安全人体首剂最大安全起始剂量的估算附录

1、使用相同的系数将mg/kg剂量换算成mg/m2剂量：其具体的使用见附录B公式(i)mg/m2=kmxmg/kg即动物kmx动物剂量(mg/kg)=人kmx人剂量mg/kg,也就是将剂量标准化到体表面积后，人的剂量等于动物的剂量。在公式HED=animaldoseinmg/kgx(animalweightinkg/humanweightinkg)0.33中动物剂量换算为HED的换算系数为(animalweightinkg/humanweightinkg)0.33o表1第4列数值上=动物km/人km。我们可以推理出动物km/人km=(animalweightinkg/humanweightinkg

2、)0.33o也就是说动物km/人km或(animalweightinkg/humanweightinkg)0.33都是这里的“换算系数conversionfactor”。而这里的“除数”在数值上=人km/动物km,也是表1中的第3歹U。标准值：根据附录B,当人的体重为60kg,表3第2列被认为是动物标准体重，使用公式(animalweightinkg/humanweightinkg)0.33计算出的换算系数是这里的标准值。很广泛的体重范围：当人的体重为60kg,在附录B表3第3列的动物体重范围，使用公式(animalweightinkg/humanweightinkg)0.33计算出的换算系数

3、在标准值的20次，这个微小的差异与毒理学试验中两倍以上的剂量间隔相比，可忽略不计。那么当人的体重范围也在变化时，对换算系数的影响如何呢？附录B表4列出了人体重在50-80kg范围变化时，在第B列的动物体重范围内，使用公式(animalweightinkg/humanweightinkg)0.33计算出的换算系数极值，分别见C列和D歹U,极值与标准值的差异见F歹U。对于60kg人体重，换算系数在标准值20%勺动物体重范围见G歹U。如果你还是觉得对体重的范围比较纠结，附录B表5给出了不同人体重对应的不同大鼠体重下，使用公式(animalweightinkg/humanweightinkg)0.33

4、计算的换算系数，用阴影强调了在标准值10%口土20%勺大鼠和人体重。?其实，不管动物体重和人体重如何变化，(animalweightinkg/humanweightinkg)0.33这个公式才是计算换算系数的根本。?这个换算系数是否适用于动物试验任何种属的换算？我们最常见的动物的体表面积=体形系数x体重2/3,感觉在这里是没有考虑体型系数的影响，由于Freireichetal(1966)的文献无法下载到，所以，这里的体表面积是否=W2/3,就不得而知。以上内容由摘自药学英语公众号，已获得作者本人批准。V.STEP2:HUMANEQUIVALENTDOSECALCULATIONV.第2步：人体等

5、效剂量的计算A.ConversionBasedonBodySurfaceAreaA.根据体表面积换算AftertheNOAELsintherelevantanimalstudieshavebeendetermined,theyareconvertedtoHEDs.Adecisionshouldbemaderegardingthemostappropriatemethodforextrapolatingtheanimaldosetotheequivalenthumandose.Toxicendpointsfortherapeuticsadministeredsystemicallytoanima

6、ls,suchastheMTD,areusuallyassumedtoscalewellbetweenspecieswhendosesarenormalizedtobodysurfacearea(i.e.,mg/m2)(EPA1992;LoweandDavis1998).ThebasisforthisassumptionliesprimarilywiththeworkofFreireichetal.(1966)andScheinetal.(1970).Theseinvestigatorsreportedthat,forantineoplasticdrugs,doseslethalto10per

7、centofrodents(LD10s)andMTDsinnonrodentsbothcorrelatedwiththehumanMTDwhenthedoseswerenormalizedtothesameadministrationscheduleandexpressedasmg/m2.DespitethesubsequentanalysesshowingthattheMTDsforthissetofdrugsscalebestbetweenspecieswhendosesarenormalizedtoW0.75ratherthanW0.67(inherentinbodysurfaceare

8、anormalization)(TravisandWhite1988;Watanabeetal.1992),normalizationtobodysurfaceareahasremainedawidespreadpracticeforestimatinganHEDbasedonananimaldose.相关动物中的NOAEL被确定之后，应当将NOAEL换算成HED,应确定将动物剂量外推到人体等效剂量最适合的方法。如果将剂量标准化为体表面积(即mg/m2),在动物中全身给药的药物的毒性终点，如MTD,通常被认为在不同动物之间有很好的换算关系(EPA1992;LoweandDavis1998)。这

9、一假设主要是根据Freireichetal(1966)和Scheinetal(1970)的研究结果做出的。上述研究者报告，对于抗肿瘤药物，如果剂量标准化为相同的给药方案并以mg/m2表示，则致使10%啮齿类动物死亡的剂量(LD10)和非啮齿类动物的MTD均与人MTD有很好的相关性。尽管随后的分析显示当剂量标准化为W0.75而不是W0.67(固有的体表面积标准化系数)时，不同动物之间该类药物MTD的换算(TravisandWhite1988;Watanabeetal.1992)是最好的，但体表面积标准化仍然是根据动物剂量估计HED的普遍接受的做法。Ananalysisoftheaffectoft

10、heallometricexponentontheconversionofananimaldosetotheHEDwasconducted(seeAppendixA).Basedonthisanalysisandonthefactthatcorrectingforbodysurfaceareaincreasesclinicaltrialsafetybyresultinginamoreconservativestartingdoseestimate,itwasconcludedthattheapproachofconvertingNOAELdosestoanHEDbasedonbodysurfa

11、ceareacorrectionfactors(i.e.,W0.67)shouldbemaintainedforselectingstartingdosesforinitialstudiesinadulthealthyvolunteers.Nonetheless,useofadifferentdosenormalizationapproach,suchasdirectlyequatingthehumandosetotheNOAELinmg/kg,maybeappropriateinsomecircumstances.Deviationsfromthebodysurfaceareaapproac

12、h,whendescribingtheconversionofanimaldosetoHED,shouldbejustified.Thebasisforjustifyingdirectmg/kgconversionandexamplesinwhichothernormalizationmethodsareappropriatearedescribedinthefollowingsubsection.一项研究分析了类比指数对动物剂量换算为HED的影响(见附录A)。根据此分析结果，又考虑到校正体表面积可导致更保守的起始剂量估计值从而提高临床安全性这一事实，可以得出如下结论，即：在成年健康志愿者首次

13、临床研究中，应将基于体表面积换算系数(即W0.67)把NOAEL剂量换算为HED这一方法始终用于起始剂量的选择。尽管如此，在某些情况下，使用不同的剂量标准化方法可能是恰当的。例如：直接将人体剂量等同于以mg/kg表示的NOAEL。当把动物剂量换算为HED时不使用体表面积换算的方法时，应当提供充分的理由说明所用方法的合理性。以下一节介绍了直接以mg/kg剂量换算的依据，以及其它标准化方法也适用的实例。Althoughnormalizationtobodysurfaceareaisanappropriatemethodforextrapolatingdosesbetweenspecies,cons

14、istentfactorsforconvertingdosesfrommg/kgtomg/m2havenotalwaysbeenused.GiventhatbodysurfaceareanormalizationprovidesareasonableapproachforestimatinganHED,thefactorsusedforconvertingdosesforeachspeciesshouldbestandardized.SincebodysurfaceareavarieswithW0.67,theconversionfactorsaredependentontheweightof

15、theanimalsinthestudies.However,analysesconductedtoaddresstheeffectofbodyweightontheactualBSA-CFdemonstratedthatastandardfactorprovidesareasonableestimateoftheHEDoverabroadrangeofhumanandanimalweights(seeAppendixB).TheconversionfactorsanddivisorsshowninTable1arethereforerecommendedasthestandardvalues

16、tobeusedforinterspeciesdoseconversionsforNOAELs.(Thesefactorsmayalsobeappliedwhencomparingsafetymarginsforothertoxicityendpoints(e.g.,reproductivetoxicityandcarcinogenicity)whenotherdataforcomparison(i.e.,AUCs)areunavailableorareotherwiseinappropriateforcomparison.)Table1:ConversionofAnimalDosestoHu

17、manEquivalentDosesBasedonBodySurfaceAreaSpeciesToConvertAnimalDoseinmg/kgtoDoseinmg/m2,MultiplybykmToConvertAnimalDoseinmg/kgtoHEDainmg/kg,Either:DivideAnimalDoseByMultiplyAnimalDoseByHumanChild(20kg)b3725Mouse312.30.08Hamster57.40.13Rat66.20.16Ferret75.30.19Guineapig84.60.22Rabbit123.10.32Dog201.80

18、.54Primates:MonkeyscMarmosetSquirrelmonkeyBaboon1267203.16.25.31.80.320.160.190.54Micro-pig271.40.73Mini-pig351.10.95a.Assumes60kghuman.Forspeciesnotlistedorforweightsoutsidethestandardranges,HEDcanbecalculatedfromthefollowingformula:HED=animaldoseinmg/kgx（animalweightinkg/humanweightinkg）0.33.b. Thiskmvalueisprovidedforreferenceonlysincehealthychildrenwillrarelybevolunteersforphase1trials.c. Forexample,cynomolgus,rhesus,andstumptail.虽然按体表面积标准化是不同动物间外推剂量的一种恰当的方法，但并不总是使用相同的系数将mg/kg剂量换算成mg/m2剂量。假设体表面积标准化是估计HED的一种合理的方法，那么对于每个