chapter2 药物疗效的物理化学原理ppt课件

1、药物研讨与开发药物作用的物理化学原理杜松 博士2019-10-26药物的物理化学性质n是药物制剂设计与挑选的重要根据n能否在人体内充分发扬疗效n选择适宜的剂型n适宜的制备工艺根本研讨内容n固体药物性质n晶体多晶型：同一种元素或化合物在不同条件下生成构造、形状、物性完全不同的晶体的景象称为多晶景象。n无定形：n药物的溶解与分配n溶解度n油水分配系数n解离平衡常数固体药物性质晶体特性n晶体crystal：是固体药物内部构造中的质点原子、离子、分子在空间有规律的周期性陈列。n无定形体amorphism，或称非晶体。 n 固体药物内部构造中质点无规那么陈列的固态物质。(a)晶 体 b非晶体晶体特性n晶

2、体的自范性 n晶体具有自发地生长成为一个结晶多面体，即以平面作为与周围介质的分界面，称此性质为晶体的自范性。n晶体的外表具有整齐、规那么的几何外形,无定形体那么无此种特征。n晶体的各向异性与均匀性n各向异性：由于晶体内部质点在各个方向上陈列的间隔不同，其性质也表现出差别n例如：晶体的光学性质如折射率、电学性质如导电系数、力学性质如弹性系数等在不同方向上具有不同的数值，称此为晶体的各向异性。无定形体是各向同性。n均匀性：在宏观情况下，晶体中每一点上的物理性质与化学组成均是一致的。例如各部分的密度，微观构造上的根本单位晶胞在空间陈列的规律也是一致的。n晶体的对称性n内部构造是质点在空间按一定几何方

3、式有规律的陈列晶体的点阵构造晶体中点阵划分出的空间格子称为晶格crystal lattice，空间格子是由一个一个并置的完全等同的小平行六面体所组成，此小六面体称为晶胞。 晶胞表示图 晶体的七个晶系：按对称性高低分为晶体的七个晶系：按对称性高低分为三个晶族三个晶族 晶族晶系特征对称元素晶胞 高级立方晶系四个按立方体的对角线取向的三重旋转轴a= b = c=90 中级六方晶系六重旋转轴或反轴a = b c =90 =120四方晶系四重旋转轴或反轴a= b c=90三方晶系三重旋转轴或反轴a = b = c=90 低级正交晶系两个互相垂直的镜面或三个互相垂直的二重旋转轴abc=90单斜晶系二重旋转

4、轴或镜面a b c=90三斜晶系无abc90十四种空间点阵型式十四种空间点阵型式十四种空间点阵型式固体药物：形状改动的缘由和影响结晶过程研磨，粉碎，润湿，冷冻枯燥外形和粒径多晶型溶剂/水合物过滤过程粉末流动可压性溶出速度生物利用度晶态crystal formn晶癖crystal habit是生长着的结晶因结晶条件(溶媒、杂质等) 的影响,使分子不能均匀地到达各结晶面,从而产生不同的外形。nAcicular (针状) prismatic (棱柱) tubular (平板)等n同一晶系的结晶,外观可呈现不同的外形(晶态)n药物性质不发生改动而多晶型那么是由于结晶内部构造的分子陈列不同而产生，二者有

5、本质的不同。多晶型polymorphismn结晶内部构造的分子陈列不同而产生n性质发生改动n熔点n溶解度研讨多晶型的意义n不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差别n从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发扬n药物多晶型景象的研讨曾经成为日常控制药品消费及新药剂型确定前设计所不可短少的重要组成部分n了解药物的多晶景象及其性质，将有助于处理以下问题：n保证在制备和储存过程中药物的物理、化学稳定性；n提高生物利用度,减少毒性,增进治疗效果；n保证每批消费药物间的等效性；n改善药物粉末的压片性能；n防止药物在制备或储存中产生不良晶型而影响外观质量药物

6、多晶型对固体制剂的药效与生物利用度的影响1.药物多晶型与药效关系：同一药物由于晶型不同可引起药效不同，如广谱驱虫药甲苯咪唑有A、B、C三种晶型，C型为药用有效型，A为无效晶型，B型尚未经药理实验。因此药典中规定用红外光谱检测A型含量不得超越10%。无味氯霉素A型为无效晶型，B型为有效晶型，各国药典同样规定用红外光谱检测晶型A不得超越10%。西咪替丁药物有A、B、C、Z、H等多种晶型，仅A型最有效，而有的产品是其它晶型，所以影响药物制剂的疗效。无定型的新生霉素混悬剂，口服吸收良好，疗效高，假设改为结晶型，疗效降低或无效。因此在固体制剂制备过程中，必需控制条件，保证有效晶型不转化或控制在一定的含量

7、以内。多晶型对药效的影响n多晶型的溶解度和溶出速率不同，从而影响药效螺内酯 spironolactone Form1：溶解在丙酮中，温度接近熔点，几小时内降温至0度。熔点205Form2: 溶解在丙酮,二氧六环或氯仿中，溶剂几星期内自然蒸发。熔点210对乙酰氨基酚paracetamolForm1：室温下热力学稳定，比较容易从水 或其他 溶剂中结晶。但不适宜直接压片， 需求和辅料混合制粒后压片。单斜晶系 monoclinicForm2：制备较困难。但比较适宜直接压片 正交晶系 orthorhombic二者可以转化药物溶剂化物水化物n药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物

8、，称假多晶型pseudocrystalline forms，亦称为溶剂加成物。n假设结合的溶剂分子是水，那么称为水合物。溶剂分子在假多晶型构造中直接影响晶体内的空间陈列。n雌二醇可与全部30种溶剂生成加成物；n氨苄青霉素有无水晶型与三水合物；n头孢来星可与多种溶剂如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸甲醇、乙醇水等生成溶剂化物。图1四环素型及型给药200mg 图2 四环素型及型 于兔十二指肠后得血药浓度-时间曲线 于人工肠液pH7.5,37时的溶解曲线四环素的两种水化物型3H2O与型2H2O间有显著差别 多晶型研讨手段nIRn热分析n差示扫描量热法(differential scanning c

9、alorimeter, DSC) n热重分析(thermogravimetric analysis, TG) nX-射线衍射XRDndsin2光程差为CB+BD，而CB=BD=dsin Bragg衍射公式 计数管衍射仪表示图 S样品架；C计数器；R记录仪；P测角圆台；A放大器王哲清.药物多晶型与有效性J中国医药工业杂志, 2019 ,36(7):442-445抗焦虑药候选化合物N-3880多晶型的XRD，DSC和TG的测定药物的溶解度n溶解度solubility：三聚氰胺n三聚氰胺：纯白色单斜棱晶体，无味，密度1.573gcm3 (16)。常压熔点354分解；快速加热升华，升华温度300n溶于热水，水溶性 3g/L (20 )，微溶于冷水，极微溶于热乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶等溶解过程溶解度，分配系数对药效的影响n 水是生物体系的根本溶剂血液，体液，细胞浆液，药物的理化性质要求：n亲水性：药物要转运分散至血液需求溶解在水中，即要求有一定的