药代动力学期末考参考资料总结

1、08级药代动期末考参考资料第二章药物体转运一、影响药物胃肠吸收的因素有哪些？1. 药物和剂型 2胃肠排空作用：食物和药物影响 3、首过效应4、肠上皮的外排机制：肠粘膜上皮上存在 P糖蛋白等外排系统5、疾病：胃肠疾病，一般难预测6.药物相互作用：包括：改变肠腔PH,改变溶解度，形成复合物，吸附作用，影响胃肠活动，抑制前药活性， 竞争同一载体二、简述常用的研究肠吸收的方法及特点。1 )整体动物实验法：能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸 收的实验方法。但是存在以下缺点：(1) 不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；(2) 生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；(3

2、) 由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；(4) 整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。这些缺点使整体动物模型和人体 试验方法不适合应用于药物开发早期的快速筛选工作。2) 在体肠灌流法：本法能防止胃容物和消化道固有生理活动对结果的影响。3 )离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。4) Caco-2细胞模型法:Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含 有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。应用Caco-2细胞模型研究药物吸收具有许多整体和离体模型所不具备的优点：(1) 由于Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能

3、够简便、快 速地获得大量有价值的信息；(2) Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可用来测定药物的细胞摄取及跨细胞膜 转运；(3) 存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代酶等在Caco-2细胞都也有相同的表达，因此更接近药物在人体吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞的代和转运机制；(4) 可同时研究药物对粘膜的毒性；(5) 试验结果的重现性比在体法好。缺乏：1)酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；2)缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。三、研究脑分布的常用方法1) 在体法：快速颈动脉注射技术、静脉注射给药后脑部取样技术、在位脑灌流技术、在位 脑

4、血管灌流/除去毛细血管技术、在体脑微透析技术2) 离体法：离体脑微血管片技术(脑的来源有人脑、猪脑、牛脑和大鼠脑。最常用的是新 生牛脑。制备方法有离心法和过滤法。)原代脑微血管皮细胞(BCEC培养技术：通常用新生牛脑或10日龄的大鼠脑，获得血管皮细胞后，根据需要进行细胞摄取试验和转运试验(正向转运和逆向转运)。四、平衡透析法和超透析法研究药物蛋白结合率的优缺点及考前须知1)在体法：大鼠颈动脉注射，取同侧脑(1)快速颈动脉注射技术(2 )静脉注射给药后脑部取样技术3脑灌流技术 4脑血管灌流 / 除去毛细血管技术2离体法 1离体脑微血管片的制备 2药物摄取试验3原代脑微血管皮细胞BCEC培养技术

5、1细胞摄取试验 2 转运试验1平衡透析法 : 优缺点：采用平衡透析法测定药物血浆蛋白结合率实验要求较低，简单易行，因此应用最 为广泛。但缺点是比拟费时，通常需要 48 小时左右才能到达平衡，故最好是在低温环境下 进行，以防蛋白质可能被破坏。考前须知： 1 道南 Donnan 效应：由于蛋白质和药物均带电荷，这样膜两侧药物浓度即使在透析 到达平衡后也不会相等，这种现象就称之为道南 Donnan 效应。采用高浓度的缓冲液或 加中性盐溶液，最大限度地降低这种效应。 2 药物在半透膜上有无保存：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特 点及膜的化学特性， 当结合程度很高时， 就会对结果影响较

6、大。设立一个对照组， 考察药物 与半透膜的吸附程度，如果吸附严重，就应该考虑换膜或者采用其他研究方法。 3空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光 法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。 4 膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳 定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。 5 当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代时，不易用此法。 6 应防止蛋白质的破坏。2超过滤法： 优缺点：该法优点是快速，只要有足够的滤液分析即可停止试验，可用于不稳定的药物的 蛋白结合率的测定。 如果用微量超过滤装置， 蛋白用量可少， 故可用

7、于在体的血浆蛋白结合 率测定，但用量少的情况下，要特别注意与膜结合的问题。考前须知： 1 不同型号的滤过膜对结合率测定结果的影响。随着超滤膜截留蛋白分子量的增大而结 合率降低。 2 不同的超滤时间对结合率的影响。有实验结果说明，随着超滤时间的延长，结合率也 有所增加。 3不同压力下超滤对结合率的影响。压力对结合率的影响是双向的。随着超滤时所受压 力增大， 即离心转速增加时， 蛋白结合率会增大， 但当滤过压力超过一定程度时会使局部药 物蛋白结合物也渗漏过膜，使药物蛋白结合率降低。五、常见的药物外排转运体有哪些？试述转运体与多药耐药的关系。根据结构特征，药物外排转运体分为：P-GP P-糖蛋白；,

8、MRP 多药耐药相关蛋白家族、MRP4、MRP5;和 BCRP乳腺癌耐药蛋白 细胞与药物长期接触后，细胞产生多药耐药蛋白等转运体，通过降低摄取，增加去毒功能， 改变靶蛋白或增加外排等方式促进药物外排、降低细胞药物积蓄产生耐药性。第三章药物代研究一、I相代及n相代肝脏为药物的主要代部位，含有许多I相代酶及n相代酶；此外许多肝外组织(小肠、肺、 肾等)也参与了药物的代。药物在体的生物转化主要有两步骤：第一步称为I相代主要是氧化、复原、水解药物； 第二步为n相代主要是结合一些源性物质或甲基化、乙酰化，进而药物被排除体外。二、最重要的代酶 P450酶，其生物学特性：P431 ) P450酶是一个多功能

9、的酶系：可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代物;2) P450酶对底物的结构特异性不强：可代各种类型化学结构的底物:3) P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；4) P450酶具有多型性，是一个超级大家族：5) P450酶具有多态性：按代速度快慢可分为强代型和弱代型。多态性主要是由于其基因 缺陷所致，这种基因缺陷可能是由遗传变异所造成的。三、EMS :强代型 PMS :弱代型四、人肝微粒体中参与药物代的P450 酶类型：CYP3A、CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、 五、影响药物代的因素:1、代相互作用；2、种属差异性；3、年龄和性别的差异;4、遗传变异；5、病理状态。

10、第四章经典的房室模型理论一、房室模型划分的依据以及动力学特征房室模型理论从速度论的角度出发，将整个机体视为一个系统并将该系统按动力学特性划分为假设干个房室，把机体看成是由假设干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型。房室划分的主要依据是药物在体各组织、器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可以归纳为一个房室。但这里所指的房室只是数学模型中的一个概念，并不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具抽象性和主观随机性。一房室即药物全身各组织部位转运的速率是相同或相似的；二房室那么分成中央室和外周 室。在应用房室模型研究药物动力学特征时， 常把机体描述为由一些

11、房室组成的系统， 并假定药 物在各房室的转运速率以及药物从房室消除的速率均符合一级反响动力学。其动力学过程只符合线性动力学，只适合于描述属于线性动力学特征药物的体过程。二、房室模型的判别和选择一般可用半对数图进行初步判断，再用计算机进行拟合。三个判别标准：残差平方和Re、拟合度r2、AIC的值AIC=NInR e+2P N为实验数据个数 P是所选模型参数个数，Re是加权残差平方和。P=2N Re=刀Wi(C-CiA) 2 Wi为权重系数(血药浓度围太宽时)三、药动学参数的生理及临床意义 药峰时间 tmax 和药峰浓度 Cmax ，药物经血管外给药后出现的血药浓度最大值的时间和此 时的浓度。用于

12、制剂吸收速率的质量评价。吸收快峰浓度高，达峰时间短。表观分布容积 Vd=x/c ，药物在体到达动态平衡时，体药量和血药浓度的的一个比例常数。3-5L 分布于血液并与血浆蛋白大量结合。 10-20L 血浆和细胞外液， 40L 细胞外液，大于 100L ， 有特定分布组织。消除速率常数 k ：药物从体消除的一级速率常数。消除半衰期 t1/2 ：血药浓度下降一半所需 的时间。都反映药物从体消除的速率常数。 T1/2=0.693/k血药浓度时间曲线下面积AUC :评价药物吸收程度的一个重要指标。生物利用度F:定义&评价药物吸收程度的重要指标。绝对生物利用度-两种给药途径；相对生物利用度 -两种

13、不同制剂。去除率CL:单位时间，从体消除的药物表观分布容积数。反响药物体消除的参数。CL=kVd四、一房室模型 掌握最后的计算公式以及参数相互之间的关系，推导过程无需掌握A、单剂量给药：1、静注给药 P71， lnc=lnc o-kt t1/2=0.693/kV=x o/co CL=kV AUC= =c o/k=x o/vk2、静脉滴注: c= 半衰期有药物性质决定不变的；动力学特性 1当时间趋于无穷时，血药浓度到达稳态，此时稳态血药浓度Css=2稳态水平上下取决于滴注速率，3到达稳态所需的时间取决于药物的消除半衰期，而与滴注速度无关。 3.32t1/2 可达坪水平的 90%6.64t1/2

14、可达 99%4 期望稳态水平确定后，可确定滴注速度 K0=CssVk3、静注加静滴 :负荷剂量 Xss=CssV=K 0/k4、血管外给药:血药浓度时间曲线为一双曲线，包括吸收分布相、平衡相、消除相，其中 Ka>k, 所以后面 e-kat 先趋于零B、多剂量给药：1、名解: Cmax ss、 Cmin ss 稳态时的最大血药浓度和最小血药浓度稳态时的平均 血药浓度：稳态时间隔t期间的 坪血药浓度。P77稳态水平分数、 负荷剂量：凡首次剂量即可使血药浓度到达稳态的剂量 累计系数R:为稳态平均血药浓度与首次给药血药浓度之比P78 2 、为什么经 4-6 个半衰期药物就已根本到达稳态浓度？第

15、78 页五、房室模型存在的问题 ：1、相对性、抽象性、主观随意性；2、只适合于描述在体为线性动力学特征的药物；第五章1.什么是非线性药物动力学？ 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布， 是由于酶促转化时药物代酶具有可饱和性，3、使用时应注意其前提假设。非线性药物动力学还有一些药物以非线性的方式从体消除。 这主要其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程 ,一些药动学参数如药物半衰期、去除率等不再为常数， AUC、 Cmax 等也不再与剂nonlinear量成正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力

16、学(pharmacokinetics )。2. 假设某药物存在非线性消除现象，如何设计一个试验予以证实？ lgc-t图形观察法：药物静注后，作lgc-t图，假设呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学， 假设为直线或下凹曲线那么可初步判断为线性动力学 面积法：对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，假设AUC与X0间呈比例，说明为线性，否那么为非线性。假设 AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；假设 AUC随剂量 增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。3. 对于非线性消除的药物，试分别列出口服、静注和静滴给药后血药浓度变化的速度方程静注 dc/dt=-静滴 dc

17、/dt=Ka/V -口服 dc/dt=KaXo/V-4、据上所述，可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下：1高浓度时为零级过程。2低浓度时为近似的一级过程。3消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0 有关。4. AUC与剂量不成比例。第六章 非房室模型的统计矩方法1. 什么是药动学数据解析的统计矩方法？与房室模型法相比有何优缺点？非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩(Statistical Moment) 方法为理论根底，对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，表达平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量

18、的函数；一阶矩为 MRT，反映药物分子在体的平均停留时间，是一反映速度的函数；二 阶矩为VRT，反映药物分子在体的平均停留时间的差异大小。非房室模型的最根本的优点是1)限制性假设较少，只要求药时曲线的尾端符合指数消除。2)解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。例如，有的实验对象其数据符合 一房室模型，另有局部对象数据符合二房室模型，很难比拟各参数。而用非房室模型分析， 不管指数项有多少，都可以比拟各组参数，如AUC、MRT、Cl 等。但是从另一个角度看，这也是非房室模型的缺点， 不能提供药时曲线的细节， 只能提供总体参数。 由于房室模型长 期作为标准方法，集中惯例和教条，无视了方法的

19、假设和限制，目前存在不少滥用和错误， 无视了模型的前提和假设。例如，对于缓控释制剂， 或者吸收不规那么的制剂， 药物的吸收很 难采用指数形式进行描述，但是目前还是有不少文献进行 Ka 的拟合。这种情况下房室模型 拟合出来的理论参数往往和实际相差很大。 统计矩方法如果拟合理想， 可选择拟合值进行计 算，如果拟合不理想，也可采用实测值计算，比拟灵活。2. AUC,AUMC,MRT,VRT的意义是什么？AUC:血药浓度-时间曲线下面积，常用于评价药物的吸收程度。AUC=AUMC:指一阶矩血浆浓度时间曲线下面积。MRT= AUMC/AUCMRT :(一阶原点矩)代表药物分子在体的平均驻留时间，MRT=

20、 /AUC=AUMC/AUC3、统计矩法可解决哪些药动学问题？ 解决不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。 例如， 有的实验对象其数据符合一房室 模型， 另有局部对象数据符合二房室模型，很难比拟各参数。 而用非房室模型分析，不管指 数项有多少，都可以比拟各组参数，如AUC、MRT、Cl 等。可解决生物利用度和各种量的计算问题第七章 药物制剂生物利用度及生物等效性评价1 、生物利用度和生物等效性定义生物利用度BA指药物活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度以tmax和cmax和程度以 AUC表示生物等效性: 药学等效制剂或可替换的药物在相同实验条件下， 服用相同剂量， 其活性成分 吸收

21、程度和速度的差异无统计学意义。2. 为什么用 Tmax 和 Cmax 代表吸收速度而不用 Ka ？药物吸收速度快，那么其峰浓度高，达峰时间短，因此，用Tmax 和 Cmax 代表吸收速度，而且直接就能从药时曲线上看出来， 能直观准确的反响出给药后药物的吸收速度， 具有实际 意义。Ka为吸收速率常数，是药物在一定条件下的根本性质， 为一固定值，但Tmax和Cmax 会随环境不同而改变，所以更准确。3. BA/BE 在创新药物研发的作用1 新药研究阶段:比拟改变新药处方、工艺后制剂能否到达预期的生物利用度，确定处方和 工艺的合理性。改变剂型，与原剂型比拟来确定新剂型的给药剂量，也可以通过BE来证实

22、新剂型与原剂型是否等效2临床试验阶段：寻找药物无效或中毒的原因。仿制药品可以通过BE研究来证明仿制产品与原创药是否生物等效，是否可以替换使用。3处方工艺的评价和生产控制，处方成分、比例以及工艺发生改变是进行BE研究，考残是否生物等效。提高生物利用度为目的的新制剂。4、BE 试验中仿制药的生物利用度提高了是否可行？为什么？ 不太可行，生物利用度提高，那么出现 “不等效 结果。考察仿制药的吸收速度与程度即生物 利用度 是否与被仿制药一致是生物等效性研究最直接的目的， 两者生物利用度的差异会影 响到药物的疗效和平安性。生物利用度提高了，风险性也提高了，易到达中毒剂量。5、BE 与 PE 的相互关系药

23、学等效PE是指如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样 的或可比拟的质量标准具有相同的溶出等效， 那么可以认为他们是药学等效的。 药学等效 制剂不一定意味着生物等效， 因为辅料的不同或生产工艺差异可能会导致药物溶出或吸收加 快或减慢。PE 是 BE 的根底6、BE 与临床非劣效的相互关系两者不等效，药物T体循环T作用部位JJ生物利用度 疗效JJ 生物等效性 疗效等效性7 、何种情况下 BE 和临床等效性之间不相关有些药物例如盐酸小檗碱口服后抑制肠道菌群的转化二糖成单糖的功能，不经过血液循环直接起效， 或仅在局部起效， 此时临床非劣效就与生物利用度无关了。 肠道粘膜保护剂枸橼

24、酸 铋钾， 此时测量生物利用度不是为了疗效， 而是为了控制铋吸收后的不良反响， 也两者也不 相关。8 、BE 试验中如何选择参比制剂？进行绝对生物利用度研究时， 选静脉注射剂作为参比制剂； 进行相对生物利用度研究时， 首 先考虑选择国已上市的相同剂型的市场主导制剂或背仿制的制剂作为标准参比制剂。只有在国外没有相应制剂时，才考虑用其他类型的制剂作为参比制剂。9 、BE 试验中如何对待受试者？伦理之间关系笔记没记全估计是：对涉及人体的实验，学术上或是社会的利益绝不应该优先于受试者的健康。 雌激素类药物应选择女性受试者； 待测药物存在不良反响， 肿 瘤药，或有强烈首剂效应，应选择患者；12 、受试制

25、剂的选择：1 体外释放度，稳定性和含量合格；2平安性符合要求；3必须有主管部门的批文；4 受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产的同批制剂。13 、服药方式：空腹14 、交叉设计的前提 : 药物的去除在个体间的变异系数远远大于个体变异系数15 、实验设计方法的比拟： 平行、序贯、交叉。1交叉实验：是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。优点：由于采 用自身对照，可消除实验周期对实验结果的影响，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。 缺点：受试者顺应性低；数据丧失对数据处理麻烦；试验周期长；可能会有后遗效应。2平行实验：优点：受试者顺应性提高；试验周期缩短；对于缺失数据处

26、理方便；没有 后遗效应。 缺点：实验变异大。3序贯实验：同交叉实验，是基于个体变异小于个体间差异的原理，会有后遗效应。16 、交叉设计中的清洗期和后遗效应： 清洗期：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期， 至少间隔药物的 710 个去除半衰期。 如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。存在不等性残留效应， 第二轮数据就无效了。后遗效应： 在生物等效性试验交叉设计中， 由于清洗期不够长， 第一轮服药在血液中的残留 对第二轮产生的干扰称为后遗效应。17、受试者选择伦理要求与实验要求有冲突时用：赫尔辛基宣言，最新宣言中规定：每一项设涉及人体的生物医学研究，必须仔细评估对受试者可

27、能预见到的危险性，并与可能预见的受试者和其他人的收益比拟傲前方可进行，关注受试者的利益，必须总是超过科学与社会的利益。18、 实验统计方法：方差分析是为了获取实验的然变异、90%置信区间和双侧t检验，是 一个结论的两种表达形式19、AUC、Cmax 等效标准要求： Cmax0.75 1.33 AUC就不知道了第八章、临床药物动力学1、受试剂量1 单剂量：爬坡实验爬坡实验 受试者：男女相等，10-30例；受试剂量：参考动物的 试验剂量eg.ED50、LD50、慢毒剂量、药物动力学参数讨论一预测剂量，以预测剂量的 分数剂量1/10预测剂量作为初试剂量，最大剂量一临床应用该类药物的最大剂量； 从初试

28、剂量到最大剂量间分成几个剂量级别，根据药物剂量平安围大小而定。选择初始计量非常重要，有很多种方法，FDA是来自动物实验未观察到不良反响的剂量换算的分量。改进费氏法用小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/302费氏剂量递增方案：A、 实验过程同一受试者只能接受一个剂量实验，不得参加剂量递增和累计实验。实验从低剂量组开始，每一剂量组至少有3例受试者。B、在完成一次给药后：a、 假设某一剂量组3例受试者均未出现剂量限制性毒性DLT，那么递增到下一剂量 组。b、再出现1例或1例以上的患者发生 DLT，那么终止实验；假设未出现 DLT，那么递增 到下一剂量组。C、如果某一剂量组

29、有 2例受试者出现 DLT，那么终止实验。此剂量的前一剂量视为 最大耐受剂量MTD 。2、DLT与MTD的概念DLT dose limiting toxicity 齐9量限制性毒性： 受试者接受治疗后出现与药物有关的一下分 度的毒性反响按 who的分级标准一I肾功能损害、n肝功能损害、川其他非血液毒 性、w血液性毒性MTD maximal toleranee dose 最大耐受剂量，六名患者中至少两名出现DLT前的一个剂量水平，临床前研究是指不引起受试动物死亡的最高剂量3、一个完整的创新药物的临床药物动力学研究包括哪些容？单次给药、屡次给药、食物、性别、年龄、药物、肝功能、肾功能、药物、疾病的

30、影响 的临床研究。? 4、健康志愿者单次给药的临床药物动力学研究和生物等效性研究的区别?1目的不同：获取药代动力学信息，例如是否线性、是否蓄积等为目的，为二期临床制 定方案提供参考。2受试者不同：男女各半。3无参比制剂。4剂量不同：高中低三个剂量。5单剂量、多剂量。5、 TDM :治疗药物监测，即利用血药浓度检测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临 床用药更加平安有效。治疗窗：权衡疗效和不良反响后获取的统计学围6、群体药代动力学PPK :将经典的药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药物动力学理论。群体动力学可将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。7、

31、 NONME ： nonlinear mixed effect model method非线性混合效应模型法 上世纪70年代由Sheiner等药动学专家提出的一种临床药动学参数计算方法。与传统的药动学计算方法不同的是，该方法将传统的药动学模型和群体模型结合起来，并将受试者的药时数据和生理、病理因素如性别、年龄、身高、体重、肝肾功能等作为病人药动学参数 变异的来源。第九章药代动力学与药效动力学结合模型PK和PD的联系：是作用部位浓度把 PK、PD联系起来一、药效指标的特点：药物在体所产生作用的特点大多数药物在体所产生的作用是直接和可逆的，这种作用类型的主要特点有三：1、一旦药物到达作用部位即可产

32、生相应的药理效应；2、一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；3、药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。二、血药浓度-效应曲线的类型 P142-1431. 血药浓度-效应的S形曲线 可用TDM监测血药浓度-效应曲线呈 S形曲线，其形状 与体外的量效曲线的形状根本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这说明效应药量的变化平行于血药浓度的变化。2血药浓度-效应的逆时针滞后曲线某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这说明效3血药浓度-效应的顺时

33、针曲线某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺时针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这说明药物三、各种参数的意义及反响的情况，会用参数解释现象Emax，药物最大效应。用以反映药物的在活性。EC50 ，产生 50% 最大效应是所需的浓度，反响药物与作用部位的亲和力。S:为陡度参数，决定效应曲线的陡度或斜率>1时曲线较为平坦，<1时，较陡接近S型同时最大效应增大。药效学参数 Keo 的意义：为药物从效应室中的消除速率常数，单位为时间的倒数。用以反映药物从效应室中消除的速率。表示当Keo >

34、%时，无明显的滞后现象；当 3< Keo Va时,在消除相时药物从效应室中的消除与在血浆中的消除相平行；Keo < B时，药物在效应室中的滞留时间长于其在血浆中的滞留时间。四、为什么口服药物作用滞后？1、药物从中央室到效应室 2、药物是间接作用的 3、药物作用来源于活性代产物五、据说要会画一房室静注模型以及微分方程P146第十二章、新药临床前药物代动力学研究？一、导致药物体外结果不一致的原因：1、药物首关消除较强或代太快，半衰期太短；2、药物不易通过肠粘膜被吸收导致生物利用度太低；3、药物不易通过生物膜而进入靶器官发挥疗效；4、药物在体形成的毒性代物。缺乏体活性可能是由于其药动学性

35、质不理想，如： 1首过效应较强或不易通过肠黏膜被吸 收生物利用度太低； 2代太快，半衰期太短；3不易通过生物膜而进入靶器官。体毒性那么可能是由于其在体形成的毒性代产物所致。二、临床前药物动力学研究实验设计的根本原那么：1、实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。实验动物：一般采用健康成年动物。2、实验动物：1首选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用动物一致。2尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物屡次采样。3创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类， 其主要目的是了解药物的体过程有无明显的种属差异。4实验中应注意雌雄动物兼用，以了解药物的体过程是否存在明显的性别差异。5口服类药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规那么。3、剂量选择：应设置 35 个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其高剂量最好 接近最小中毒剂量，中剂量相当于有