肾上腺髓质与高血压ppt课件

1、肾上腺髓质与高血压肾上腺解剖与功能-球状带球状带: 盐皮质激素盐皮质激素 - 原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症-束状带束状带: 糖皮质激素糖皮质激素 - 库欣综合症库欣综合症-网状带网状带: 性激素性激素-髓质髓质: 儿茶酚胺儿茶酚胺 - 嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤肾上腺肾上腺皮质皮质髓质髓质肾上腺的中央部位，肾上腺的中央部位，10%肾上腺体积肾上腺体积皮质与髓质在发生、构造与功皮质与髓质在发生、构造与功能上均不一样，实践上是两种能上均不一样，实践上是两种内分泌腺。内分泌腺。 肾上腺髓质构成 嗜铬细胞chromaffin cells, or pheochromocyte) 细胞内颗粒被铬酸盐氧化

2、染成棕褐色 肾上腺素和去甲肾上腺素嗜铬反响嗜铬反响颗粒中所含的肾上腺素与去甲肾上腺素产生氧化及聚协作用嗜铬细胞 来源于胚胎神经嵴外胚层 肾上腺 髓质 肾上腺外 副神经节 paraganglia)嗜铬细胞的分泌直嗜铬细胞的分泌直接受来自内脏神经接受来自内脏神经的交感神经支配。的交感神经支配。嗜铬细胞与交感神经节细胞同源,在胚胎期都来自原始神经嵴细胞,两者广泛而严密地伴随存在。交感神经与嗜铬细胞构成突触，不同刺激经过神经传导引起髓质的嗜铬细胞分泌，因此肾上腺髓质是一种神经内分泌构造。肾上腺髓质功能 分泌肾上腺髓质激素嗜铬细胞 儿茶酚胺80%肾上腺素，10%去甲肾上腺素，多巴胺：血管收缩(小动脉和小

3、静脉)，皮肤和黏膜表现比较明显，其次是肾脏血管收缩，此外脑，肝，肠系膜，骨骼肌血管都有收缩作用。对心脏冠状血管有舒张作用。激活肾素血管紧张素系统。应急学说 肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM：扩张血管，降低血压，抑制细胞增殖和凋亡，促进损伤后修复，调理钠盐代谢，抑制肾素血管紧张素系统等作用。维持血管的收缩与舒张平衡维持血管的收缩与舒张平衡儿茶酚胺的合成 肾上腺素肾上腺素Epinephrine, E) 在肾上腺髓质合成与储存在肾上腺髓质合成与储存 释放到循环释放到循环 80% 肾上腺髓质激素，拥有肾上腺髓质激素，拥有PNMT 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 Norepinephrine

4、, NE) 在肾上腺髓质和外周交感神在肾上腺髓质和外周交感神经合成与储存经合成与储存 多巴胺多巴胺Dopamine, DA) NE的前体的前体 中枢神经系统的介质中枢神经系统的介质Johanna M Gillbro， et al. Journal of Investigative Dermatology (2019) 123, 346353 COMTCOMT：儿茶酚胺甲基转移酶；：儿茶酚胺甲基转移酶； MAO ：单胺氧化酶：单胺氧化酶去甲肾上腺素去甲肾上腺素NE肾上腺素肾上腺素ECOMT3甲氧肾上腺素甲氧肾上腺素MN3甲氧去甲肾上腺素甲氧去甲肾上腺素NMN二羟扁桃酸二羟扁桃酸DHMAMAOMA

5、O3甲氧基甲氧基4羟基扁桃酸羟基扁桃酸VMA肾上腺素与去甲肾上腺素的代肾上腺素与去甲肾上腺素的代谢谢E：在肾上腺髓质合成与储存；：在肾上腺髓质合成与储存； NE：肾上腺髓质和外周交感神经合成与储存：肾上腺髓质和外周交感神经合成与储存肾上腺髓质与高血压 原发性高血压高血压患者表型变化原发性高血压高血压患者表型变化 继发性高血压嗜铬细胞瘤继发性高血压嗜铬细胞瘤, 部分部分MEN2,VHL,NF1肾上腺髓质与原发性高血压 测定儿茶酚胺及其代谢产物 测定基因多态性 儿茶酚胺代谢途径合成酶多态性 肾上腺髓质素与血压及高血压儿茶酚胺与高血压对照组EH组MHPG-SO41.190.451.550.63*TM

6、N0.810.490.920.48*MHPG-SO4：24h 尿3-甲氧基-4羟基苯乙二醇-硫酸盐TMN：3-甲氧NA和3-甲氧肾上腺素的总和Hypertension family historyPositiveNegativeNA (ug/L)1.16270.58280.5592 0.2858*Db bH (U)24.878.0016.577.71*赵光胜等 现代高血压学NA：去甲肾上腺素 DbH ：血浆b多巴胺羟化酶酪氨酸羟化酶基因(TCAT)n多态性与高血压Physiol Genomics 19: 277291, 2019.-1993年发现于嗜铬细胞瘤-广泛分布于嗜铬细胞瘤、肾上腺髓质、

7、肺、血液、血管内皮细胞、血管平滑肌、肾等-生物学效应：舒张动脉，改善微循环，排钠利尿等Hypertension Research (2019) 34, 13271332肾上腺髓质素Adrenomedullin，AM肾上腺髓质素与血压相关性Hypertension. 2019;38:9-12.肾上腺髓质素与高血压肾上腺髓质与继发性高血压嗜铬细胞瘤临床表现为嗜铬细胞瘤的遗传性疾病 多发性内分泌腺瘤病，属常染色体显性遗传，最初报道约占嗜铬细胞瘤发病的5%10% ，近期有上升趋势嗜铬细胞瘤 定义 以往：来源于嗜铬细胞/组织的肿瘤pheochromocytoma, PCC 肾上腺髓质 肾上腺外交感副神经

8、节 目前：根据2019年WHO定义 肾上腺髓质来源，分泌儿茶酚胺的肿瘤嗜铬细胞瘤pheochromocytoma, PCC 肾上腺外副神经节来源，分泌或不分泌儿茶酚胺副神经节瘤paraganglioma,PGL 具有CA分泌功能的又被称作extra-adrenal pheos，腹部，盆腔多见 无CA分泌功能，头颈部多见Head and Neck PGL, HNPGL 广义：嗜铬细胞瘤Pheo统指具有分泌儿茶酚胺功能的肿瘤流行病学n稀有n未经选择的高血压患者中：0.2%n高血压合并肾上腺偶发瘤者：5%n男女性发病率类似n发病时间：3050岁Barzon, et al. 2019; Young,

9、2019临床表现常见常见高血压高血压继续或阵发性继续或阵发性大量出汗大量出汗头痛头痛心悸心悸心动过速心动过速焦虑焦虑/ /紧张紧张惨白惨白颤抖颤抖空腹高血糖空腹高血糖脆弱，乏力脆弱，乏力少见少见体位性低血压体位性低血压潮红潮红体重减轻体重减轻消化道动力消化道动力(便秘便秘) )呼吸频率添加呼吸频率添加恶性恶性/ /呕吐呕吐胸痛胸痛/ /腹痛腹痛心肌病心肌病头晕头晕觉得丧失觉得丧失视觉受损视觉受损Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2021, p 364临床表现“10%原那么10% 肾上腺外 10% 发生在儿童10% 家族性 30%10% 双侧

10、或多发 10% 复发 10% 恶性10% 偶尔发现50%Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2021嗜铬细胞瘤(PHEO)/副神经节瘤(PGL)遗传倾向 Pheo中20-30%由基因突变所致 知致病基因：10 RET 6%MEN 2型 VHL 10% von HippelLindau综合征 NF-1 4%神经纤维瘤病1型 SDHX(SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) SDHAF2 TMEM127 MAX以Pheo为表现的遗传综合症基因基因发病发病年龄年龄生化生化临床表型临床表型RET3040E/MN/NMNMEN2:甲状腺髓样癌，

11、肾上腺甲状腺髓样癌，肾上腺pheo（通常良（通常良性）性） -MEN2A: +原发性甲旁亢原发性甲旁亢 -MEN2B: + 发育异常（马凡样表现，粘膜神发育异常（马凡样表现，粘膜神经瘤）经瘤）VHL2040NE/NMNVHL：肾上腺：肾上腺pheo/交感神经交感神经PGL,视网膜视网膜/大大脑血管母细胞瘤，肾脏透明细胞癌，非分泌脑血管母细胞瘤，肾脏透明细胞癌，非分泌性胰腺神经内分泌肿瘤，淋巴肿瘤，脏器囊性胰腺神经内分泌肿瘤，淋巴肿瘤，脏器囊肿（肾，胰腺，附睾等）肿（肾，胰腺，附睾等）NF14050E/MN/NMNNF-1,肾上腺肾上腺pheo/交感神经交感神经PGL，外周神经，外周神经系统肿瘤

12、（皮肤神经纤维瘤，牛奶咖啡样系统肿瘤（皮肤神经纤维瘤，牛奶咖啡样斑），小肠肿瘤，胃肠道间质细胞瘤，恶性斑），小肠肿瘤，胃肠道间质细胞瘤，恶性神经胶质瘤；发病晚神经胶质瘤；发病晚遗传方式：常染色体显性遗传遗传方式：常染色体显性遗传Jafri M et al. Euro J Endo, 2019.约约10-20%患有患有Pheo5%患有患有Pheo约约约约50%患有患有Pheo嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 (Pheo/PGL)的常见基因变异 基因基因发病年龄发病年龄生化生化临床表型临床表型SDHA青少年性脑病，先天性心肌病，HNPGL，肾上腺PheoSDHB20-40DA/MT NE/NMNHNPGL,

13、 肾上腺/外Pheo, 肾脏细胞癌；肾上腺外pheo、恶性多见（20%）SDHCHNPGL多见, 肾上腺/外Pheo少见,SDHD30-40DA/MT副交感神经HNPGL，肾上腺/外pheo，仅见于突变来自其父亲（parent-of-origin effects）SDHA2F仅见于HNPGL；parent-of-origin effectsTMEM12741.5肾上腺/外pheo， HNPGL；MAXparent-of-origin effects，恶性和双侧Pheo多见遗传方式：除遗传方式：除SDHA外，均为常染色体显性遗传外，均为常染色体显性遗传Jafri M et al. Euro J

14、Endo, 2019.筛查人群筛查人群n 高肾上腺素表现的阵发性发作高肾上腺素表现的阵发性发作n 心悸，出汗，头痛心悸，出汗，头痛n 难治性高血压；高血压危象难治性高血压；高血压危象n 家族性儿茶酚胺分泌性肿瘤家族性儿茶酚胺分泌性肿瘤MEN-2， NF1，VHLn 甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌n 甲旁亢甲旁亢n 嗜铬细胞瘤家族史嗜铬细胞瘤家族史n 肾上腺偶发瘤肾上腺偶发瘤n 高血压和糖尿病高血压和糖尿病n 既往有嗜铬细胞瘤切除史，目前有高血压复发或阵发性发作既往有嗜铬细胞瘤切除史，目前有高血压复发或阵发性发作n 麻醉、手术或血管造影时的升压反响麻醉、手术或血管造影时的升压反响n 早发高血压早发高血

15、压10 cm10 cm，或者肾，或者肾上腺外占位：上腺外占位：131MIBG131MIBG重新评价诊断，思索重新评价诊断，思索:131IMIBG，全身，全身MRI，奥曲肽受体显像，奥曲肽受体显像，18F-FDG-PET腹部未见明显占位腹部未见明显占位定位检查定位检查发现占位发现占位基因检测；术前预备基因检测；术前预备Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2021, p 363基因诊断基因诊断n引荐一切患者均需做基因检测nVHL，MEN2，NF-1: 100% 发现突变n分发：30%发现突变n早期诊断，治疗，定期随访，改善预后n选择检测的基因位点

16、n相应综合症患者根据临床表型选择相应的基因n非相应综合症患者，无家族史者n免疫组化n肿瘤分布n生化表型基因芯片上海市高血压研讨所上海市高血压研讨所2019年首先研发了嗜铬细胞瘤基因检测芯片年首先研发了嗜铬细胞瘤基因检测芯片针对肾上腺嗜铬细胞瘤相关基因针对肾上腺嗜铬细胞瘤相关基因RET, SDHB, SDHD, VHL87个突变位点，涵盖与嗜铬细胞瘤相关的个突变位点，涵盖与嗜铬细胞瘤相关的85变异变异目前已有的阳性位点样本共目前已有的阳性位点样本共37例，包含例，包含30种突变类型种突变类型RET 17个，个，SDHB 9个，个，SDHD 3个，个，VHL 8个个武多娇等，中国临床医学，武多娇等

17、，中国临床医学，2019阴性对照阴性对照 阳性对照阳性对照被检标本被检标本发现突变发现突变未发现突变未发现突变武多娇等，中国临床医学，武多娇等，中国临床医学，2019嗜铬细胞瘤基因检测芯片嗜铬细胞瘤基因检测芯片武多娇等，中国临床医学，武多娇等，中国临床医学，2019基因芯片快速检测基因突变的一种有效方法基因芯片快速检测基因突变的一种有效方法治疗治疗手术治疗首选术前预备扩容，降压受体阻滞剂：留意体位性低血压，正常钠盐摄入，受体阻滞剂：受体阻滞剂运用后47天CCB目的血压和心率： 坐位BP100 mmHg; 坐位心率：60-70 BPM，立位：70-80 BPM Kaplans clinical

18、Hypertension, 10th edition,2021, p 364术后随访术后随访n术后早期随访n术后1-2周n血压变化、血和尿变甲肾上腺素n长期随访n年度血尿变甲肾上腺素n如有生化异常，再行影像学检查了解复发，转移等Kaplans clinical Hypertension, 10th edition,2021, p 364总结 肾上腺髓质激素分泌异常除了与单纯分发的嗜铬细胞瘤有关，也与家族性嗜铬细胞瘤及多发性内分泌腺瘤病有关，基因检测可以有助于筛查。 肾上腺髓质激素也与原发性高血压有关，目前曾经发现某些基因多态性与血压及高血压的关系，进一步研讨有助于未来高血压的分子分型研讨。Thank you 上海高血压研讨所上海瑞金医院 高血压科朱鼎良，朱理敏周晓鸥，武多娇肾上腺髓质素 最初在嗜铬细胞中被分别 肾上腺髓质，内皮细胞，血管平滑肌细胞，心肌细胞和中枢神经等都有合成和释放 52 个氨基酸的肽 生物学效应 以内皮依赖/或非依赖扩张血管 外周血管阻力，BP，心搏出量 促进NO合成 抑制血管平滑肌细胞迁移和增殖 抑制醛固酮分泌儿茶酚胺受体 1：突触后受体，血管和平滑肌细胞收缩，BP 2：突触前受体，抑制NE释放，抑制中枢交感激动，BP 1：心脏，正性肌力收缩，肾素分泌，脂肪细胞分解 2：支气管，血管，膀胱平滑肌，支气管扩张，血管舒张等，