2021推荐3.-mCRPC的治疗选择和治疗要点-修改后(1)课件

1、3. mCRPC的治疗选择和治疗要点-修改后(1)主要内容mCRPC的治疗目标mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗mCRPC的治疗目标mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗主要内容前列腺癌的自然病程*Campbell-Walsh Urology：11th Edition随着前列腺癌的治疗时间的延长，由于治疗带来的压力等因素导致前列腺癌细胞不断的变异，终将进入去势抵抗即CRPC阶段大多数CRPC患者已有肿瘤转移即mCRPC（转移性去势抵抗前列腺癌） 前列腺癌患者确诊CRPC时

2、高达85%有肿瘤转移1 30%无转移的CRPC，经过进一步检测实为mCRPC 有研究显示，超过80%CRPC患者存在骨转移2 Inoue T等(n=151)：ADT治疗后确定有激素抵抗的前列腺癌患者中，骨转移83.8%，骨痛44.7%3 Berruti A等(n=200)：去势抵抗的前列腺癌患者中，骨痛88.5%，骨相关事件43.0%4Tombal B. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 10:x251-8.Kirby M, et al. Int J Clin Pract. 2011;65(11):1180-92.Inoue T, et al. Urology 2009; 73

3、: 11041109.Berruti A, et al. Br J Cancer 2005; 93: 633638. 明确mCRPC疾病的治疗目标延长生存降低PSA降低LDH提高生活质量缩小骨转移病灶提高患者治疗依从性Jane Jijun Liu, et al. Cancer control. 2013; 20(3): 181-187mCRPC的治疗目标mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗主要内容CRPC发生机制超敏途径：很低水平雄激素即能激活雄激素受体混杂途径：其它类似雄激素的激素可激活雄激素受体逃逸途径：EGF等在缺乏雄激素时能

4、激活雄激素受体旁路途径：通过旁路作用，如通过线粒体干细胞途径：如前列腺癌干细胞（Lurker cell）Nat Rev Cancer. 2001 Oct;1(1):34-45.雄激素受体通路的变化时导致出现CRPC的主要原因药物/手术雄激素去除（去势）和抗雄激素药物是治疗前列腺癌的传统内分泌治疗方法Drudge-Coates. Int J Urol Nurs 2009;3:85-92 睾丸睾酮 (95%)前列腺肾上腺素雄激素(5%)肾上腺负反馈控制下丘脑负反馈控制脉冲式GnRH 释放LHACTH垂体雌激素LHRH 受体激动剂/GnRH 拮抗剂睾丸切除抗雄激素药物雄激素受体ACTH, adren

5、ocorticotrophic hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; LH, luteinising hormone下丘脑下丘脑脑垂体脑垂体LHACTH肾上腺肾上腺睾丸睾丸血液循环中的睾酮血液循环中的睾酮雄性激素雄性激素其他靶组织其他靶组织DHT抗雄激素药物抗雄激素药物(比卡鲁胺等等)前列腺细胞前列腺细胞雄激素受体雄激素受体负负反馈调控反馈调控细胞核细胞核DHTXLHRH: 促黄体生成素释放激素促黄体生成素释放激素LH:促黄体生成激素促黄体生成激素ATCH:促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素DHT: 双氢睾酮双氢睾酮 以比卡鲁胺为代表的第一代抗雄

6、药物作用机制与前列腺细胞核的雄激素受体竞争性结合,阻断双氢睾酮的生理作用,从而抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞的生长。LHRH进入CRPC阶段-前列腺癌已对一线CAB耐药 即使现有的联合雄激素阻断（CAB=ADT+抗雄药物）也并不能完全阻断雄激素信使作用 CAB并不能完全阻断雄激素信使作用1GnRH轴阻滞剂仅阻断一个雄激素来源（睾丸）2。现有抗雄药物对雄激素受体的亲和力不及睾酮和双氢睾酮，所以阻断雄激素信使的作用有限1,3-5。 抗雄药物如比卡鲁胺作用一段时间后可能转变为AR激动剂，促进CRPC疾病进展1有患者停用抗雄药物后可观察到PSA下降和临床病情回转，称为“抗雄药

7、物撤药综合征”1。1. Chen Y, et al. Lancet Oncol. 2009;10:981-991.2. Denmeade SR, Isaacs JT. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-396.3. Labrie F. Nat Rev Urol. 2011;8:73-80.4. Kirkovsky L, et al. J Med Chem. 2000;43:581-590.5. Singh SM, et al. Curr Med Chem. 2000;7:211-247.mCRPC的治疗选择逐渐丰富2010年以前2010年以后内分泌内分泌治疗治疗第一代抗雄药

8、物第一代抗雄药物抗雄撤退及抗雄药物替换抗雄撤退及抗雄药物替换甾体类激素甾体类激素 (糖皮质激素糖皮质激素,雌激素）雌激素）酮康唑酮康唑化疗化疗磷酸雌二醇氮芥磷酸雌二醇氮芥米托蒽醌米托蒽醌多西他赛多西他赛免疫治疗免疫治疗无无放射性放射性药物治疗药物治疗无无传统二传统二线内分线内分泌治疗泌治疗第一代抗雄药物第一代抗雄药物抗雄撤退及抗雄药物替换抗雄撤退及抗雄药物替换甾体类激素甾体类激素 (糖皮质激素糖皮质激素,雌激素）雌激素）酮康唑酮康唑新型内分泌新型内分泌治疗治疗阿比特龙阿比特龙恩杂鲁胺恩杂鲁胺化疗化疗磷酸雌二醇氮芥磷酸雌二醇氮芥米托蒽醌米托蒽醌多西他赛多西他赛卡巴他赛卡巴他赛免疫治疗免疫治疗Si

9、puleucel-T放射性放射性药物治疗药物治疗镭镭-223传统二线内分泌治疗 第一代抗雄药物：比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特 抗雄撤除及换用抗雄 甾体类激素：肾上腺皮质激素（泼尼松，地塞米松），雌激素 雌莫司汀 第一代雄激素合成抑制剂：酮康唑*口服酮康唑由于严重肝毒性，在国内已禁止使用。抗雄撤退治疗PSA下降一般不超过30%，且OS无获益Hongo H等回顾性分析了87名CRPC患者抗雄治疗撤除后的反应结果显示，撤抗雄后患者的PSA反应不一，有升有降，而且总体上抗雄撤药并无生存获益抗雄药物撤退短暂的PSA应答，可能反映了此时一代抗雄药物作为雄激素受体激动剂的潜在风险Hongo H, et al.

10、 Clin Genitourin Cancer. 2016 Feb 23. 进行抗雄撤退无抗雄撤退抗雄撤退治疗的总生存数据比较总生存时间（月）抗雄撤退的PSA应答情况PSA下降超过50%PSA下降在30%-50%PSA下降在10%-30%PSA并未下降PSA出现倍增大剂量比卡鲁胺在CRPC阶段控制PSA作用有限并且毒性更高治疗PSA缓解持续缓解时间SWOG9325 (2001)1比卡鲁胺 150 mg/d20%N/AJoyce (1998)2比卡鲁胺 150 mg/d23%N/AScher (1997)3比卡鲁胺 150 mg/d14%4 月L Klotz (2014)4比卡鲁胺150mg/d

11、22%3.7月大剂量比卡鲁胺治疗的PSA缓解率Kucuk et al. Urology 2001; 58(1):53-58. Joyce et al. J Urol 1998;159(1):149-53. Scher et al. JCO 1997;15(8):2928-38.L Klotz et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014 Dec;17(4):320-4.换用抗雄相当于治疗在“原地踏步”换用抗雄：比卡鲁胺换为氟他胺或相反，相当于治疗在“原地踏步” 比卡鲁胺是由氟他胺转化而来，增加了三个磺酰基团 相比于氟他胺，比卡鲁胺针对AR的亲和力是前两者

12、的2倍，且肝毒性更低1 在进展到CRPC之后，病情在发展，但是抗雄药物的更换相当于原地踏步，相当于安慰性疗法 更换抗雄药物：约25-40%的患者有效，持续时间约4-6个月2Chen, Y. et al. Lancet Oncol 2009; 10: 981912014 CUA guideline, prostate cancer, P80进入mCRPC阶段，应用没有明确生存获益的传统二线内分泌治疗，是否会损害后续有效治疗的临床获益？p AFFIRM试验为恩杂鲁胺化疗后应用于mCRPC患者的试验p COU-AA-301试验为醋酸阿比特龙在化疗后应用于mCRPC患者的试验 传统二线内分泌治疗针对m

13、CRPC不但无明确生存获益 并且可能会伤害后续有效治疗的效果入组患者进展性mCRPC一线或二线化疗失败（包含多西他赛）入组患者进展性mCRPC一线或二线化疗失败（包含多西他赛）AFFIRMCOU-AA-301恩杂鲁胺阿比特龙AFFIRM试验中，全球人群和日本人群的结果之间，具有较大的不一致性。具体体现为日本人群的OS短于全球人群的数据AFFIRM试验中的OS日本人群中的OSAtsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 1431487.8个月全球人群和日本人群OS的对比时间（月）时间（月）AFFIRM试验中，日本人群的OS短于全球人群的数据COU-AA-301试验中的TTPP（

14、至PSA进展时间）Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 1431484.9个月COU-AA-301试验中，全球人群和日本人群的至PSA进展时间（TTPP）也具有较大的不一致性，日本人群同样是短于全球人群的数据时间（月）301试验中，日本人群的TTPP短于全球人群的数据化疗前使用传统二线内分泌治疗的数量化疗前使用传统二线内分泌治疗的数量两组试验中的日本人群，在使用化疗前应用了多线传统二线内分泌治疗（对AR通路的过度使用），很可能导致了最后使用新型内分泌治疗效果欠佳Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148化疗前使用传统二线内分泌治疗的数

15、量化疗前使用传统二线内分泌治疗的数量Atsushi Mizokami. AJA(2017) 19, 143148意味着mCRPC阶段过多应用传统二线内分泌治疗，会让患者真正应用具有生存获益的药物时状态更差，后续治疗的临床获益受损mCRPC的治疗目标mCRPC的治疗选择为什么应该减少传统二线内分泌治疗的应用mCRPC的一线治疗选择-新型内分泌治疗主要内容里程碑 2012 - 2013Q3-12Q3-12Q4-12Q4-12Q1-13Q1-13Q2-13Q2-13Q3-13Q3-13Q4-13Q4-13睾酮双氢睾酮脱氢表雄酮雄烯二酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾丸肾上腺前列腺肿瘤细胞Chen Y, et a

16、l. Lancet Oncol, 2009; 10(10): 981 -991.阿比特龙能够实现雄激素合成的全面阻断手术去势药物去势阿比特龙一代抗雄药物阿比特龙阿比特龙ADT 联合阿比特龙 是新的“联合雄激素去除”的方式，可能是真正的完全雄激素阻断 26睾酮浓度（ng/dL）DHEA浓度（ng/dL）雄烯二酮浓度（ng/dL）Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(28):4563-71.阿比特龙显著降低mCRPC患者的雄激素水平低于检测阈值阿比特龙治疗期间的睾酮、DHEA和雄烯二酮的中位水平变化（治疗期间各评估点的睾酮和雄烯二酮水平均低于检测敏感低限值）

17、开放、剂量滴定研究。21名对多重激素治疗抵抗、未曾化疗的前列腺癌患者接受每天一次的持续阿比特龙治疗，分别从250mg/d滴定到2000mg/d。基线PSA中位水平46ng/ml（8.8-354ng/ml），81%患者有骨转移，38%患者有软组织转移，3名患者骨扫描未见转移。阿比特龙治疗142天。阿比特龙 1000 mg 每天+泼尼松 5 mg BID(n = 546)主要观察终点： rPFS OS安慰剂 每天+泼尼松 5 mg BID(n= 542)随机1:1a次要终点： 至开始使用阿片制剂的时间 至开始化疗的时间 至ECOG-PS恶化的时间 至PSA进展的时间多中心、双盲、随机、对照III期

18、 n=1088全球临床COU-AA-302试验设计醋酸阿比特龙用于未经化疗的mCRPC患者 进展性mCRPC无既往化疗史； 无症状或仅有轻微症状年龄18岁患者人群rPFS，无影像学进展生存期OS，总生存期HR-QoL，健康相关生活质量FACT-P，癌症患者的功能评价-前列腺BPI-SF，简明疼痛量表ECOG -PS，东部肿瘤协作组体能状态评分根据ECOG PS（0 vs 1）分层探索性终点： HR-QoL（FACT-P，BPI-SF）醋酸阿比特龙显著延长患者总生存时间（OS）阿比特龙/泼尼松 vs 泼尼松1008060402000OS（%）921304860395465425255094224

19、01296261594200ABIP202148至死亡时间（月）241233645545385344534383593221891321510HR=0.81 95% CI 0.70-0.93P= 0.0033 泼尼松 (P) 中位30.3个月 6151827334251570111884218176504493483466394363330292273227235201阿比特龙 + 泼尼松 中位34.7个月 阿比特龙泼尼松Ryan CJ et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60与我们的临床实践不同的是，为什么泼尼松组活这么久？对照组80%接受了后续有效治疗其中44%

20、后续接受了阿比特龙后后续续治治疗疗1ABI + P(n=546 ) P(n=542)接受特定后续治疗的患者数，N (%) 365 (67%)435 (80%)后续治疗 阿比特龙69 (13%)238 (44%) 卡巴他赛100 (18%)105 (19%) 多西他赛311 (57%)331 (61%) 恩杂鲁胺87 (16%)54 (10%) 酮康唑42 (8%)68 (13%) 镭-22320 (4%)7 (1%) Sipuleucel-T45 (8%)32 (6%)患者后续接受有效治疗的情况1. Ryan C et al. Lancet Oncol 2015;16:152-60; 2. B

21、eer TM et al. N Engl J Med 2014;371:424-433醋酸阿比特龙治疗显著延迟影像学进展 阿比特龙 + 泼尼松:16.46个月 （95% CI 13.77, 16.76）HR: 0.525；P0.0001泼尼松 + 安慰剂:8.25个月（95% CI 8.02, 9.43）未发生进展或死亡的患者（%）随机化后时间（月） 安慰剂删失阿比特龙(AA)安慰剂自基线的最大降低（%） 醋酸阿比特龙组 泼尼松组相比对照组，醋酸阿比特龙组PSA反应率加倍Rathkopf et al. European Urology 66(2014):815-825在泼尼松对照组中，有29%

22、患者的PSA降低 50%在阿比特龙组中，有68%患者的PSA降低 50%IA3数据. 负的百分数表明PSA降低。正的百分数表明该受试者从未有过PSA降低。醋酸阿比特龙延长mCRPC患者生存的同时，提高患者生活质量阿比特龙 (中值,月): 33.4泼尼松 (中值,月): 23.4HR (95% CI): 0.72（P小于0.0001)ABCA：醋酸阿比特龙组显著延迟患者接受化疗时间达10个月B：醋酸阿比特龙组显著延迟患者体能状态恶化时间*C：醋酸阿比特龙组显著延迟患者接受阿片类药物时间*体能评分依据ECOG评分Rathkopf et al. Eur Urol 66:815, 2014阿比特龙的安

23、全性34级不良事件罕见阿比特龙(n = 542) %泼尼松(n = 540)%所有级别3/4级所有级别3/4级体液潴留/水肿311242低钾血症193132高血压245143心脏疾病238184心房颤动6251ALT 升高13651AST 升高12351ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST；天冬氨酸氨基转移酶阿比特龙化疗后COU-AA-301研究最终分析Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-99234入组患者进展性mCRPC一线或二线化疗失败（包含多西他赛）随机分组 2:1阿比特龙 (1,000 mg daily) + 泼尼松(5 mg BID)

24、 (n = 797)安慰剂+ 泼尼松(5 mg BID) (n = 398)主要研究终点总生存期次要研究终点影像学无进展生存至PSA进展时间PSA反应率相比对照组，阿比特龙组显著降低26%死亡风险，OS延长4.6月中位随访时间：20.2月OS延长4.6月降低26%死亡风险HR (95% CI): 0.74 (0.64-0.86) p 0.0001阿比特龙 + 泼尼松：15.8 个月 (14.8-17.0)安慰剂 + 泼尼松： 11.2 个月 (10.4-13.1)1008060402000生存率（%）6121824797398657306473183273100156至死亡的时间(月)3000

25、AA安慰剂AA安慰剂Fizazi et al. Lancet Oncol 2012; 13(10): 983-992新型内分泌治疗恩杂鲁胺睾丸肾上腺通过抑制雄激素受体与配体结合，从而阻断雄激素信号传导通路。Alejo R, et al. Drug Design, Development and Therapy 2015:9 33253339恩杂鲁胺竞争性抑制雄激素结合至受体抑制AR在细胞核内转位胞浆抑制AR结合至DNA及共激活因子的募集细胞核恩杂鲁胺恩杂鲁胺18.4 Mons13.6 Mons恩杂鲁胺显著延长化疗前和化疗后mCRPC患者总生存AFFIRM 研究（化疗后）1PREVAIL 研究（

26、化疗前）21. Howard I. Scher, et al. N Engl J Med 2012;367:1187-97.2. T.M. Beer, et al. EUR UROL 2016.35.3 Mons31.3 MonsEnzalutamidePlaceboCRPC患者的分类第一类（Index Patient1）：无症状m0CRPC第二类（Index Patient2）：无症状或微症状mCRPC，未经化疗第三类（Index Patient3）：症状性mCRPC，PS好，未经化疗第四类（Index Patient4）：症状性mCRPC，PS差，未经化疗第五类（Index Patient

27、5）：症状性mCRPC，PS好，已经化疗第六类（Index Patient6）：症状性mCRPC，PS差，已经化疗J Urol. 2016 May;195(5):1444-52.新型内分泌治疗-所有类型mCRPC患者的一线治疗选择患者状态治疗方案第一类第二类第三类第四类第五类第六类M0，无症状mCRPC，微症状，未化疗症状CRPC，未化疗，PS好症状CRPC，未化疗，PS差症状CRPC，已化疗，PS好症状CRPC，已化疗，PS差阿比特龙-+恩杂鲁胺-+多西他赛-+-卡巴他赛-+-镭-223-+-核素治疗-+Sipuleucel-T-+-二磷酸盐+补钙治疗+姑息支持-+摘自：2015年AUA去势

28、抵抗前列腺癌诊治指南mCRPC治疗方案制定的基本原则-AUA指南CRPC的初始评估，确保对转移灶的全面检出 血清睾酮的测定：如未达到去势水平，或用药不当，或应双侧睾丸切除术 临床症状：有无下尿路症状、骨骼疼痛 其他病史 了解初始血清PSA值 ADT治疗后血清PSA最低值 了解根治术患者的术后病理，分期，切缘及Gleason评分 了解有无放疗史 了解有无化疗史 PSMA-PET/CT：有无骨转移，淋巴结转移及局部复发及内脏转移 或：腹盆腔增强CT或MRI+骨扫描Campbell-Walsh Urology：11th EditionTake home massageCRPC的发病机制中，AR通路的

29、变化是最主要的机制，决定了一线CAB耐药之后，需要更强的靶向AR通路治疗药物传统二线内分泌治疗药物，无明确生存获益，对CRPC阶段的病情控制有限延迟有效治疗或使用无明确生存获益的治疗，可能会导致患者的后续有效治疗和总生存获益受损在进入到mCRPC阶段之后，绝大多数患者主要以PSA进展为主，显示肿瘤仍然处于雄激素通路依赖的的状态，适用于新型内分泌治疗以阿比特龙为代表的新型内分泌治疗：几乎是所有mCRPC的一线治疗耐受性良好，对mCRPC阶段异常的AR通路具有明确抑制作用对mCRPC越早启动治疗，疗效越佳13. 知难而上，奋发图强，是竞争的作用;知难而退消极颓唐，也是竞争的作用。15. 生命里有着多少的无奈和惋惜，又有着怎样的愁苦和感伤?雨浸风蚀的落寞与苍楚一