卵巢癌研究进展

1、卵巢癌相关细胞信号通路研究进展首都医科大学附属朝阳医院妇产科程玉珊张震宇刘崇东【摘要】随着对月中瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，人们对卵巢癌细胞内外复杂的信号转导机制及其对卵巢癌的发生、发展、转移和复发等的作用及影响有了更进一步的了解，必将促进卵巢癌诊断与治疗的革新。【关键词】卵巢癌；信号转导通路ExpressionofthesignalpathwayinovariancancerYushancheng,zhenyuzhangchongdongliu(BeijingchaoyangHospital,Thecapitalmedicaluniversity,Beijing,China)Abstr

2、act:Theregulationofcellgrowthandsurvivalcanbesubvertedbyavarietyofgeneticdefectsthataltertranscriptionalprogramsnormallyresponsibleforcontrollingcellnumber.Asthestudyofthesignalpathwayinvariancancerbecomesmoreandmoerdeeper,peopleknowmuchaboutsignalpathways,occurrence,development,metastasisandrecurre

3、nceroleofovariancancer,itwillpromotetheinnovationofdiagnosisandtreatmentinovariancancer.Keywords:ovarianneoplasmssignalpathway细胞外各种刺激通过细胞因子等介质与相应受体结合后诱发细胞内外环境改变，进而导致细胞生物学行为发生改变，由此构成了细胞信号传导系统。信号通路异常可刺激细胞快速增殖、无限生长或凋亡抑制而导致月中瘤发生。现在比较公认的癌变发生模式是多基因突变、多因素、多途径、多步骤的过程，这一复杂的过程涉及到多条细胞信号传导通路的异常。因此，研究和阐明月中瘤侵袭转移的

4、分子机制和信号传导通路具有重要的意义。本文就现阶段与卵巢癌发生发展相关的一些信号转导通路，如Wnt、MAPK、Hedgehog(Hh)Notch等信号转导通路方面的研究进展进行简要的综述。I.Wnt信号通路Wnt信号通路主要参与细胞的增殖、分化、凋亡与抗凋亡等。目前，大量研究表明Wnt信号通路与月中瘤发生、发展等密切相关1。当Wnt信号调控异常时，正常细胞将发生恶性转化导致月中瘤发生。此途径的改变在大肠癌中的作用已较明确，在其他恶性肿瘤如乳腺癌、食管癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤、白血病、前列腺癌、子宫内膜癌、原发性肝癌、甲状腺癌、胰腺癌等中的改变也显示出其重要意义2。1.1 Wnt信号通路的作用

5、机制Wnt作用机制有两种：经典途径和非经典途径。经典Wnt途径，即Wnt-&catenin/TCF(T-cellfactor)信号通路，是最常见且研究得较为透彻的Wnt信号通路。Scateninft细胞质内积累并转移至细胞核内，继而与转录因子TCF/LEF相结合，激活Wnt信号通路网。在正常成熟细胞中，Wnt通路处于关闭状态。在没有Wnt信号刺激的情况下Scatenin维持细胞内低水平状态4。至今非经典Wnt途径在癌症中的具体作用并不清楚。1.2 Wnt信号通路与卵巢癌Wnt信号通路的异常活化多见于生殖系统月中瘤，研究表明，Wnt/伊cateninffi路不仅在卵巢发育过程中起到了关键

6、性的作用6,而且对正常卵泡的发育以及卵巢的功能可以产生影响70人们在许多卵巢癌中观察到catenin浆核累积现象，提示在卵巢癌中存在&catenin/TCF通路的异常活化。已有研究结果表明，约三分之一的内膜型卵巢癌有&catenin的胞核累积。Rask8等的研究表明，&catenin的异位表达在卵巢子宫内膜样癌的比例显著高于正常卵巢及上皮源性良性月中瘤，并且在子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌中也检测到不同比例的Scatenin胞核累积。2 .丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路丝裂原活化蛋白激酶(mitogen_activatedproteinkinase,MAPK)信号转导通路

7、是哺乳动物细胞内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞的多种生物学行为，包括基因的转录、细胞的分化及增殖、细胞周期调控以及导致细胞恶性转化等，与月中瘤细胞的发生、侵袭及化疗耐药等有重要关系阴。有报道指出，一些恶性月中瘤中MAPK呈高度活化：MAPK活性在结直肠腺瘤和癌中均下调，但癌中MAPK的活性高于腺瘤，说明MAPK可能参与肿瘤进展10。Hsiao通过体内和体外实验证明，在月中瘤细胞侵袭和转移的过程中，MAPK信号通路可能是起重要作用的信号通路11。2.1 丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路的作用机制MAPK信号转导通路是非常保守的信号转导通路，在真核细胞已经确定出4条MAPK信号传导通路，

8、ERK(extracellularsignalregulatedkinase),JNK(c-Jun-N-terminalkinase),p38(p38mitogenactivatedproteinkinase)和ERK5(extracellularregulatedkinase5)在信号转导过程中，3种MAPK(ERK、JNK和p38)信号通路所调节的细胞反应有所不同：持续活化的ERK1/2途径有助于月中瘤细胞的生长；而JNK和p38的活化则可引起月中瘤抑制,诱导月中瘤细胞的凋亡。MAPK级联反应激活后可参与细胞的多种生物活性,如调节基因转录，诱导细胞凋亡或维持细胞存活、恶性转变及调节细胞周期

9、等120目前已知这些级联反应可以改变月中瘤相关基因的表达130该通路的激活在细胞增殖失控引起的月中瘤发生中起着重要的作用1402.2 丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路与卵巢癌近年来研究发现，与正常卵巢组织及良性卵巢病变相比，卵巢癌细胞中丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）信号转导通路明显升高15。现已知90%的卵巢上皮性癌有雌激素（E）受体表达，E可以降低卵巢月中瘤细胞的生长能力，但确切机制目前尚不清楚。阻断MAPK信号通路，可抑制雌激素依赖性妇科月中瘤如子宫内膜癌、卵巢癌细胞的增殖。已有研究表明，在卵巢癌细胞中MAPK级联可以被顺柏、TNF

10、（月中瘤坏死因子）和GnRH促性腺激素释放激素等激活和调节16。Sugai17等应用MEK抑制剂U0126阻断Ras/ERK/ER通路后，卵巢癌细胞株增殖受到抑制产生细胞凋亡。研究显示，FSH和LH可以通过ERK1/2通路的激活上调表皮生长因子受体，进而促进卵巢上皮肿瘤细胞的增殖和潜在致癌性的发展18-19。Kim等20以GnRH处理卵巢癌细胞，结果也证实GnRH-II和GnRH-I与GnRH-I受体结合抑制细胞增殖的作用与ERK1/2和p38通路的激活有关。以上这些实验均表明卵巢癌生长、增值等均与MAPK信号通路的异常活化有关。有研究表明卵巢癌患者的腹膜间皮细胞可以分泌自分泌调节子LPA（溶

11、血磷脂酸），它可以通过ERK1/2通路的活化从而促进卵巢上皮性月中瘤细胞的迁移和侵袭21。月中瘤细胞分泌的内皮素1可以导致ERK1/2的磷酸化并触发细胞的有丝分裂，从而导致月中瘤细胞的增殖220MAPK信号转导通路可以参与雌激素及多种细胞因子对卵巢癌的发生、增殖及凋亡、侵袭及转移作用。MAPK信号转导通路的活化还可以诱导各种细胞因子的产生，细胞因子被分泌后又可以作用于自身或其他细胞，细胞因子和MAPK的这种循环作用可能在卵巢月中瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭及转移方面有不同的调节作用。3 .Hedgeho此号通路Hedgehog（Hh）#因于1980年首先由Nusslein-WlhardC筛选可能引

12、起果蝇突变的基因时发现23oHh信号通路在器官发育、胚胎的发育、成熟组织的稳态及月中瘤的发生和发展中具有重要意义。在体外及动物实验中已证实，活化的Notch1可使正常细胞向恶性转化，在一些常见的恶性月中瘤（如基底细胞癌、小细胞肺癌、消化道月中瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等)中发现月中瘤的发生和发展也与此信号通路的异常激活密切相关24。3.1 Hedgehogs号通路作用机制Hedgehog(Hh)可通过一系列信号级联途径转导信号，影响细胞生长和分化发育25。Hh信号通路可简明表述为Hh-PTCH-SMO-GLI信号轴，编码Hh蛋白的基因存在3种基因：SonicHH(SHH)、IndianHH(IH

13、H)及DesertHH(DHH),分另编码对应蛋白SHH、IHH及DHH26。目前研究主要集中于SHH,它对哺乳动物的神经系统、胃肠及乳腺、前列腺等多器官的发育起重要作用；而IHH与胰腺、肠的发育以及长骨中的软骨分化、围着床期的子宫着床准备有关；DHH则与生殖系统的发育相关270HH信号直接参与细胞周期相关因子的表达，HH基因在不同组织中过度表达以及靶基因突变，均可导致细胞特异性的组织增生，参与月中瘤的发生和发展。HH信号与月中瘤的关系最早在Glioma中被证实，另也有学者证实其与脑部神经瘤的形成联系密切2803.2 Hedgehog言号通路与卵巢癌在卵巢月中瘤中Hedgehog言号通路各信号

14、分子高度表达，说明在卵巢月中瘤中可能存在此信号通路的过度激活状态。Hedgehogs号分子可以刺激果蝇卵巢体细胞的增殖，卵巢癌的发生与此信号的异常激活密切相关29。有研究采用RT-PCR和免疫组化方法检测卵巢癌组织及正常卵巢组织中Hedgehog言号通路的信号分子SHH、IHH等的mRNA和蛋白表达情况，结果表明SHH、IHH等蛋白在卵巢月中瘤组织中均呈阳性表达，在正常卵巢组织中不表达，证明在部分卵巢月中瘤中有Hedgehogs号通路过度激活的现象30,Chenl?31的报道也证实了这一点。4 .Notch信号转导通路Notch基因是1991年在人类急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)被鉴定出来

15、的，首次提示该信号通路与月中瘤有关320Notch信号在组织神经发生，血管生成方面有着重要的调节作用，该通路中任何一个环节出现异常都有可能导致病理状态的发生。Notch信号通路在月中瘤发生发展中的作用十分复杂，不仅影响细胞的增殖、分化、凋亡、粘附及上皮细胞。问叶细胞转变等活动，而且在胚胎发育、月中瘤形成和血管生成等方面也发挥重要的调节作用。近期研究发现Notch信号通路有利于月中瘤干细胞与微环境的相互作用33,进而分化成月中瘤细胞。Notch功能失常与一些发育紊乱、神经退行性疾病和恶性月中瘤有关。作为致瘤因素，Notch信号通路与多个系统的月中瘤发生相关，同时，它又在某些组织的肿瘤发生中起到抑

16、瘤作用34。4.1 Notchy号转导通路作用机制Notch信号通路的生理功能主要体现在调节细胞分化与组织发育上。Notch信号通路由受体、配体、CSL-DNA结合蛋白3个部分构成。Notch受体蛋白是一类结构高度保守的I型跨膜蛋白，哺乳动物共有4个Notch受体，即NotchNotch4。至少有3种Notch受体家族成员Tanl(Notehl)、Notch2和Int3(Notch4)与月中瘤相关35。4.2 NotchW号通路与卵巢癌研究发现，在前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌等多种月中瘤细胞及其衍生的细胞系中，均存在Notch受体及配体的异常表达36。Notch作为促癌基因，已发现在乳腺癌、胃癌、

17、胰腺癌、结肠癌等月中瘤中表达上调；Notch也可扮演抑癌基因的角色，在皮肤癌、食管癌、肝癌、前列腺癌、小细胞肺癌中其表达下调，而在宫颈癌中Notch则表现为双重作用37。Notch信号这种在不同的组织和器官的不同作用可能与细胞所在的微环境或Notch受体、配体等信号通路中相关分子的表达量不同有关380有研究表明，Notch1mRNA在卵巢癌中有下降的趋势，Hesl蛋白在卵巢交界性月中瘤和卵巢癌中高表达39。Notchl在卵巢癌细胞系SKOV3、HO-8910、PM和3AO中均有表达，其中在HO-8910和PM卵巢癌细胞系中表达量较高40。最近研究表明，Notch在卵巢癌患组织过度表达Notch

18、441。在体外及动物实验中已证实，活化的Notch1可使正常细胞向恶性转化，并在人类许多实体瘤(如宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌和涎腺月中瘤)及血液系统月中瘤中有异常表达42-4305 .结语与展望在信号传导通路中，通过一系列的磷酸化过程激活了细胞内外的多种信号分子，并最终激活细胞的应答，改变基因表达，这些基因就包括了很多的原癌基因及抑癌基因，从而影响细胞的生物学行为，并最终导致月中瘤的发生、发展。卵巢癌的发病机制十分复杂，可能是上述信号途径中的两条或多条的共同参与引起的，因此，对细胞信号转导通路的研究有助于阐明卵巢癌的发病机制，揭开各种信号传导通路在卵巢癌侵袭和转移中的重要作用，为卵巢癌细胞信号

19、转导通路的分子靶向药物研究、为人类防治卵巢癌开辟新的道路。【参考文献】1 CadiganKM,NusseR.Wntsignaling:acommonthemeinanimaldevelopment.GenesDev1997;11:3286-3305.2 GilesRH.VanEAJH,CleversH.CanghtupinaWntstorm：WntsignalingincancerJ.BioehimBiophysAeta,2003,1653(1):1-24.3 BerleH,BauerA,StappertJ,KispertA,KemlerR.beta-cateninisatargetforth

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