日本《儿童家族性高胆固醇血症指南》解读(全文版)

1、日本儿童家族性高胆固醇血症指南解读(全文版)家族性高胆固醇血症( familial hypercholesterolemia，FH )是严重的 显 性 遗 传 代 谢性 疾 病， 是 由低 密 度脂 蛋 白 受 体 ( low-density lipoprotein receptor ，LDLR )及其相关基因突变引起胆固醇代谢障碍， 导致血中低密度脂蛋白胆固醇( low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C ) 大 幅 增 高 。 临 床 分 为 纯 合 子 FH ( homozygous familial hypercholesterolemia ，H

2、oFH )和杂合子 FH( heterozygous familial hypercholesterolemia ， HeFH )两种类型，发病率分别为 1/100 万和 1/500 。最近研究表明， HeFH 的发病率可能高达 1/200 ，估计 HoFH 可 发病率可能为 1/16 万。 HoFH 儿童 LDL-C 水平高于正常儿童 68 倍， 皮肤肌腱多部位黄色瘤，儿童期即可出现冠状动脉硬化。由于医生对该病 的危害认识不足，全世界诊断治疗率极低。早期诊断早期干预可更好地改 善 FH 患儿的预后。近 5 年来国际动脉粥样硬化协会和欧洲心脏病学会发布多个成人 FH 管理指南 1,2 ，我国也

3、于 2018 年 2 月发布了家族性高胆固醇血症筛查 与诊治中国专家共识 3，但在儿童 FH 的管理领域仍属空白。近期日本 儿科协会和日本动脉粥样硬化学会联合工作组发表的儿童FH 指南 4强调了儿童期早期诊断 FH 的重要性，旨在更好地改善小儿 FH 预后。指南有 四大亮点：( 1)儿童 FH 诊断标准和诊断流程及鉴别诊断；( 2 )强调了 级联筛查可以提高筛出率；( 3)要重视儿童 FH 病情进展评估；( 4 )现 阶段的主要治疗方法及效果，旨在尽早诊断及时治疗以降低心血管疾病风险。本文就指南进行解读，为我国儿童FH筛查和治疗提供参考。一、儿童家族性高胆固醇血症共识亮点(1) 临床诊断FH临

4、床诊断标准指出，未治疗的患儿血清LDL-C水平3.62 mmol/L(140 mg/dl )且一级亲属中患有 FH者或早发冠心病者可以诊断为FH ;LDL-C 水平10.34 mmol/L (400 mg/dl )时即应怀疑 HoFH ,当 LDL-C 水平12.92 mmol/L ( 500 mg/dl )通常诊断为 HoFH。我国专家共识建 议，儿童血清LDL-C 2.9 mmol/L ,且排除继发性高脂血症可作为可疑人 群3。因临床表型存在差异，有些患儿LDL-C水平12.92 mmol/L 也可能是HoFH，需要结合父母或家属的血清LDL-C水平、肌腱黄瘤、是否早发冠心病等协助诊断，或

5、进一步考虑基因检测确诊。流程图(图1 )指出，如果个体LDL-C水平3.62 mmol/L (140 mg/dl ) 且排除继发性原因，并且有二级及以内亲属诊断为FH或有早发冠心病家族史(男性55岁，女性65岁发生冠心病)则可诊断为 FH。如果仅有 LDL-C水平3.62 mmol/L ，应排除继发性高脂血症。 如果本人血脂3.62 mmol/L，仅有二级及以内亲属诊断为FH或有早发冠心病家族史，应每36个月复查血脂，若在复查期间多次观察到 LDL-C水平3.62 mmol/L ， 应怀疑FH。当LDL-C水平2.60 mmol/L (100 mg/dl )则基本排除FH。 如果LDL-C水平

6、在2.603.62 mmol/L，应怀疑FH，至少每年检测1次LDL-C并随访数年。对于有黄色瘤的患儿应高度怀疑FHgut卜"tI u冴run 1厂TiVH.'l-H* |峯丄晨 |ritI1 1II -i1?皿1和mH1 JHnrblO|tau4/|4._.灯牝丹各l曲醉伸V 1- 't Hlftlif*Int| 'I" III儿童FH的诊断标准流程图（二）基因诊断不同基因突变对降脂治疗的反应有所不同，即使相同LDLR基因突变，血浆LDL-C水平也会有所不同，因此如果怀疑HoFH，在临床诊断确诊的 情况下仍推荐基因诊断。对于 FH基因诊断，最常见的

7、致病基因是 LDLR， 其次还有Apo B、PCSK9及新近报道的LDL受体衔接蛋白1基因。产前 诊断有助于评估疾病，可以降低患病风险。（三）级联筛查以往筛查FH通常选用普遍筛查，指南强调从医学经济学角度级联筛查 是最有效和经济的FH筛查方式。级联筛查包括对遗传性疾病患儿的家庭 成员进行系统的追踪和检查，目的是尽早发现FH患儿，早期治疗。以家庭中第一个被诊断为 FH的人为先证者或指示病例，通过他可找到患儿亲 属并检查血脂情况。如果有基因诊断，可通过基因检测确定或排除特定家 族突变。建议儿童应在 10岁以前进行级联筛查和血液检查（HoFH患儿 应该更早），我国专家共识指出儿童血清LDL-C &g

8、t;2.9 mmol/L （112.7mg/dl ），且能除外继发性高脂血症就应该进行筛查3。印度通过使用级 联筛查检测了 24名FH儿童及133名家庭成员，从中发现了 88个携带致 病性突变的新病例4，是印度对冠心病一级预防的成功举措，对 FH筛查 有指导意义。（四）鉴别诊断有些疾病临床表型与 HoFH相似，但致病基因突变类型及发病机制不 同，需鉴别诊断。目前与 HoFH有相似临床表型的疾病主要有：溶酶体酸 性脂肪酶基因突变引起的沃尔曼病胆固醇酯贮积病、ABCG5/G8基因突变引起的植物固醇血症和固醇 27-羟化酶基因（CYP27A1）突变引起的脑腱 黄瘤病等，主要鉴别点见 表1oai .I

9、OLS.LE MMW：5.1 .Kl'H 0 i 1 bl r t：aIh.iA屮酣峠12?i 碟囱“EXifrt-，需H他寵岸丸或iTitii恂,严童軒竄鼻一,軌人jr起lilcenBiM表1与家族性胆固醇血症鉴别的疾病（五）心血管病变评估指南建议，对于儿童FH首选无创检查评估心血管疾病进展。 在怀疑发 生急性心肌梗死时，应检测血清肌酸激酶-同工酶（CK-MB ）和肌钙蛋白To超声主要用于评估外周动脉（特别是颈动脉）的动脉粥样硬化的程度， 通过检查有无斑块和内中膜厚度变化以及长期变化评估。对无主动脉瓣狭 窄或上腔主动脉瓣狭窄患儿可行运动超声心动图检查评估动脉粥样硬化性心血管病的进展，

10、检查时应该考虑心肌缺血诱发心室颤动的风险。CT主要用来评估冠状动脉疾病，因辐射剂量较大只有在怀疑发生冠状动脉病 变的时候才用于儿童检查。磁共振成像和血管造影可用于检查主动脉、外 周动脉和冠状动脉狭窄病变，因时间较长，若使用镇静药物则应注意安全 以防止意外并发症。如果怀疑存在严重狭窄，应该住院进行冠状动脉造影。（六）治疗在儿童FH中，高LDL-C水平是动脉粥样硬化的独立危险因素。欧洲 动脉粥样硬化协会和 NICE指南都提出婴儿期幵始治疗会降低未来心血管 事件发生率5,6 o1 .治疗目标：指南建议，FH患儿尤其是有早发冠心病和/或糖尿病家族史患儿的LDL-C水平应低于3.62 mmol/L，我国

11、专家共识建议应控制 LDL-C水平<3.36 mmol/L ，若难以达到此目标值，建议将血清LDL-C水平至少降低50% 3。若FH患儿经生活方式调节后 LDL-C水平仍4.65 mmol/L （180 mg/dl ），应从10岁幵始从最低剂量他汀类药物进行治疗。若患儿 <10 岁，LDL-C 水平持续5.17 mmol/L（200 mg/dl ），则应咨询血脂领域相关医师，根据LDL-C水平、年龄和家族史考虑药物治疗（图2 ）。一旦确诊HoFH，应及时用他汀类药物治疗，并逐渐增加到最大耐受剂量，若 血脂依旧不达标，通常还需与依折麦布和其他调脂药联合治疗（图3）oHoFH越早治疗，

12、预后越好7。若不能有效降低 LDL-C水平，应及时采用脂蛋白分离术。tlr!：'工也丹直f rt -生.AZ Ar|r1 JN-44.M ihfajIfL .匸ftkLlLH.JK1hhvuMj奔物;"f?折黑話.rrein心Bffl FI 则.4T ；总片 J; L 5i - th'J |I - l 隹tt蛊羽且FJ I lH45Pn<w|.杂合子家族性高胆固醇血症患儿的治疗再乂用盂专卓性音龍忙也占云FfM駡曲£1一询M"出:肚匚黑丄俺堪耳0 I t JI GI HtJr fttVIEitil，収祈占% 口Av歯LRU；軾也呈府集幢f乂訂怜

13、柿巧育Eft和n,j纯合子家族性高胆固醇血症患儿的治疗2 .治疗方法:对于FH患儿，首先要改善生活方式，合理饮食适量运动。吸烟是动脉 粥样硬化性心血管疾病（ASCVD ）的独立危险因素，FH儿童的LDL分解 代谢缓慢并且容易氧化，因此患儿及其家人应避免吸烟。对饮食和运动治 疗不能达标的患儿，应选择药物治疗。即使在LDLR缺如（2%残余LDLR 活性）的HoFH中，他汀类药物也能减少 ASCVD及全因死亡率，因此儿 童降脂首选他汀类药物。 治疗应从最小剂量幵始，并按照LDL-C的降低反 应和患儿对他汀耐受性调整剂量。如果他汀类药物最低剂量不能有效降低LDL-C水平，应考虑：（1）增加剂量；（2）

14、改为更有效的他汀类药物;（3）联合另一类降脂药物。若出现他汀不耐受的情况下可尝试多种他汀类药物，或使用低剂量他汀类联合依泽替米贝或树脂。为了实现LDL-C靶点，最佳治疗应该是耐受性最好的治疗方案。他汀类与依折麦布、树脂、 PCSK9抑制剂和普罗布考物联合使用，可 有效降低受体缺如型患儿（2%25%残余LDL受体活性）LDL-C水平。 普罗布考显著降低心血管事件复发，并有效减少黄色瘤。他汀类药物与 PCSK9抑制剂的联合应用对 LDL受体突变和PCSK9功能获得性突变（双 重杂合子）患儿效果显著。但到目前为止尚未见PCSK9应用于儿童FH的 证据。依折麦布可以延缓接受脂蛋白分离术治疗的HoFH患

15、儿LDL-C水平的增加，在美国和欧洲依折麦布可用于10岁患儿（表2）。曲询堡41!容略静Ultl&I町IK 1-ilO麻代ltd <J!| 环I联JSrrtlL.I " i"J 1 皿它莒匚 tl- ?i 4 ft 鱼 Z他il坤旧刚fan*丁 nfi朝表2各国推荐本国家族性高胆固醇血症患儿服用药物的品种及起始年龄据报道，在LDL受体缺陷患儿最大剂量的阿托伐他汀基础上联合血浆 置换可使LDL-C下降20% 8。脂蛋白分离术应在 5岁时幵始，亦有3.5 岁就幵始治疗的报道。若患儿存在冠状动脉狭窄或闭塞和主动脉瓣狭窄， 当药物治疗反应较差时，即使是婴儿也应立刻幵始

16、脂蛋白分离，每周或每 2周1次，并监测治疗前后LDL-C水平。目前，日本进行的脂蛋白血液成 分分离治疗主要采用3种方法：简单血浆置换法，双膜法过滤和选择性LDL 吸收。因体外循环量过大，对体重 <30 kg的患儿可选择简单的血浆交换。长期脂蛋白血液分离会使斑块消退，改善稳定心绞痛症状和预后。脂蛋白 分离术在血管通路不畅时可进行分流，但应注意LDL-C水平高时存在高度 闭塞的风险。3 .药物治疗注意事项：在幵始治疗前评估肝脏转氨酶、肌酸激酶和肌酐水平，并在幵始应用 他汀类药物后1个月内再次评估。还应监测肌肉骨骼症状，如果出现肌肉 骨骼症状，应监测肌酐水平。但要注意鉴别肌酐升高是运动还是应用他汀 引起。由于已有报道他汀类药物可增加成人新发糖尿病的风险，因此应用 高剂量他汀类药物的患儿应检测空腹血糖和 /或糖化血红蛋白。对于他汀类 药物不耐受的患儿，需尝试使用多种他汀类药物。普罗布考会延长QT间期，需定期做心电图检查。二、指南对我国儿童FH管理的启示综上所述，FH病情进展迅速，其实际发病率可能远远被低估。近年来 国际社会不断加强对 FH危害的重视，儿童 FH检出率日益提高，