病生理应激北京大学生理学与病理

1、窦豆doudou生理学与病理生理学系The Last Photo2by Michio Hoshinoby Michio Hoshinoby Michio Hoshinoby Michio HoshinoHosh8 inoby Bonny Saint And9rew纲要（ Outline）什么是应激？什么可以导致应激？应激的全身性反应是什么？细胞的应激反应是什么？ 应激对机体有哪些影响？ 应激可以导致哪些疾病？ 应激如何防治？Q1.什么是应激？应激的概念（Concept of Stress ）机体在各种内外环境因素(客观存在的和虚幻的）刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激（stres

2、s）或应激反应（stress response。12烧伤手术组织坏死一定强度stimulate化脓缺氧强光噪音酸非特异性适应反应Stress与刺激因素性质无直接关系13增加心率特异性反应血液重分布恐惧焦虑应激的特点1、泛化性及非特异性：不同的刺激可以引起相同的反应2、非均衡性：1）相同的刺激在不同的未必都导致类似的反应2）同样的刺激作用于同一时间未必都引起相似的反应在不同的14良性应激与劣性应激(Eustress and Distress)v 良性应激(eustress): 导致机体对应激原增强适应力和免疫力的应激反应。v 劣性应激(distress):导致机体生理功能紊乱，损伤，及疾病的应激

3、反应。15Attitude Is Everything!Stress is a normal part of life, and affects people differently.只要有人,就有恩怨, 有恩怨就有江湖,人就是江湖,你怎么来?-任我行<<东方不败>>Eustress? Distress? You choose.Q2.什么可以导致应激？181920一肚子；在时，我就拉前，我感到烦躁，脾气变坏；在前，我常做关于的梦；当听到开始的铃声响了，心马上紧张地急跳起来；在中，手会变得冰凉；中， 次数比上厕所的多些；时，即使不热，我也会额头冒汗；212223应激原的概

4、念（Concept of Stressor）机体在各种内外环境因素(客观存在的和虚幻的）刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激（stress）或应激反应（stress response），而这些刺激因素称为应激原（stressor）。24应激原的种类外环境因素(external factors)高温，严寒，低氧，创伤等内环境因素(internal factors)功能紊乱，心率失常，低血糖等环境因素(psychosocial factors)心理职业竞争，沮伤，恐惧，激怒，惊喜等25应激原的作用取决于数量：过多不利，缺乏引起无聊、厌烦程度：应激原的强度越大对人的影响也越重持续时间：应

5、激原对的作用时间越长，越难以维持内环境的平衡个人感知：个人对应激原的看法和认识以往的经历：应对的应激原对影响会减小2627问题：应激? 应激原?良性应激? 劣性应激?Q3.应激的全身性反应是什么？28应激的全身性反应(Manifestations of stress response)神经-内反应全身适应综合征急性期反应29神经-内反应(Neuroendocrine responses in stress)一、兰斑-去甲肾上腺素/交感-肾上腺髓质系统(Locus Ceruleus-Norepinephrine/Sympathetic- Adrenal Medulla Axis, LC/NE)二

6、、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(Hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system, HPA)三、其他内反应30应激时的神经-内反应心理应激情绪反应躯体刺激脑桥蓝斑CRHACTH肾上腺髓质儿茶酚胺GC31一、兰斑-去甲肾上腺素/交感-肾上腺髓质轴兰斑：位于桥脑与中脑交界处后侧的核团，含约20，000去甲肾上腺素能神经元。上行投射到杏 仁复合体、海马、边缘皮质和新皮质，影响情绪、学习记忆和行为变化；下行分布脊髓侧角，主要调节肾上腺髓质中儿茶酚胺的。兰斑兴奋交感神经系统兴奋肾上腺素去甲肾上腺素应激原急性应激反应-or-Flight Response32LC/NE

7、轴激活的基本效应中枢效应兴奋、警觉、紧张、焦虑应激启动HPA轴的关键外周效应儿茶酚胺浓度升高33LC/NE轴激活的生理意义心功能增强组织供血­v 血液重分布保证心、脑、骨骼肌的供血扩张供氧量­v 支v 糖元、脂肪分解­ 能量供应­(glucagon­, insulin)v 促进多种激素的LC/NE轴持续激活的不利影响心肌耗氧量­应激性心功能异常外周持续收缩应激性高血压,组织缺血血小板数目­诱发DIC­粘附分解代谢­能量过度消耗二、下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统Pain, fear Infection hem

8、orrage hypoglycemiaCentral nervous systemCRH(ng)HypothalamusAnterior pituitaryCortisol (mg)corticotropin-releasing hormoneAdrenal glandACT H(mg)CRH:（促肾上腺皮质激素激素）ACTH: adrenocorticotropic hormone（促肾上腺皮质激素）HPA轴激活的基本效应中枢效应焦虑、抑郁和食欲不振等外周效应 GC量增多，对抗有害刺激，发挥对机体广泛的保护作用 GC持续过量对机体产生不利影响37The Nobel Prize in Phys

9、iology or Medicine 1950In 1849 Thomas Addison of Scotl and discovered the connection bet-ween the adrenal glands and Addi son's disease. In 1894, an English physician raised his own son's blo- od pressure by means of watery ex tracts from adrenal glands. During the early 1930's, Edward C

10、. Kendall successfully isolated 5 different co mpounds from the adrenal cortex. I n 1936, Thadeus Reichstein isolate d as many as 7 substances. On Apr il 29, 1948, Kendall produced a few grams of compound E. Philip S. He nch joined with Kendall at this poin t, and together they discovered tha t comp

11、ound E could be successfull y used to treat patients with rheum atoid arthritis. The wonder drug ha d finally arrived and it was christen ed "cortisone" on July 1, 1949. In 1 950, Kendall, Reichstein and Hench were awarded the Nobel Prize.Edward Calvin Kendall(1886-1972)Philip Showalter He

12、nch(1896-1965)Thadeus Reichstein(1897-1996)“for their discoveries relatingto the hormones of the adren-al cortex, their structure and biological effects”38糖皮质激素:有利作用对机体有广泛的保护作用：促进蛋白质分解及糖异生,补充肝糖原储备保证儿茶酚胺,胰高血糖素的脂肪动员作用维持循环系统对儿茶酚胺的反应性稳定细胞膜及溶酶体膜抑制炎性介质与细胞因子的生成与39作用(Permissive effects)儿茶酚胺心反应糖皮质激素儿茶酚胺代谢反应胰

13、高血糖素40糖皮质激素增多的不利影响41三、其他内反应-内啡肽抑制ACTH和GC的，避免HPA轴过度激活；抑制交感-肾上腺髓质系统的活性；镇痛的作用胰高血糖素和胰岛素胰高血糖素­，胰岛素¯血糖­调节水盐代谢的激素肾素­,紧张素­ , 醛固酮­及ADH­维持血容量及BP42问题：兰斑-去甲肾上腺素/ 交感-肾上腺髓质轴?下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴?全身适应综合征(General adaptation syndrome，GAS)Selye于1936年提出 (Selye H. A syndrome producedby diver

14、se nocuous agents. Nature 138: 32, 1936).定义应激原持续作用于机体，产生一个动态的连续过程并最终导致内环境紊乱和疾病，称为全身适应综合征。44全身适应综合征的分期Á警觉期(the alarm stage)抵抗期Á(thestage )衰竭期Á(the exhaustion stage )45(一)警觉期(The alarm stage)保护防御机制的快速动员期交感-肾上腺髓质系统兴奋、肾上腺皮质激素有利于机体增强抵抗或回避损伤的能力46(二)(The抵抗期stage)v 警觉反应逐步消退v 出现以肾上腺皮质激素为主的适应反应

15、v 适应、抵抗能力增强增多47(三)衰竭期(The exhaustion stage)抵抗能力耗竭肾上腺皮质激素持续，但受体的数量和亲和力内环境明显失衡出现应激相关的疾病48From Wikipedia49to StressAlarmExhaustion警觉期抵抗期衰竭期全身适应综合征的分期CharacteristicSignificance反应出现迅速，持续时间短以交感-肾上腺髓质兴奋为主机体处于“临战状态”保护防御机制的快速动员期警觉期Alarm stage交感-肾上腺髓质反应逐渐减机体的防御储备能力逐渐被消耗抵抗期弱，肾上腺皮质激素增多逐渐stage再度出现警告反应期的症状； 机体抵抗能

16、力耗竭衰竭期Exhaustion stage皮质激素持续增高；出现明显的内环境紊乱50问题：全身适应综合征？分期？急性期反应(Acute phase response, APR)定义、烧伤、大手术、创伤等应激原可以诱发机体产生快速反应，如体温升高、血糖升高、分解代谢增强等， 这种反应称为急性期反应。52急性期反应蛋白(Acute phase protein, APP)应激时由于、炎症或组织损伤等使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白，属于型蛋白。少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负急性期反应蛋白。53APP的及来源：­50%：铜蓝

17、蛋白，补体C3，补体C4­<5倍：蛋白原，纤溶酶原激活物抑制物-1a1-蛋白酶抑制剂，a1-抗糜蛋白酶结合珠蛋白­5-100倍：甘露糖结合蛋白，脂多糖结合蛋白­>1000倍：C反应蛋白，血清淀粉样A蛋白来源：主要由肝细胞，少量在单核吞噬细胞、成细胞产生54APP的生物学功能v 抗蛋白;（调理素作用,促进吞噬细胞功能:C反应补体作用:C反应蛋白,补体C3)v 抗炎症（C反应蛋白：抑制中性粒细胞激活)v 促凝血作用（蛋白原，纤溶酶原激活物抑制物-1；C反应蛋白：促进单核细胞组织因子表达)v 抗损伤v 结合与(a1-蛋白酶抑制剂，a1-抗糜蛋白酶）功能（铜蓝

18、蛋白，结合珠蛋白）55APP的生物学功能抑制蛋白酶，避免组织的过度损伤抗清除异物和坏死组织抗、抗损伤抑制自由基产生56Q4.什么是细胞的应激反应？57细胞的应激反应(Cellular responses in stress)在不同应激原的作用下，生物细胞亦可出现某些类似的非特异反应，如多种生物、理化应激原都可以导致热休克蛋白表达，这种反应称为细胞的应激反应。58热休克蛋白(Heat shock protein, HSP)Increased synthesis of HSP in Drosophila (果蝇) cells following stresses such as heat shoc

19、k was first reported in 1974. HSPs are found in virtually all living organisms, from bacteria to humans.应激反应时细胞新或增加的一类高度保守的蛋白质，在细胞内发挥作用，属泌型蛋白。59HSP的分类HSP是一个具有多个成员的大，量可将其分为HSP110、根据HSP90、 HSP70、 HSP60、小分子HSP 、 HSP10和泛素等多个亚。60HSP的结构ATP酶结构域（高度保守）基质识别区域（可变区）N- 450氨基酸残基200氨基酸残基-C蛋白酶敏感位点N端：具有ATP酶活性的高度保守序列

20、； C端：具有相对可变的基质识别序列，与受损蛋白的疏水区结合。消耗ATP受损蛋白恢复正确折叠61HSP的组成结构性HSP为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内， 帮助新生的蛋白质进行正确的折叠、移位、降解，称为“Molecular chaperone”。Á诱生的HSP应激由各种应激原诱导生成，参与受损蛋白质的修复或移除，保护细胞免受严重损伤，修复；提高细胞对应激原的耐受性。Á62HSP的功能Á 结构性HSP伴娘，HSP新生蛋白质正确的三维结构和。Á 诱生的HSP与应激时受损蛋白质的修复或移除有关，在蛋白质水平起防御、保护作用。63Robbins Basi

21、c Pathophysiology., 7th Ed. 200364HSP的诱导与调节机制细胞内大量增加的非稳定蛋白或变异蛋白以及新生和转移蛋白前体正常HSFHSPHSPPr应激HSF HSFHSFHSPDNAHSF:热休克转录因子HSE:热休克元件HSEHSP增强机体对多种应激原的耐受能力65问题：APP和HSP的基本功能?Q5.应激对机体有何影响？67(一) 代谢变化(Metabolism)分解增加糖原分解增加、糖异生增强，血糖增高；脂肪分解增加、游离脂肪酸和增加；蛋白质分解增加、出现负氮平衡；减少代谢率明显升高(一) 代谢变化(Metabolism) 下丘脑垂体肾上腺皮质 交感肾上腺髓质

22、促糖异生胰岛素脂69肪酸血浆及应激性高血糖应激性糖尿负氮平衡脂肪分解糖原分解葡萄糖利用生长激素胰高血糖素促蛋儿茶酚胺糖皮质激素白分解应激原(二)中枢神经系统(Central nervous system, CNS)70去甲肾上腺素适度紧张，专注程度升高过度焦虑、害怕、愤怒HPA兴奋适度维持良好的认知学习能力和良好的情绪过度或不足抑郁、厌食、倾向(三)免疫系统(Immu)71急性应激外周吞噬细胞­，补体­，C反应蛋白­过强过久或慢性应激GC和儿茶酚胺抑制免疫功能， 诱发自身免疫病(四)心系统(The cardiovascular system)基本变化心率­

23、;,心肌收缩力­,心输出量­,血压­机制交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺代偿意义维持循环血量和BP,保证心,脑等重要供应的血液72(四)心系统(The cardiovascular system)73(五)消化系统(The digestive system)应激时交感-肾上腺髓质兴奋，导致：收缩、血流量¯ÁÁ胃肠胃肠粘膜糜烂,溃疡,溃疡)(应激性74(六)血液系统(The blood)急性应激白细胞­、血小板数目及粘附力­，凝血因子­等抗、抗损伤及抗慢性应激单核吞噬细胞对红细胞破坏 ­贫血、低

24、色素血症红细胞缩短等75(七)泌尿生殖系统(The urinary system)交感-肾上腺髓质兴奋肾收缩肾小球滤过率肾素-紧张素-醛固酮系统激活ADH重吸收水76少尿(七)泌尿生殖系统(The urinary system)u 下丘脑：促肾上腺皮质激素激素促激素激素生成素u 垂体：糖皮质激素：糖皮质激素雌激素酮77问题：应激时机体代谢和心系统的变化?78Q6.应激可以导致哪些疾病？79应激与疾病应激性疾病应激起主要致病作用应激性溃疡应激相关疾病应激是疾病发生发展的重要参与因素心身疾病：包括性高血压、冠心病、溃疡性结肠炎、支气管哮喘；心理、精神 ：急性心因性反应、延迟性心因性反应、适应应激性

25、溃疡(Stress Ulcer)在各类重伤、重病和其他应膜的急况下，出现胃、十二指肠粘变，主要表现为胃、十二指肠粘膜的糜烂、浅溃疡、渗血等，少数溃疡可较深或穿孔。81应激性溃疡的发病特点一般无溃疡病史急性溃疡多发性浅表性愈合快82Multiple stress ulcers of the stomach, highlighted by the dark digested blood in their bases（note: stress ulcer: <1cm; peptic ulcer; 2-4 cm).Robbins Basic Pathophysiology., 7th Ed. 2

26、00383应激性溃疡的发生机制胃、十二指肠黏膜缺血胃腔内H+向黏膜内的反向弥散可因酸，胆汁逆流加重84最基本条件必要条件胃、十二指肠黏膜缺血胃腔内H+向黏膜内的反向弥散应激胃腔 H+H+反向弥散H+粘膜再生能力差H+H+H+H+粘+积聚HCO3-粘液层溃疡+H+ + H+HHH H+血流量减少粘膜缺血H+85应激案例Five-year-old Scott was transported to our pediatric emergency department at 7:0 5 AM. His pajamas were covered with blood, and he was pale a

27、nd anxious. His mot her said that he had had a tonsillectomy 9 days ago. She also stated that Scott had been seen in our emergency department 2 days before because he was vomiting bl ood. At that time, he was kept overnight and discharged to home the next day. Scot t had begun to vomit bright red bl

28、ood again during the night.Scott was taken to the operating room within an hour of his arrival in the emergen cy department. No active tonsillar bleeding was found. He received a blood transfu sion and was transported to the pediatric ICU. Only then did upper GI endoscopy p erformed reveal four or f

29、ive multiple gastric stress ulcers on the greater curvature of the stomach, with one actively bleeding gastric ulcer. Scott did well and was dis charged home the next day, with plans for close follow-up.What did we learn from this case? We were humbled to be reminded that the obvi ous answer is not

30、always the correct one. Later, we learned that even though he wa s not physically or mentally abused, Scott had a very troubled 5 years of life. His m other was a drug addict and he was shuffled between different family members. Un doubtedly this factor could have contributed to a stress ulcer. As p

31、ractitioners, wetend to think of ulcers as an aduisease, but children may be affected more thanwe think by social situations. (Maycock MA. A five-year-old boy with hematemesis. Journalof Emergency Nursing. 22:454-456, 1996).86应激与心疾病(Stress and cardiovascular diseases)性高血压 (essential hypertension)冠心病 (coronary artery disease)心律失常 (arrhythmia)87性高血压发生机制交感-肾上腺髓质系统兴奋GC持续增高使胆固醇升高GC使平滑肌细胞对升