大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法

1、大剂量甲氨蝶呤与大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法亚叶酸钙解救疗法4/27/20222大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法 概念 原理 解救措施 临床疗效与毒性 适应证 禁忌证4/27/20223概念常规剂量30-402 - 大剂量() 常规剂量大100倍以上（20或1.0次）4/27/20224 概念 治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应，如肾功能衰竭、骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应、皮肤粘膜反应以及因此而引起的继发性感染、出血等，利用正常细胞与肿瘤细胞之间的差异，以叶酸解救对正常细胞的毒性。同时应注意，“第三空间”的问题，即胸水、腹水。在这些地方排泄缓慢，容易造成半衰期延长和加重毒性反应。病人同时使

2、用水杨酸类、苯妥英、巴比妥、磺胺类、皮质类固醇等药物时，会延长的作用和毒性反应。因之在点滴结束后必须采取解毒措施，使患者脱离险境。4/27/20225可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的叶酸可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的叶酸衍生物衍生物4/27/20226作用原理 在合成过程中，二氢叶酸还原酶()将二氢叶酸(2)还原为四氢叶酸(4)，后者参与了脱氧尿苷酸()转变为脱氧胸苷酸()等生化合成反应。与叶酸()的结构类似，与又有高度亲和力，当二者结合后，阻止2还原为4，也就影响了的合成，又因影响氨基酸代谢，使合成蛋白质也发生障碍，是4的类似物，进入体内后，转变为亚甲基四氢叶酸

3、和N10甲烯四氢叶酸，可参与的合成，所以外源给予，可以越过所阻断的部位，使正常的生化反应继续进行，即继续合成及蛋白质，起到解救作用。 甲酰四氢叶酸 （救援剂） 四氢叶酸 甲氨蝶呤 5，10-甲基 四氢叶酸 二氢叶酸 叶酸 脱氧尿苷酸 脱氧胸苷酸 脱氧胸苷酸合成酶 作用机制4/27/20228作用机制 血药浓度与疗效 穿透各种生理屏障（血尿/血眼/血睾） 常规剂量 扩散到血运较差的实体瘤中 使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使进入细胞内的数量增加4/27/20229解救静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关，故滴注时间不应过长，多在10小时以内，剂量越大，滴注时间要缩短，为46小时。 解救一般

4、在点滴结束后224小时开始，6152肌注或静注，每6小时1次，一般用12次(即3日)，待血中浓度下降到安全阈以下，即0.101以下时才能停止。在给予致死量的1015倍时，须同时或稍后给予。之剂量及用法可因剂量及点滴时间不同而不同，可定时监测血清浓度。及时调整剂量，防止由于解毒药过量影响疗效及解毒剂量不足而产生严重毒性反应。不提倡口服。促使体内尽快排出 这点在用药后12日内尤为重要，措施如下：水化鼓励饮水输液尿量维持300024h以上。尿液碱化口服及静脉输入碳酸氢纳；4/27/202210血清甲氨蝶呤浓度血清浓度规律24h：1072h：0.1（安全范围）接触时间和浓度相比，接触时间对细胞中毒严重

5、程度更大中毒血药浓度4/27/202211临床疗效与毒性 疗效 大剂量 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20或1效。 毒性 肝损害（升高）（58.2%） 恶心呕吐（73.6%） 皮疹（41.9%） 口腔黏膜溃疡（33.3%） 发热（29.5%） 乏力（22.5%）4/27/202212其他毒性作用的处理 口腔黏膜炎 原因：减轻了口腔黏膜的再生能力 方法 1003 200，无次数限制 含漱前，清水清洁口腔 尽量于口腔内停留，并轻轻活动舌头，使舌下、咽颊部、牙龈均能与药液接触 含漱3-5次，漱后吐出，48h后可咽下 含漱后数分钟内暂不进食、饮水 大剂量 一般血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑

6、、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。 4/27/202213的适应证 骨肉瘤： 术前、术后辅助性化疗为主，复发转移，晚期无法切除者 恶性淋巴瘤 淋巴细胞白血病 评分70分4/27/202214禁忌证 禁用 肾功能损害 视情况禁用或慎用 心功能不全 浮肿 胸腹水 肝损害4/27/202215 概念 常规剂量 大剂量 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20或1.0次)以上的静滴，一般点滴46小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使进入细胞内的数量增加，达到0.11以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中

7、，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。 4/27/202216 概念 常规剂量 大剂量 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20或1.0次)以上的静滴，一般点滴46小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使进入细胞内的数量增加，达到0.11以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。 4/27/202217 概念 常规剂量 大剂量 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20或1.0次)以上的静滴，一般点滴46小时，使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使进入细胞内的数量增加，达到0.11以上的有效浓度。另一方面，血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中，并能通过血-脑、血-房水和血-生精小管等生理屏障。因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效。 4/27/202218 概念 常规剂量 大剂量 一般是指每次使用比常规剂量大100倍(20或1.0次)以上的静滴，一般点滴46小时，使一段时间内血液中药物浓度