学习免疫耐受

1、免免 疫疫 耐耐 受受Immune Tolerance免免 疫疫 耐耐 受受 机体对抗原刺激表现为机体对抗原刺激表现为“免疫不应答免疫不应答”的现象，具有抗原特异性，即抗原不能激活特的现象，具有抗原特异性，即抗原不能激活特异性异性T T或或B B细胞完成正特异性免疫应答的过程。细胞完成正特异性免疫应答的过程。免疫耐受免疫耐受 (Immune Tolerance) ：免免 疫疫 耐耐 受受免疫耐受的形成免疫耐受的机制免疫耐受与临床医学免免 疫疫 耐耐 受受一、一、免疫耐受的形成免疫耐受的形成1. 1. 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受2.2. 后天接触抗原

2、导致的免疫耐受后天接触抗原导致的免疫耐受免免 疫疫 耐耐 受受1. 1. 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 胚胎期，不成熟的自身免疫胚胎期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，导应答细胞接触自身抗原后，导致克隆清除，形成对自身抗原致克隆清除，形成对自身抗原的免疫耐受。的免疫耐受。 免免 疫疫 耐耐 受受 新生期接触抗原导致的特异性免疫耐受新生期接触抗原导致的特异性免疫耐受A A系系A A系系 CBA CBA A A系系 CBACBA新生期新生期成年期成年期移植移植CBACBA小鼠皮肤小鼠皮肤不能移植不能移植Balb/cBalb/c小鼠皮肤小鼠皮肤体内

3、的免疫细体内的免疫细胞处于早期发胞处于早期发育阶段而未成育阶段而未成熟时，可人工熟时，可人工诱导对诱导对“非己非己”抗原产生免疫抗原产生免疫耐受。耐受。免免 疫疫 耐耐 受受2. 2. 后天接触抗原导致的免疫耐受后天接触抗原导致的免疫耐受 抗原因素抗原因素 机体因素机体因素免免 疫疫 耐耐 受受 抗原因素：抗原因素： 抗原剂量抗原剂量 抗原类型抗原类型 抗原免疫途径抗原免疫途径 抗原表位特点抗原表位特点 抗原变异与免疫耐受抗原变异与免疫耐受免免 疫疫 耐耐 受受 抗原剂量：抗原剂量： 抗原剂量过高和过抗原剂量过高和过低均会导致耐受低均会导致耐受 免免 疫疫 耐耐 受受 T T细胞易于诱导耐受，

4、所需抗原剂量低，细胞易于诱导耐受，所需抗原剂量低，耐受持续时间长；诱导耐受持续时间长；诱导B B细胞耐受，需较大细胞耐受，需较大剂量抗原，耐受持续时间短。剂量抗原，耐受持续时间短。免免 疫疫 耐耐 受受 抗原类型：抗原类型：聚合的蛋白易被聚合的蛋白易被APCAPC加工而激发正免疫加工而激发正免疫应答；可溶性单体易诱免疫耐受。应答；可溶性单体易诱免疫耐受。 抗原免疫途径：抗原免疫途径：静脉、口服途径易致耐受。静脉、口服途径易致耐受。 抗原持续存在：抗原持续存在：没有共刺激信号没有共刺激信号 抗原表位特点：抗原表位特点：抗原中的某些决定基能活化抗原中的某些决定基能活化TsTs，导致免疫耐受。（耐受

5、抗原表位）导致免疫耐受。（耐受抗原表位）免免 疫疫 耐耐 受受 机体因素机体因素： 年龄及发育阶段：年龄及发育阶段：胚胎期、新生期胚胎期、新生期 生理状态：生理状态：与免疫抑制剂联合使用与免疫抑制剂联合使用 遗传背景遗传背景免免 疫疫 耐耐 受受二、免疫耐受的机制二、免疫耐受的机制 1. 1. 中枢耐受中枢耐受 2. 2. 外周耐受外周耐受免免 疫疫 耐耐 受受中枢耐受：中枢耐受：指胚胎期及出生后指胚胎期及出生后T T、B B细胞发育过程中细胞发育过程中遇自身抗原所形成的耐受。遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受：外周耐受：指成熟指成熟T T、B B细胞遇抗原刺激时，不产生细胞遇抗原刺激时，不产生

6、正免疫应答。正免疫应答。 免免 疫疫 耐耐 受受1. 1.中枢耐受：中枢耐受： T T、B B细胞在胸腺和骨髓内发育过程中，大部分自细胞在胸腺和骨髓内发育过程中，大部分自身反应性身反应性T T、B B细胞在阴性选择阶段时被删除，产生细胞在阴性选择阶段时被删除，产生中枢性耐受，显著减少生后的自身免疫病的发生。中枢性耐受，显著减少生后的自身免疫病的发生。中枢性耐受的破坏可导致自身免疫病。中枢性耐受的破坏可导致自身免疫病。 免免 疫疫 耐耐 受受 当当T T细胞在胸腺细胞在胸腺微环境中发育至表微环境中发育至表达达TCRTCRCDR3CDR3阶段，阶段，TCRTCR与胸腺基质细与胸腺基质细胞表面自身抗

7、原肽胞表面自身抗原肽MHCMHC分子复合物分子复合物呈高亲和力结合时，呈高亲和力结合时，启动细胞凋亡导致启动细胞凋亡导致细胞细胞死亡，称细胞细胞死亡，称为为阴性选择。阴性选择。Negative selectionPositive selectionNegative selected T cells are ingested by Macrophage in thymic cortex. T T细胞的中枢耐受阴性选择细胞的中枢耐受阴性选择免免 疫疫 耐耐 受受Thymic stroma play critical role in inducing T cells differentiation

8、免免 疫疫 耐耐 受受胸腺基质细胞的胸腺基质细胞的AIRE（autoimmune regulator gene)编码蛋编码蛋白的调控作用白的调控作用AIRE调控组织特异性抗原在胸腺髓调控组织特异性抗原在胸腺髓质上皮细胞上表达。诱导阴性选择质上皮细胞上表达。诱导阴性选择发生，清除自身反应性发生，清除自身反应性T细胞。细胞。当当AIREAIRE缺陷时，没有缺陷时，没有组织特异性抗组织特异性抗原的异位原的异位表达，不能诱导阴性选择表达，不能诱导阴性选择发生，自身反应性发生，自身反应性T T细胞不能清除。细胞不能清除。Figure 13-11 B B细胞的中枢耐受机制阴性选择细胞的中枢耐受机制阴性选择

9、 B B细胞发育至非成熟细胞发育至非成熟B B细胞阶段，细胞阶段，细胞表达细胞表达mIgM-Iga/IgmIgM-Iga/Ig的复合物，的复合物，在骨髓中与自身抗原呈高度亲和在骨髓中与自身抗原呈高度亲和力结合时，诱发细胞凋亡而清除。力结合时，诱发细胞凋亡而清除。为为B B细胞的细胞的阴性选择阴性选择。 受体编辑：对自身抗原不应答受体编辑：对自身抗原不应答免免 疫疫 耐耐 受受 成熟成熟T T、B B细胞遇抗原刺激时，不产生正免疫应答。细胞遇抗原刺激时，不产生正免疫应答。 中枢性免疫耐受是不完全的。在中枢免疫器官中未被中枢性免疫耐受是不完全的。在中枢免疫器官中未被删除的自身反应性删除的自身反应性

10、T T、B B细胞进入外周后受到外周耐受细胞进入外周后受到外周耐受的制约。的制约。2. 2. 外周耐受：外周耐受：自身抗原自身抗原非自身抗原非自身抗原免免 疫疫 耐耐 受受2. 2. 外周耐受：外周耐受： 克隆清除克隆清除免疫忽视免疫忽视克隆失能克隆失能免疫调节（抑制）细胞的作用免疫调节（抑制）细胞的作用 免疫豁免部位免疫豁免部位 免免 疫疫 耐耐 受受 克隆清除克隆清除: : 自身抗原高表达，缺乏第二信号自身抗原高表达，缺乏第二信号 免疫忽视：免疫忽视： 自身抗原低表达自身抗原低表达免免 疫疫 耐耐 受受 克隆失能：克隆失能： 有第一信号，无第二信号有第一信号，无第二信号免免 疫疫 耐耐 受

11、受只有共刺激信号只有共刺激信号只有特异性信号只有特异性信号T T细胞无反应细胞无反应T T细胞失能细胞失能缺乏抗原信号或者共刺激信号缺乏抗原信号或者共刺激信号免免 疫疫 耐耐 受受 免疫调节（抑制）细胞的作用免疫调节（抑制）细胞的作用: : Treg 免疫豁免部位抗原在生理条件下不引免疫豁免部位抗原在生理条件下不引起免疫应答起免疫应答免免 疫疫 耐耐 受受 免疫豁免：免疫豁免： 脑、眼前房等免疫隔离部位的抗原，因下列机制脑、眼前房等免疫隔离部位的抗原，因下列机制而处于免疫耐受状态。而处于免疫耐受状态。 生理屏障生理屏障 分泌分泌IL-4、IL-10 等细胞因等细胞因子，偏向子，偏向Th2格局格

12、局 表达表达FasL 分泌分泌TGF- 、表达、表达PD-L1 免免 疫疫 耐耐 受受生理屏障：生理屏障： 阻止免疫豁免部位内的抗原进入淋巴和血液循环，阻止阻止免疫豁免部位内的抗原进入淋巴和血液循环，阻止免疫细胞进入豁免部位免疫细胞进入豁免部位 交感性眼炎交感性眼炎免免 疫疫 耐耐 受受三、免疫耐受与临床医学三、免疫耐受与临床医学1. 1. 诱导免疫耐受诱导免疫耐受2.2. 打破免疫耐受打破免疫耐受免免 疫疫 耐耐 受受 自身耐受破坏：导致自身免疫病自身耐受破坏：导致自身免疫病 对病原体或肿瘤细胞的耐受：导致疾病的迁延对病原体或肿瘤细胞的耐受：导致疾病的迁延和发展和发展 器官移植中诱导免疫耐受

13、：防止排异器官移植中诱导免疫耐受：防止排异免免 疫疫 耐耐 受受1. 1. 诱导免疫耐受诱导免疫耐受 口服免疫原建立全身免疫耐受：口服免疫原可在导口服免疫原建立全身免疫耐受：口服免疫原可在导致局部肠道粘膜特异性免疫的同时抑制全身免疫应答。致局部肠道粘膜特异性免疫的同时抑制全身免疫应答。适用于自身免疫病的治疗。适用于自身免疫病的治疗。 静脉注射抗原建立全身免疫耐受：器官移植前注射静脉注射抗原建立全身免疫耐受：器官移植前注射供体血细胞能建立特异性免疫耐受，延长移植物的存供体血细胞能建立特异性免疫耐受，延长移植物的存活。活。 使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽免免 疫疫 耐耐 受受 阻断共刺激信号：阻断共刺激信号：CTLA-4CT