有机合成第三章稳定化碳负离子的烃基化和缩合反应ppt课件

1、有机合成有机合成 主讲人：南光明主讲人：南光明第三章第三章 稳定化碳负离子的烃基化和酰基化稳定化碳负离子的烃基化和酰基化 主要内容：主要内容： 一、烯醇负离子的构成及其反响性一、烯醇负离子的构成及其反响性 二、缩合反响二、缩合反响 3.1 3.1 原理原理 烯醇负离子的构成及其反响性烯醇负离子的构成及其反响性 碳负离子是经过对烃类化合物进展活化进而用碳负离子是经过对烃类化合物进展活化进而用碱夺取酸性的碱夺取酸性的-氢而产生的氢而产生的 3.1 3.1 原理原理 3.1.1 3.1.1 稳定化的碳负离子极其反响性稳定化的碳负离子极其反响性C H + B:C: + B-H无机化学，无机化学， 酸碱

2、平衡酸碱平衡 有机化学，有机化学， 酸性很弱酸性很弱 B-H + B:B: + B-H 为了促使这种异裂的发生：为了促使这种异裂的发生： 提高碳氢化合物的酸性或其共轭碱的稳定性提高碳氢化合物的酸性或其共轭碱的稳定性引入活化基以提高引入活化基以提高C-HC-H氢的酸性氢的酸性 提高所用的碱的碱性促使平衡向右进展提高所用的碱的碱性促使平衡向右进展 稳定化的碳负离子是活性中间体，作为亲核稳定化的碳负离子是活性中间体，作为亲核试剂，它们可以与正极化的碳中心反响。试剂，它们可以与正极化的碳中心反响。AH + B:C:A+ B-H碳负离子碳负离子. .三类具有同等重要的反响是：卤代烃的亲三类具有同等重要的

3、反响是：卤代烃的亲核取代反响；不饱和亲电试剂的亲核加成反响；核取代反响；不饱和亲电试剂的亲核加成反响；C:A+ H3C-ICACH3 + IC:A+OAOC:A+OCAO3.1.2 3.1.2 稳定碳负离子的要素稳定碳负离子的要素 3.1.2.1 3.1.2.1 共振稳定作用共振稳定作用 3.1.2.2 3.1.2.2 高共轭效应稳定化作用高共轭效应稳定化作用 3.1.2.3 3.1.2.3 吸电子诱导稳定作用吸电子诱导稳定作用 3.1.2.4 3.1.2.4 邻位正电荷稳定作用邻位正电荷稳定作用 3.1.2.5 d3.1.2.5 d轨道的稳定化作用轨道的稳定化作用 3.1.2.6 3.1.2

4、.6 杂化轨道效应的稳定化作用杂化轨道效应的稳定化作用 3.1.2.7 3.1.2.7 符合休克尔规那么的芳香性稳定作用符合休克尔规那么的芳香性稳定作用 3.1.2.8 3.1.2.8 偶极稳定化作用偶极稳定化作用 3.1.2.9 3.1.2.9 多取代基和多要素的稳定化作用多取代基和多要素的稳定化作用 3.1.2.1 3.1.2.1 共振稳定作用共振稳定作用 碳负离子的碳负离子的-位有重键，碳负离子的未共用电子位有重键，碳负离子的未共用电子对与重键的对与重键的电子体系的共轭而被稳定化电子体系的共轭而被稳定化ZR1R3R2ZR1R3R2RRHHOB:HOHO 3.1.2.2 3.1.2.2 高

5、共轭效应稳定化作用高共轭效应稳定化作用 当一个带有共轭基团的分子由于不含当一个带有共轭基团的分子由于不含-氢氢或由于构造上的限制无法经过轨道交盖稳定或由于构造上的限制无法经过轨道交盖稳定-碳负离子，而非邻位如碳负离子，而非邻位如-位碳负离子在位碳负离子在角度和空间位置上可与该共轭基团的角度和空间位置上可与该共轭基团的p p轨道轨道相互作用时，共轭基团可以稳定该相互作用时，共轭基团可以稳定该-碳负碳负离子，此即高共轭效应离子，此即高共轭效应Ph3PCR2Ph3PCHR2 3.1.2.3 3.1.2.3 吸电子诱导稳定作用吸电子诱导稳定作用 诱导效应是经过碳链传送的，当负碳中心与诱导效应是经过碳链

6、传送的，当负碳中心与一个具有吸电子诱导作用的基团一个具有吸电子诱导作用的基团-I-I基基) )衔衔接时，也会导致碳负离子的稳定化，其作用接时，也会导致碳负离子的稳定化，其作用不如吸电子的共轭效应强不如吸电子的共轭效应强 3.1.2.4 3.1.2.4 邻位正电荷稳定作用邻位正电荷稳定作用 碳亲核试剂是磷、硫、砷、锑、铋、硒和氮碳亲核试剂是磷、硫、砷、锑、铋、硒和氮的内鎓盐的内鎓盐- -叶立德，它们是一些相邻两原子叶立德，它们是一些相邻两原子带相反电荷，三种最重要的叶立德是磷叶立带相反电荷，三种最重要的叶立德是磷叶立德、硫叶立德、砷叶立德德、硫叶立德、砷叶立德 3.1.2.5 d3.1.2.5

7、d轨道的稳定化作用轨道的稳定化作用 处在周期表中第三周期的元素，特别是硫、处在周期表中第三周期的元素，特别是硫、磷、硅对磷、硅对-碳负离子有特殊的稳定化作用，碳负离子有特殊的稳定化作用，当与碳负离子衔接时，它们的空的当与碳负离子衔接时，它们的空的3d3d轨道与轨道与碳负离子碳负离子* *反键轨道相互作用，对负电荷反键轨道相互作用，对负电荷起稳定作用起稳定作用 3.1.2.6 3.1.2.6 杂化轨道效应的稳定化作用杂化轨道效应的稳定化作用 由于由于S S轨道的吸电子才干比轨道的吸电子才干比P P轨道强，负碳中轨道强，负碳中心杂化轨道所含心杂化轨道所含S S轨道成分越高，越有利于轨道成分越高，越

8、有利于稳定该碳负离子。炔基、烯基、烷基的负离稳定该碳负离子。炔基、烯基、烷基的负离子稳定性下降子稳定性下降 3.1.2.7 3.1.2.7 符合休克尔规那么的芳香性稳定作符合休克尔规那么的芳香性稳定作用用 闭合环状不饱和化合物去质子化，产生符合闭合环状不饱和化合物去质子化，产生符合HuckelHuckel规那么的电子数，那么产生的碳负离规那么的电子数，那么产生的碳负离子可获得芳香性的稳定化作用子可获得芳香性的稳定化作用3.2 3.2 烯醇负离子的构成及其反响性烯醇负离子的构成及其反响性 3.2.1 3.2.1 羰基化合物的切断及其合成的选择性问题羰基化合物的切断及其合成的选择性问题 3.2.1

9、.1 3.2.1.1 羰基化合物的切断羰基化合物的切断 3.2.1.2 3.2.1.2 烯醇负离子烷基化的选择性问题烯醇负离子烷基化的选择性问题3.2.1 3.2.1 羰基化合物的切断及其合成的选择性问题羰基化合物的切断及其合成的选择性问题 3.2.1.1 3.2.1.1 羰基化合物的切断羰基化合物的切断 OOOB:R+R-XROORRCOXROOAAOAOHROROROHOROHRCHOOHRROORHOHRRONR2RCHNR2NR2R4.2.1.2 4.2.1.2 烯醇负离子烷基化的选择性问题烯醇负离子烷基化的选择性问题 羰基化合物的烃基化涉及两个步骤：用一个适当的碱进羰基化合物的烃基化

10、涉及两个步骤：用一个适当的碱进展羰基化合物展羰基化合物-氢的去质子化产生烯醇负离子；烯醇氢的去质子化产生烯醇负离子；烯醇负离子作为碳亲核试剂与烃基化试剂负离子作为碳亲核试剂与烃基化试剂R-XR-X进展亲核进展亲核取代反响构成烃基化产物取代反响构成烃基化产物OHBaseOR-XOR+ XO对于不对称的酮产物更复杂对于不对称的酮产物更复杂OO(1)Ph3CK(2)Me-I, DMEOOO+酮的烷基化所面临的问题包括：酮的烷基化所面临的问题包括： 区域选择性问题：原料为非对称的酮时，烯醇负区域选择性问题：原料为非对称的酮时，烯醇负离子的构成就存在区域选择性问题，即羰基两侧离子的构成就存在区域选择性问

11、题，即羰基两侧不同的氢那一个被去质子化，构成哪一个烯醇负不同的氢那一个被去质子化，构成哪一个烯醇负离子离子 二烷基化和多烷基化问题：体系中的碱或烯醇负二烷基化和多烷基化问题：体系中的碱或烯醇负离子它们既是碳亲核试剂、氧亲核试剂，也可离子它们既是碳亲核试剂、氧亲核试剂，也可以作为碱可以夺取新生成的烷基化产物的以作为碱可以夺取新生成的烷基化产物的-氢，氢，产生新的烯醇负离子，后者被烷基化后将生成二产生新的烯醇负离子，后者被烷基化后将生成二烷基化副产物，进一步的反响将导致生成多烷基烷基化副产物，进一步的反响将导致生成多烷基化副产物化副产物 自缩合反响：假设起始的酮不能被快速、完全的自缩合反响：假设起

12、始的酮不能被快速、完全的转变为，就存在着后者与尚未转变的原料酮发生转变为，就存在着后者与尚未转变的原料酮发生羟醛加成的反响的能够性羟醛加成的反响的能够性 碳碳- -烷基化和氧烷基化和氧- -烷基化问题：烯醇负离子是烷基化问题：烯醇负离子是具有碳和氧两个反响中心的两可亲核试剂，具有碳和氧两个反响中心的两可亲核试剂，因此，存在着烷基化究竟发生在碳上或氧上因此，存在着烷基化究竟发生在碳上或氧上的化学选择性问题的化学选择性问题 立体选择性问题：多取代酮的烷基化还可以立体选择性问题：多取代酮的烷基化还可以产生不同的立体异构体产生不同的立体异构体 其它问题：烷基化试剂的稳定性问题，碱与其它问题：烷基化试剂

13、的稳定性问题，碱与酮发生亲核加成的能够性酮发生亲核加成的能够性RRHHOK1BRRHHORRHHO+E1E2R-BrRRHRORRRHO+K2K3B or E1, E2B-H, K1RRRHORRHROE4E3+RRHRORRRHO+R-BrRRK4K5多烷基化E5 + E6K6 + K7RRORE氧-烷基化羟醛加成的反应3.2.2 3.2.2 影响羰基烯醇负离子构成及反响性的要素影响羰基烯醇负离子构成及反响性的要素 碳氢化合物的酸性是由其构造所决议，外界要素碳氢化合物的酸性是由其构造所决议，外界要素碱，反响介质对羰基烯醇负离子构成、反响碱，反响介质对羰基烯醇负离子构成、反响性、选择性也有重要

14、的影响性、选择性也有重要的影响 3.2.2.1 3.2.2.1 碱碱 3.2.2.2 3.2.2.2 反响介质溶剂反响介质溶剂 3.2.2.3 O-3.2.2.3 O-烷基化与烷基化与C-C-烷基化问题烷基化问题3.2.2.1 3.2.2.1 碱碱 酮烃基化的副反响之一是羟醛加成反响，反响的酮烃基化的副反响之一是羟醛加成反响，反响的成因是体系中同时存在着烯醇负离子和部分未反成因是体系中同时存在着烯醇负离子和部分未反响的起始酮。为使碳负离子烷基化顺利的进展，响的起始酮。为使碳负离子烷基化顺利的进展，首要条件是溶液中有足够浓度的碳负离子，以使首要条件是溶液中有足够浓度的碳负离子，以使烃基化可以足够

15、快的速度进展。因此，为防止这烃基化可以足够快的速度进展。因此，为防止这一副反响的方法之一是运用适当的碱，快速、完一副反响的方法之一是运用适当的碱，快速、完全的把酮全部转化为烯醇负离子全的把酮全部转化为烯醇负离子O+OHO+ H2OK= 10-4pKa=16RORC=CH2O+ RCH2OHK1RCH3O+R3CORC=CH2O+ R3COH K 1pka=20RCH2O 对于只需一个吸电子基团对于只需一个吸电子基团(pKa=20-25)(pKa=20-25)稳定的碳负离稳定的碳负离子，为了满足完全去质子化的要求，必需运用比氢氧子，为了满足完全去质子化的要求，必需运用比氢氧化钠化钠H2O/NaO

16、H, pKa=15.7H2O/NaOH, pKa=15.7和甲醇钠和甲醇钠(MeOH/MeONa, (MeOH/MeONa, pKa=15.5)pKa=15.5)等更强的碱。如叔丁醇钾等更强的碱。如叔丁醇钾t-BuOH/t-t-BuOH/t-BuOK, pKa=19BuOK, pKa=19, ,亲核性小，但是碱性强度不够，不亲核性小，但是碱性强度不够，不能使酮完全转变成烯醇负离子。能使酮完全转变成烯醇负离子。 采用更强的碱NaNH2/NH3, pKa=35, NaH/THF, pKa=32等，在常用的烃类溶剂中反响，强碱的溶解性不好，烯醇负离子的构成只是缓慢的进展，使得烯醇钠和酮同时存在，导致

17、羟醛加成的副反响仍存在。 为了抑制此缺陷，开展了新一代的强碱，即大位阻为了抑制此缺陷，开展了新一代的强碱，即大位阻的二级胺的碱金属盐，如：的二级胺的碱金属盐，如：LDA(lithium LDA(lithium diisopropylamide), LHMDS(diisopropylamide), LHMDS(六甲基二硅胺锂六甲基二硅胺锂) )等，等，这些强碱有三个优点：这些强碱有三个优点： A.A.碱性很强碱性很强pKapKa3333B. B. 可以溶解于非极性可以溶解于非极性溶剂，甚至烷烃中，可实现对羰基化合物的完全去溶剂，甚至烷烃中，可实现对羰基化合物的完全去质子化质子化 C. C. 位阻

18、大，亲核性弱位阻大，亲核性弱BrO+(i-Pr)2NLi(1)-600de(2)HMPA, 020deO+ (i-Pr)2NH + LiBrPONNN六甲基磷酰胺六甲基磷酰胺3.2.2.2 3.2.2.2 反响介质溶剂反响介质溶剂 各种碳负离子的构成取决于羰基化合物构造碳各种碳负离子的构成取决于羰基化合物构造碳氢酸、碱及溶剂。为保证溶液中碳负离子有足氢酸、碱及溶剂。为保证溶液中碳负离子有足够的浓度，所用碱的共轭酸的够的浓度，所用碱的共轭酸的pKapKa值和溶剂的值和溶剂的pKapKa值必需比碳氢酸的值必需比碳氢酸的pKapKa值大。有机合成中常用的碱值大。有机合成中常用的碱/ /溶剂组合是：氢

19、氧根离子在水中溶剂组合是：氢氧根离子在水中pKa16pKa16, , 烷氧负离子在相应的醇中烷氧负离子在相应的醇中pKa20pKa20，叔丁醇钾，叔丁醇钾，氨基钠在液氨中氨基钠在液氨中pKa35pKa35，甲基亚硫酰基甲基，甲基亚硫酰基甲基钠在钠在DMSODMSOpKa35pKa35中，碱金属氢化物、胺锂中，碱金属氢化物、胺锂或烷基锂在醚或烃溶剂中或烷基锂在醚或烃溶剂中pKapKa4040。 酮经过烯醇负离子烷基化时产生二烷基化或多烷酮经过烯醇负离子烷基化时产生二烷基化或多烷基化反响的缘由是体系中同时存在烷基化物和碱。基化反响的缘由是体系中同时存在烷基化物和碱。碱的来源有两种：外加的碱；尚未烃

20、基化的烯醇碱的来源有两种：外加的碱；尚未烃基化的烯醇负离子。处理酮的二或多烷基化问题采用的方法：负离子。处理酮的二或多烷基化问题采用的方法：运用等摩尔数的大位阻的强碱运用等摩尔数的大位阻的强碱LDALDA, ,使体系中使体系中没有过量的或未反响的碱；没有过量的或未反响的碱； 提高烃基化反响速度，提高烃基化反响速度，以尽快把烯醇负离子烃基化。以尽快把烯醇负离子烃基化。溶剂性质对烯醇负离子烃基化的速度的影响：溶剂性质对烯醇负离子烃基化的速度的影响：溶剂的类型质子或非质子溶剂的类型质子或非质子溶剂的酸碱性溶剂的酸碱性溶剂的极性溶剂的极性 溶剂的类型与酸碱性：反呼应在无水条件下进展，溶剂的类型与酸碱性

21、：反呼应在无水条件下进展，由于水的酸性由于水的酸性pKa16pKa16比羰基化合物的酸性强比羰基化合物的酸性强的多的多pKa=20pKa=20，水的存在会使碳负离子质子化，水的存在会使碳负离子质子化，其次，存在着烯醇负离子从溶剂中获得一个质子构其次，存在着烯醇负离子从溶剂中获得一个质子构成竞争平衡的能够性，因此，溶剂的酸性要比酮的成竞争平衡的能够性，因此，溶剂的酸性要比酮的酸性弱的多才行。酸性弱的多才行。CH2O+ S-HO+ SB + S-HB-H + S溶剂的极性溶剂的极性 首先是非质子性溶剂，其次是极性溶剂首先是非质子性溶剂，其次是极性溶剂3.2.2.3 O-3.2.2.3 O-烷基化与

22、烷基化与C-C-烷基化问题烷基化问题 O-O-烷基化产生醚；烷基化产生醚；C-C-烷基化为我们的烷基化为我们的-烷基化产物烷基化产物R COCH2R COCH2RXRXR CORCH2R COCH2R 有利于有利于C-C-烷基化的条件；反响在烷基化的条件；反响在THF or DMETHF or DME溶剂溶剂中进展，同时用烯醇锂盐，用碘代烷或溴代烷做中进展，同时用烯醇锂盐，用碘代烷或溴代烷做烷基化试剂。烷基化试剂。 影响影响O-O-烷基化与烷基化与C-C-烷基化比例的离去基效应可以烷基化比例的离去基效应可以用软硬酸碱原了解释：烯醇负离子的两个亲核中用软硬酸碱原了解释：烯醇负离子的两个亲核中心中

23、，氧是较碳硬的碱，在心中，氧是较碳硬的碱，在SN2SN2亲核取代反响中，亲核取代反响中，假设亲核试剂与离去基团软硬度类似，有利于反假设亲核试剂与离去基团软硬度类似，有利于反响的进展。响的进展。 软硬碱实际：硬碱是电负性大，半径小，难氧化软硬碱实际：硬碱是电负性大，半径小，难氧化不易失去电子，不易变形的原子不易失去电子，不易变形的原子N, O, FN, O, F. .反之为软碱反之为软碱I- , SCN- , S2- , C- I- , SCN- , S2- , C- ，在亲核，在亲核取代反响中，假设，离去基团与亲核试剂软硬度取代反响中，假设，离去基团与亲核试剂软硬度类似有利于反响的进展类似有利

24、于反响的进展. .RI +R COCH2R COCH2R COCH2RR CORCH2主要次要对于磺酸酯和硫酸酯这样的较硬的含氧离去基，那对于磺酸酯和硫酸酯这样的较硬的含氧离去基，那么优先发生么优先发生O-O-烷基化反响烷基化反响R COCH2R COCH2R COCH2RR CORCH2主要次要SOOF3COR+4.3 醛和非对称酮的烯醇化及其烷基醛和非对称酮的烯醇化及其烷基化的选择性控制化的选择性控制 4-3-1醛的烯醇化及其烷基化醛的烯醇化及其烷基化 羰基化合物酮烯醇负离子烷基化运用较羰基化合物酮烯醇负离子烷基化运用较多多 羰基化合物醛烯醇负离子烷基化运用较羰基化合物醛烯醇负离子烷基化运

25、用较少：烯醇负离子易于与醛发生羟醛加成少：烯醇负离子易于与醛发生羟醛加成反响，为完成醛烯醇负离子烷基化必需快反响，为完成醛烯醇负离子烷基化必需快速、完全的构成醛烯醇负离子，醛的烷基速、完全的构成醛烯醇负离子，醛的烷基化才有好的收率化才有好的收率 假设运用特殊的碱假设运用特殊的碱,那么可得到高收率的碳那么可得到高收率的碳-烷基化的产物烷基化的产物( CH3 )2CHCHO(1) KH, THF(2) BrCH2CH=C(CH3)2(CH3)2CCH2CH=(CH3)2CHOOH(1)BTMA+ -OPr-i, RX(2) 2,4-二硝基苯肼,H2SO4,EtOH,H2ORN NHHNO2NO24

26、-3-2 经过动力学或热力学控制构成特定经过动力学或热力学控制构成特定烯醇盐非对称的酮烯醇盐非对称的酮 动力学控制动力学控制-速度控制低温：理想条件速度控制低温：理想条件为快速、完全、不可逆地去质子化，完成的为快速、完全、不可逆地去质子化，完成的实验条件是低温实验条件是低温-干冰干冰-丙酮浴；干冰丙酮浴；干冰-异丙醇异丙醇浴浴-78、运用位阻大的强碱、运用位阻大的强碱-雷达雷达LDA、在、在非质子溶剂中运用锂离子作为烯醇负离子的非质子溶剂中运用锂离子作为烯醇负离子的抗衡离子抗衡离子R2CHCCH2RO+ B-R2C=CCH2RO-kakbR2CHC=CHRO-ABA/B=ka/kb 热力学控制

27、热力学控制-平衡控制较高温度：占主导平衡控制较高温度：占主导的烯醇负离子是取代较多的烯醇负离子，碳的烯醇负离子是取代较多的烯醇负离子，碳碳双键取代多、运用较弱碱、质子溶剂、钠碳双键取代多、运用较弱碱、质子溶剂、钠和钾离子作为抗衡离子、反响温度较高和钾离子作为抗衡离子、反响温度较高R2CHCCH2RO+ B-R2C=CCH2RO-kakbR2CHC=CHRO-ABA/B=KOO-+O-orOHOH+1%99%v-control:LDA/DMF,0 deK-control:Et3N/DMF7822OLDA/THF-78O-O(1) KH, THF,25(2) B(C2H5)3OB(C2H5)3KM

28、eI90%O(1) KN(SiMe3)2,THF,-78(2)B(C2H5)3OB(C2H5)3KMeI93%OOEtO(1)LDA,THF,-78(2)MeI,-78,90%OEtOOEtO+s-contrK-contrS-contr-conditionONaNH2,NH3(L)OH+O-mostseldom4-3-3 烯醇硅醚作为特定烯醇盐的前体烯醇硅醚作为特定烯醇盐的前体 此法特点此法特点:首先制备动力学或热力学控制的首先制备动力学或热力学控制的特定烯醇硅醚特定烯醇硅醚,然后运用等摩尔数的甲基锂然后运用等摩尔数的甲基锂产生特定烯醇负离子产生特定烯醇负离子.此法优点此法优点:运用烯醇硅运用

29、烯醇硅醚可以分别制备热力学或动力学控制的烯醚可以分别制备热力学或动力学控制的烯醇负离子副产物为惰性四甲基硅烷醇负离子副产物为惰性四甲基硅烷 缺陷缺陷:能否可以得到烯醇硅醚能否可以得到烯醇硅醚,底物官能团限底物官能团限制制(不能运用强亲核性的试剂不能运用强亲核性的试剂-甲基锂甲基锂),由甲由甲基锂与烯醇硅醚产生的烯醇负离子在烷基基锂与烯醇硅醚产生的烯醇负离子在烷基化时活性不高化时活性不高速度控制产物速度控制产物:OLDA/DME, -78O- Li+Me3SiClOSiMe3MeLiDME, 25O- Li+BnBrOO+PhPh平衡控制产物：平衡控制产物：ONEt3, TMSClDMF,Ref

30、OSiMe3OSiMe3+fractionationOSiMe3LiNH2, NH3O- Li+n-Bu-IOBu-n 运用苄基三甲基氟化铵替代甲基锂等可以运用苄基三甲基氟化铵替代甲基锂等可以制备比烯醇锂盐更活泼的烯醇铵盐制备比烯醇锂盐更活泼的烯醇铵盐Me3SiORX, THFMe3NBnOORBnNMe3F-4-3-3-2 在lewis酸催化下烷基化 经过烯醇硅醚进展烷基化的优点是酸碱条经过烯醇硅醚进展烷基化的优点是酸碱条件都行，运用的算为为件都行，运用的算为为TlCl4,SnCl4,ZnX2等，酸催化条件下的烷基化试机是叔卤代等，酸催化条件下的烷基化试机是叔卤代烃和仲卤代烃伯卤代烃不行，机

31、理涉及烃和仲卤代烃伯卤代烃不行，机理涉及到碳正离子的生成，碱性条件只能运用伯到碳正离子的生成，碱性条件只能运用伯卤代烃卤代烃OSiMe3(CH3)3CCl, TiCl4CH2Cl2, 40O(H3C)3C消旋体姜黄酮合成消旋体姜黄酮合成O(1) LDA,THF,-78(2) TMSClOSiMe3ZnBr2, CH2Cl2ClO( + )ar姜黄酮4-3-4 经过经过，-不饱和酮的共轭不饱和酮的共轭加成构成特定的烯醇盐加成构成特定的烯醇盐ONu-O-NuONuE+ONuE三类反响三类反响 1：经过金属液氨复原构成特定烯醇负离子：经过金属液氨复原构成特定烯醇负离子O(1)Li/NH3(2eq)(

32、2)H2O(eq)OLiHBrNH4ClOtrans-cis=20:1 2:经过共轭加成经过共轭加成-捕获烯醇负离子捕获烯醇负离子PhOMe2CuLiPhOMeCuLiPhSeBrPhOSePhH2O2, CH2Cl2refPhO 3：烯醇和烯醇负离子的氨类似物：烯醇和烯醇负离子的氨类似物-烯胺和烯胺和亚胺负离子亚胺负离子OHOH+O-RORN:N:NNRNORNNMe24-3-5-1 烯胺烯胺 亚胺由伯胺与醛、酮缩合制备，烯胺由仲胺亚胺由伯胺与醛、酮缩合制备，烯胺由仲胺与含与含-氢的醛、酮在酸催化下经过共沸除水制氢的醛、酮在酸催化下经过共沸除水制备备RRO+ RNH2RRNR+ H2O亚胺亚

33、胺ROR+ R2NHH+, heatRNR2R+ H2O烯胺，环状仲胺更稳定烯胺，环状仲胺更稳定ONH+p-TsOHNN:MeINI-H3O+O此反响优点：无需碱或其它催化剂，有效减少羰基化合此反响优点：无需碱或其它催化剂，有效减少羰基化合物自缩合；反响构成单烷基化产物；非对称酮经烯胺的物自缩合；反响构成单烷基化产物；非对称酮经烯胺的烷基化主要发生在取代较少的烷基化主要发生在取代较少的-碳上碳上4-3-5-2 亚胺负离子亚胺负离子RNRCHR2B:-RNRCR2RNRCR2Me2CHCH=NBu-tEtMgBrTHF,12-14 hMe2C=CH-NBu-tMgBrBnClref, 20hMe

34、2CCH=NBu-tBn10% HClMe2CCHOBn4-3-5-3 肟肟-碳负离子的烷基化和腙的碳负离子的烷基化和腙的 -碳负离子的烷基化碳负离子的烷基化反响在取代较少的反响在取代较少的-碳上碳上 4-3-6 活化基和维护基的运用活化基和维护基的运用 4-3-6-1 活化方法活化方法 将一个活化基团引入到羰基的将一个活化基团引入到羰基的-位，稳定位，稳定生成的碳负离子生成的碳负离子O(EtO)2COKH/THFOCOOEt(1)NaOEt(2) MeIOCOOEtHClrefO4-3-6-2 乙酰乙酸乙酯合成法和丙二乙酰乙酸乙酯合成法和丙二酸酯合成法活化了的羰基酸酯合成法活化了的羰基OCO

35、OEtNaOEtOCOOEtRxOCOOEtR(1) NaOH(2) H3O+(3) 180deOR4-4 酯、酰胺、羧酸、砜与睛的酯、酰胺、羧酸、砜与睛的-烷基化烷基化CO2CH3(1) LDA, THF,-70(2) R ICO2CH3RNOO(1) LDA, RX(2) LDA, RXNOORR4-5 经过共轭加成进展碳亲核试剂的烷经过共轭加成进展碳亲核试剂的烷基化基化O+ CH2=CHCOOMet-BuOKOO+COOMeCOOMe第四章第四章 稳定化碳负离子的缩合反响稳定化碳负离子的缩合反响 两羰基化合物间的缩合反响是有机合成中最两羰基化合物间的缩合反响是有机合成中最有用的反响类型之

36、一，通式为有用的反响类型之一，通式为R2OR2Base-BHR2OR2R3OR4R2OR2R3R4OR1-R4假设为氢或烃基那么为醛酮的羟醛缩假设为氢或烃基那么为醛酮的羟醛缩合反响，合反响，R1-R4之中假设有杂原子基团之中假设有杂原子基团Cl, O2CR, OR, NR2等，那么为羧酸衍生物的等，那么为羧酸衍生物的缩合反响缩合反响 O+OOEtEtOHOOOEtO-EtOOEtO4-3 羟醛缩合反响羟醛缩合反响 羟醛加成，四种能够的立体异构体羟醛加成，四种能够的立体异构体 羟醛缩合反响羟醛缩合反响 2RCH2CORH+OH-RCH2COHRHCROR-H2ORCH2CRCROR4-3-1 羟

37、醛加成反响的区域选择性与化学选择性羟醛加成反响的区域选择性与化学选择性 (亲核试剂与亲电试剂决议化学选择性亲核试剂与亲电试剂决议化学选择性 )OPh+H3COHBaseOPhOPhOH4-3-1-1 利用分子本身特点的区域与利用分子本身特点的区域与 化学选择性羟醛加成反响化学选择性羟醛加成反响 不含不含-氢羰基化合物的利用甲醛、芳香氢羰基化合物的利用甲醛、芳香醛，它只能作为亲电体，反响简单化。醛，它只能作为亲电体，反响简单化。CH3CHO + CH2OOH(HOH2C)3C-CHOOH-CH2OC(CH2OH)4 + HCOO-Claisen-Schmidt-芳香醛的羟醛缩合 反式烯烃，Cla

38、isen-SchmidtPhOHO+10% NaOHPhOPhOPh 经过热力学控制进展选择性羟醛加成反响经过热力学控制进展选择性羟醛加成反响-可逆反响的利用平衡控制产物可逆反响的利用平衡控制产物 羟醛加成反响是一个可逆反响，在酸性条羟醛加成反响是一个可逆反响，在酸性条件下，普通得到热力学稳定产物构成的件下，普通得到热力学稳定产物构成的最终产物双键上取代基多；碱性条件下，最终产物双键上取代基多；碱性条件下，构成动力学控制产物构成的最终产物双构成动力学控制产物构成的最终产物双键上取代基键上取代基O+HOOC-CHOH3PO4OHOOCO+HOOC-CHOOH-OHOOC 分子内的羟醛缩合有利于热

39、力学控制产物，分子内的羟醛缩合有利于热力学控制产物，二羰基化合物的分子内羟醛缩合将导向环状二羰基化合物的分子内羟醛缩合将导向环状化合物，环状化合物的稳定性如下：六元环化合物，环状化合物的稳定性如下：六元环五元环七元环四元环五元环七元环四元环OOHbOObaOHOOmost4-3-1-2引导的羟醛反响：提早制备亲核试剂引导的羟醛反响：提早制备亲核试剂以烯醇盐、烯醇硅醚、亚胺负离子等方式存在以烯醇盐、烯醇硅醚、亚胺负离子等方式存在ROROMLnRR(1)RCHO(2)H2OROROHRMLn=Li, BR2,SnX, TiX3, AlR2, MgX, ZnX运用预制的烯醇负离子的方法运用预制的烯醇

40、负离子的方法OLDA, THF-78O- Li+(1)n-PrCHO(2) H3O+OHO 运用烯氧基乙硼烷的方法 OB(n-C3H7)3OB(n-C3H7)2n-C3H7(1) PhCHO(2) H2OOOHPhC4H9-nMukaiyama反响：四氯化钛等反响：四氯化钛等lewis酸中催化酸中催化烯醇硅醚对羰基化合物的亲核加成，生成羟醛烯醇硅醚对羰基化合物的亲核加成，生成羟醛加成产物加成产物TMSOHRR+ORHacidROOHRR*CHO+OSiMe3TiCl4, CH2Cl2H2OOOH*-H2OO*Morita-Baylis-Hillman反响：反响：，-不饱和不饱和化合物在叔胺或三

41、烃基膦催化下与醛的反响化合物在叔胺或三烃基膦催化下与醛的反响催化剂对催化剂对，-不饱和化合物的共轭加成不饱和化合物的共轭加成构成烯醇负离子构成烯醇负离子)MeCHO +ODABCO20,10dayOHOHNN4-3-1-3 类羟醛缩合反响类羟醛缩合反响 羟醛反响是醛酮烯醇负离子与醛酮的反响，羟醛反响是醛酮烯醇负离子与醛酮的反响，其它稳定化的碳负离子与醛酮的加成有时其它稳定化的碳负离子与醛酮的加成有时统称类羟醛反响统称类羟醛反响RRMLnROHHORHRR+M= Al, B, Cr, Si, Sn, Ti, Zr硝基化合物硝基化合物NO2R2HCNO2R2COH-RCHORORRNO2RHORR

42、NO2 潜在的芳香体系潜在的芳香体系OH-Me2COO-BHOHH+4-3-3 烯醇负离子的其它缩合反响烯醇负离子的其它缩合反响 Robinson环合反响：是酮与环合反响：是酮与，-烯烯酮在碱性条件下进展去质子化酮在碱性条件下进展去质子化-Michael加成加成-质子转移质子转移-羟醛缩合羟醛缩合,最最终构成环己烯酮的反响终构成环己烯酮的反响OH+OOHOHOOH-OOOO-H2OOOHOOOH-OOOOHH2OOH2O Mannich reaction:是含是含-氢的酮与醛氢的酮与醛(通常是甲醛通常是甲醛)和仲和仲胺在酸性条件下生成胺在酸性条件下生成-氨基酮的反响氨基酮的反响 Mannich

43、碱常用做生成碱常用做生成，-烯酮烯酮:与碱作用发生与碱作用发生-消除反消除反响响 Mannich碱 ROCH2R+CH2O+HNR2RORCH2NR2acid4-4 不同类羰基化合物间的缩合反响不同类羰基化合物间的缩合反响 羧酸衍生物的缩合是酮或酯以烯醇负离子羧酸衍生物的缩合是酮或酯以烯醇负离子或烯醇醚的方式与另一个作为亲电试剂的或烯醇醚的方式与另一个作为亲电试剂的羧酸衍生物的亲核加成羧酸衍生物的亲核加成-消除反响消除反响A. 醛、酮与酯的缩合反响醛、酮与酯的缩合反响(酮为对称性的酮为对称性的)OOOEt+OOOEt-EtOOOEtOOOHOOEtO B. 酯-酯缩合反响 Claisen缩合:

44、分子之间的酯-酯缩合反响 本身的酯缩合 ,对不同酯之间的缩合反响,产物复杂,需求进展反响控制OOEt(1)baseOOEtO(2) HC. 分子内的酯分子内的酯-酯缩合反响酯缩合反响:Dieckmann缩合缩合反响反响,适用于适用于5,6元环的合成元环的合成CO2EtCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtOEtO2CbasebaseOOCO2EtEtO2COOD. 分子内的腈分子内的腈-腈缩合腈缩合:Thorpe reaction(5,6元合成元合成)CNCNbaseNHCNH2OOCN4-5 烯烃合成法烯烃合成法:C=C的构成的构成 Wittig反响及相关反响碳负离子除了利用邻位

45、的吸反响及相关反响碳负离子除了利用邻位的吸电子基团外，还可利用邻位正电荷，电子基团外，还可利用邻位正电荷，Wittig试剂的制试剂的制备正是利用了这一点备正是利用了这一点 Ph3P + RCH2BrPh3P CH2RbasePh3P CHRPh3P CHRPh3P CHR+RRORRCHR Wittig反响是合成烯烃最重要的方法，此法反响是合成烯烃最重要的方法，此法优点在于合成双键位置是独一确定经过消优点在于合成双键位置是独一确定经过消除反响生成烯烃能够得到区域异构体的混合除反响生成烯烃能够得到区域异构体的混合物物OPh3P=CH2HO-H2O+OOHArO+Ph3P(CH2)4COOHNaH

46、MDSBenzene, -78HOCOOHOArOPh3P=CHOMeOMeH3O+CHO Wittig反响的立体化学取决于反响的立体化学取决于Wittig试剂和试剂和醛酮构造与反响条件：非稳定化的醛酮构造与反响条件：非稳定化的Wittig试试剂主要产生剂主要产生-(z)-烯烃，稳定化的烯烃，稳定化的Wittig试剂试剂主要产生主要产生-(E)-烯烃烯烃 衔接到负离子的是稳定负离子基团时吸电衔接到负离子的是稳定负离子基团时吸电子基团，子基团，COOMe,COMe, CN，主要产生，主要产生-(E)-烯烃；烯烃； 衔接到负离子的是使负离子非稳定碳基团时衔接到负离子的是使负离子非稳定碳基团时供电子基