目前有证据表明，康忻比博苏在口服生物利用度（ 60%： 50%）、血压控制谷峰比（ 74%：57%）和降压疗效上均有较大区别，康忻明显优于博苏（陈源源，孙宁玲，徐成斌. 国产和进口比索洛尔降压疗效的比较 . 中国高血压杂志2000，Nov. 8(4)：3345.）。Q19：医生反映：“康忻和博苏，有效成分都是比索洛尔，在疗效和安全性方面应该没有区别。”如何应对？ 三、康忻与其他同类药物对比127 儿茶酚胺通过兴奋心脏 1肾上腺素能受体，引起心肌细胞凋亡，作用于 2受体抑制细胞凋亡。 康忻是高选择性阻滞 1受体，从而抑制 1肾上腺素能受体兴奋介导的心肌细胞凋亡，同时保留了 2受体

54、兴奋对细胞凋亡的抑制作用。 卡维地洛阻滞 1、 2和 1肾上腺素能受体，尽管有文献报道卡维地洛还有抗氧化的作用，但目前尚无大规模临床试验（ RCT）结果显示卡维地洛与康忻治疗心衰何者更优。Q20：医生反映：“卡维地洛有抗氧化作用，在心衰方面优于康忻”，如何应对？ 亲脂性阻滞剂易于通过血脑屏障，抑制交感神经传出冲动，可大大减少心力衰竭患者的猝死率，而亲水性阻滞剂不能通过血脑屏障，无此作用。但脂溶性高的阻滞剂容易产生抑郁、失眠、恶心呕吐等中枢神经系统不良反应。 而康忻是水脂双溶，既能通过血脑屏障抑制交感神经传出冲动，发挥有效的心脏保护作用，又能减少中枢神经系统的不良反应。Q21：水脂双溶与心脏保护

55、的关系？四、康忻与心衰治疗128慢性心衰时，肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度已足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重构，而 1受体信号转导的致病性明显大于 2、受体。这是应用受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础。 受体阻滞剂是一种很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗。临床试验亦表明，该药治疗初期对心功能有明显抑制作用， LVEF降低；但长期治疗 (3个月时 )，则一致改善心功能， LVEF增加；治疗 4-12个月，能降低心室肌重量和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。这种急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是受

56、体阻滞剂具有改善内源性心肌功能的“生物学效应”。受体阻滞剂之所以能从心衰的禁忌药转而成为心衰常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，发挥了长期治疗的“生物学”效应，是药物产生生物学效应的典型范例。节选自 2007年中国心力衰竭诊疗指南 中国、欧洲和美国最新的心衰诊疗指南均推荐使用比索洛尔、琥珀酸美托洛尔和卡维地洛（ t1/2 7-10h）这三种有充分循证医学依据的受体阻滞剂。 康忻是指南推荐用于心衰治疗的药物，其剂量调整方案和对远期预后的显著改善作用有充分的循证医学证据支持 (CIBIS系列研究 )。 半衰期短的受体阻滞剂由于存在一天内血药浓度的较大和多次波动，不能持续稳

57、定地抑制肾上腺素能受体通路的持续、过度激活，因此不是心衰治疗的理想选择。Q22：康忻在心衰中的应用中医生认为半衰期较长不好调整剂量，所以还是使用半衰期短的安全 ,我们如何回应 ? 129说明书上 10mg；清晨静息心率不低于 55次/分。Q23：康忻治疗心衰的最大剂量是多少，心率的控制底线是多少？ 五、康忻的使用方法近80一 100尿毒症患者开始透析前就有不同程度的高血压。同时高血压也是血液透析的常见并发症，其机理可能与水钠潴留、肾素分泌增加、交感神经兴奋性增强等因素有关。康忻作为受体阻滞剂可减少肾素分泌、降低交感神经兴奋性因而起到降压的作用；（汪贤聪 , 等. 武警医学 . 2003, 14

58、(5):303-4.） 透析患者使用康忻治疗是有效的，因为康忻不会在透析治疗中被过滤掉。安全的使用方法是在监测血压、心率的情况下，从小剂量开始，逐渐调整增加剂量，达到最满意的治疗效果。（ docs/label/2007/020186s023lbl.pdf）（ Kanegae K,et al. Int J Artif Organs. 1999;22(12):798-804.） Q24：透析患者是否可以使用康忻，应该如何应用？近年多项临床研究与荟萃分析证实，在 COPD患者选择高选择性的受体阻滞剂（如：康忻）对 FEV1（forced expiratory volume in 1 second，第

59、一秒用力呼气量）不会加重呼吸系统症状，长期应用高选择性 1受体阻滞剂也不会影响 FEV1，也不会加重呼吸系统症状。 但在应用中还是要注意在 COPD患者中使用高选择性 1受体阻滞剂时还是要从低剂量开始，根据对肺功能的监测与症状缓慢逐步加量。 哮喘为康忻的禁忌症。Q25：慢阻肺的病人怎么使用？哮喘患者如何使用？ 130慢性稳定性心绞痛诊疗指南（中华心血管病杂志 2007, 35:195-206；2007 ACC/AHA guidelines for stable angina pectoris）要静息心率降至 5560次/min，严重心绞痛患者如无心动过缓症状，可降至 50次/min。 可以提供

60、给医生有关心率与心血管事件发生及预后关系的文献。 Q26：在冠心病的治疗上降到什么心率？是 60还是 50？如何说服医生更低的心率是获益的？适应症阻滞剂是主动脉夹层治疗的基本用药，不仅在急性期要使用，存活的患者也要长期使用（类， C级）。确诊为主动脉夹层，无论是否手术，均需先开始阻滞剂治疗。怀疑有急性主动脉夹层的患者亦应给予阻滞剂或联合使用其他血管扩张剂 药物选择和应用方法 情况紧急时首先需静脉给药，使血压尽快降至目标水平，即收缩压 110-120mmHg，心率降至安静时 50-60/min。如果血压和心率已达到目标值，可改用口服制剂维持治疗。 受体阻滞剂在心血管疾病应用的专家共识 Diagn