抗衰老药物研究进展综述

1、姓名：李军专业：临床药学抗衰老药物研究进展学号：15213218【引言】随着二甲双服在抗衰老研究中不断暂露头角，科学家们已经不仅仅满足于现有的成果。今年7月，美国纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院的科学家NirBarzilai教授向FDA交申请，希望开展临床试验研究二甲双服抗衰老的效果。12月1日，英国每日电讯报网站报道称，美国食品和药物管理局现在已批准该项临床试验。科学家认为，最好的抗衰老候选药物是二甲双服。它是世界上应用最广泛的降糖药，服用它每天仅需花费10便士（约合15美分）。这项名为“用二甲双服对抗衰老”的临床试验计划于明年冬天在美国开始。目前，来自多家机构的科学家正在筹集资金并招募3000名

2、年龄在70岁到80岁之间、患有或今后有可能患有癌症、心脏病和痴呆症的老年人。华盛顿大学MattKaeberlein认为Barzilai的研究计划是合理的。虽然动物试验中发现，其他药物的抗衰老效应更强，但是二甲双服长期的临床应用历史是重要的基础。【摘要】衰老是生命过程的必然规律，是指机体各组织、器官功能随年龄增长而发生退行性变化的过程。关于衰老机制的研究以寻找高效的抗衰老药物已成为当前衰老研究领域中的热点问题。近年来在衰老及抗衰老药物的研究方面取得了飞速的进展，尤其2015年美国FDA已批准“用二甲双服对抗衰老”的临床试验计划。本综述简述了衰老研究及影响衰老的机制，并着重讨论了近年来一些潜在的抗

3、衰老药物及其作用机理，最后展望了未来抗衰老药物的研究方向【关键词】衰老；抗衰老药物；作用机理；研究进展【正文】衰老是机体各组织、器官功能随年龄增长而出现的一系列全身性多方面的退行性变化的过程1。衰老可以降低机体面对环境胁迫维持动态平衡的能力，从而增加机体患病和死亡的可能性。衰老与高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化、老年痴呆等疾病密切相关。机体衰老与组织再生性细胞减少、脏腑虚损、机体内自由基增加、机体中毒、饮食无节律等相关，是体内外许多因素（环境污染、精神紧张、遗传等）共同作用的结果2。衰老是生命过程的必然规律，是不可避免的，但是延缓衰老却是可能的。古今中外，人们一直在寻找各种延年益寿的方法和抗衰

4、老药物以期能在遗传学上所界定的寿限内延迟衰老或提高生命质量。虽然躯体治疗衰老的方法不够理想，但是最近研究发现许多治疗其他疾病的天然产物和合成药物具有抗衰老作用，为促进人类健康和延缓衰老提供建议和思索3。采用自然衰老动物或者是人为因素导致衰老的动物为模型是人类研究衰老过程的有效手段。结合各类实验动物的自身特点以及生理特性，建立与临床衰老症状相似的动物模型，已成为研究衰老机制以及评价抗衰老药物的一个重要平台4。近50多年来，众多研究致力于探究衰老的特征、触发因素、信号通路、衰老的类型以及细胞衰老过程对于多种衰老相关性疾病的调控机制。本文首先简述了衰老研究进展，然后重点介绍抗衰老药物的研究现状，最后

5、就未来抗衰老药物的研究方向进行了展望。1、衰老的研究进展衰老通常是指人体在其生长发育达到成熟期以后，随着年龄的增长，在形态、结构和生理功能方面必然出现的一系列全身性、多方面的退行性变化，如皮肤萎缩、骨质丢失、动脉粥样硬化、老年性痴呆等。衰老生物学(biologyofsenescence,BS)或老化生物学(biologyofaging,BA)是研究生物衰老现象、过程与规律的科学。其任务是揭示衰老现象的特征，在不同水平(分子、细胞、组织、器官及整体水平)上的衰老变化，探讨导致衰老变化的原因和机制，以寻求延缓衰老的途径和方法。根本目的在于认识衰老的本质，增强老年健康意识，延长人的寿命，提高老年人的

6、生命质量5。随着全球人口老龄化趋势的加剧，各国研究者在长寿机制表观遗传调节衰老和代谢与衰老等诸多方面取得了明显的进展。2013年国际著名的“细胞”杂志总结出了基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、丧失蛋白稳定性、对营养感受紊乱、线粒体功能紊乱、细胞衰老、干细胞耗竭和改变细胞间通信等衰老的细胞和分子特征，为衰老研究提供了指导性的见解。2、抗衰老药物的研究现状2015年美国FDA已批准“用二甲双服对抗衰老”的临床试验计划,极大的促进了人们通过药物对抗衰老的兴趣。然而二甲双服并不是发现最早的或者抗衰老活性最强的药物。有很多化合物都可以延长模式生物的寿命，包括沉默信息调节因子1(silentinfor

7、mationregulator1,SIRTl)激活剂，双月瓜类药物，雷帕霉素，抗氧化类药物，消炎类药物等。现列举一些重要的抗衰老化合物及其作用机理。2.1 天然抗衰老药物白藜芦醇是一种广泛存在于植物和红葡萄酒中的植物多酚，这种多酚可以启动长寿基因Sir2,抑制肿瘤基因p53,阻断细胞凋亡、延缓衰老和延长寿命6,7。雷帕霉素是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。雷帕霉素可以延长老鼠的寿命，即使在小鼠出生后第600天才开始提供雷帕霉素，都可以让小鼠生命延长8。最近发现黄苣多糖(黄苣)可调节衰老

8、通路，黄苣不仅减少多聚谷氨酰(polyglutamine,PolyQ)蛋白聚集，同时也减轻了相关的神经毒性，延长野生型和Poly蛋白线虫的成虫寿命9。叶黄素是在大多数水果和蔬菜中的主要类胡萝卜素之一。0.1mg/m叶黄素的饮食可以通过上调内源性抗氧化酶延长果蝇的平均寿命10。B-胡萝卜素是类胡萝卜素之一，是一种抗氧化剂，具有防止衰老和预防衰老引起的多种退化性疾病作用11。硫辛酸是一种二硫化合物，作为线粒体中丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶的辅酶，通过有效地改善三竣酸循环酶、呼吸链酶复合物的活性，降低线粒体DNA的氧化损伤以及线粒体膜脂酯过氧化水平。从而改善老年机体的线粒体功能障碍。进而发挥延缓衰

9、老的作用12。多酚又称茶鞍或单宁，是形成茶叶色香味的主要成份之一，通过提高自由基的清除能力、激活细胞内的抗氧化防御系统，从而延缓衰老13。熊果酸(ursolicacid,UA)是一种存在于许多植物中的天然三菇类化合物，其生物活性主要应用于抗肿瘤、护肝、心血管、糖尿病、抗炎、抗病毒等多个领域，不良反应小。近期研究证明UA是一种较强的抗氧化剂，能强有力地抑制细胞中活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)产生，还对HO诱导的DNA损伤具有保护效应，从而起到延缓衰老的作用14,15。-酮戊二酸(-ketoglutarate,%-KG)是三竣酸循环中的一个中心分子，可以刺激肌肉中蛋

10、白质合成并抑制蛋白质降解，是氮清除剂和谷氨酰胺的来源，研究发现-KG可以延长成年线虫的寿命，延缓与年龄有关的疾病，通过抑制三磷酸腺甘(adenosinetriphosphate,ATP后成酶和TOR言号通路16。2.2 合成抗衰老药物阿司匹林是一种历史悠久的解热、镇痛和抗炎药。阿司匹林可以延长线虫的平均寿命，增加健康寿命和压力阻力。二甲双服是广泛的规定治疗2型糖尿病和代谢综合征的药物，二甲双弧可以通过调节叶酸代谢和蛋氨酸代谢从而延长线虫的寿命，寿命是否增加与大肠杆菌对二甲双服的敏感性和葡萄糖浓度相关，同时研究也发现二甲双服可以作用于电子传递链，激活AMPKS白激酶，从而延长老鼠的寿命，但不能延

11、长果蝇的寿命17。塞来昔布是非类固醇抗发炎药物，广泛用于治疗疼痛和炎症，塞来昔布可直接作用于胰岛素信号通路中的3磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(3-phosphoinositidedependentproteinkinase-1,PDPK1),从而增加寿命线虫18。异丙肌甘是一种免疫促进剂。它是2-羟丙基二胺和4-乙酰胺基苯甲酸生成的盐与肌昔按分子比3：1形成的复合物。该药能抑制病毒的增殖，临床用于治疗病毒感染或病毒感染相关的疾病。研究表明异丙肌昔也能增强老年人的免疫能力，从而延缓衰老19。毗拉西坦，是一种益智药，可能是通过增强血液流动起到防护大脑皮层缺氧作用，延缓脑衰老20。司来吉兰是一种选择性不

12、可逆的单胺氧化酶B抑制剂。能够选择性和不可逆的抑制多巴胺降解从而提高脑内和中枢神经系统多巴胺水平。目前不仅作为帕金森病早期的一线治疗药物，而且作为帕金森病晚期的辅助治疗药物被广泛应用。司来吉兰同时显著的增量调节抗氧化酶活性，抑制黑质中的羟自由基的形成，具有良好的抗衰老作用21。拉莫三嗪是一种常用的抗痉挛的药物，用果蝇作为模式生物研究拉莫三嗪的死亡率、寿命、代谢速率和运动的影响之间的相互作用，发现，拉莫三嗪降低死亡率和增加寿命，是一种有益的抗衰老药物22。研究发现，成年线虫的淀粉样蛋白结合染料硫磺素-T能明显延长寿命、延缓衰老，还能抑制突变体蛋白的稳定性和人类（3-淀粉样蛋白相关的毒性。这些有益

13、的效果依赖于蛋白质稳态网络器HSFs胁迫抗性和长寿的转录因子，分子伴侣，自噬和蛋白酶体功能。结果表明，药物维持的蛋白质稳态网络对老化的速率产生深远的影响，推动了治疗衰老和老年性疾病的新的措施的发展23。2.3其他抗衰老药物除了上述的抗衰老物质外，还有许多具有不同化学结构的天然物质能通过各种机制发挥抗衰老作用，而且很多用于治疗各种疾病的合成药物也具有抗衰老作用。见表1。表1其他抗衰老药物药物模式生物化合物类型潜在的机制义献维生素E线虫天然化合物抗氧化24三烯生育酚线虫天然化合物抗氧化25怪柳黄素线虫天然化合物抗压力，抗应激26蓝莓线虫和果蝇天然化合物增加热休克，渗透途径27可可粉果蝇天然化合物抗

14、氧化28硫酸锌线虫代谢物天然化合物抗应激29利血平线虫降血压天然化合物抗压力30榔素线虫黄酮类天然化合物DAF-1631儿茶素线虫天然化合物DAF-12,NHR-8,MEV-132亚精胺线虫和果蝇天然化合物Becline-133海藻糖线虫天然化合物DAF-1634蜂王浆线虫和果蝇天然化合物DAF-12,DAF-1635大蒜素线虫天然化合物抗应激36乙琥胺/三线虫化学抗癫痫DR37甲双酮药物化学合成药丙戊酸线虫物DAF-1638米安色林/线虫化学合成药激?S5-羟色胺信号39甲硫替平物草酰乙酸线虫化学药物DAF-16,AMPK40二甲双月瓜线虫抗糖尿病化学药物类似DRSKN-141拉莫三嗪果蝇化

15、学药物尚不清楚42HSF-1和SKN-1蛋白质平硫磺素T线虫化学药物衡43塞来昔布线虫化学药物DAF-16443展望在衰老与抗衰老的研究中，目前更多的研究集中在药物对衰老的影响，并且着重探究其作用机理。越来越多的化合物被研究证实可以延长模式生物的寿命，并且发现了许多延长寿命的信号通路及分子机制，许多化学物质具有抗衰老作用。抗衰老药物的研究建立在对抗衰老机制不断认识的基础上。只有真正认识了衰老才能找到延缓衰老的特别方法。随着基因组学研究的不断深入，来自昆士兰大学的研究人员发现了接近1500个与衰老相关的基因，这为衰老研究以及延缓衰老的方法开发提供了新的遗传基础。参与该项研究的Dr.JosephP

16、owell还指出这项发现对于更好地预防和治疗衰老相关疾病具有一定意义。相关研究结果发表在国际学术期刊naturecommunication上。抗衰老药物较少，特别是具有抗衰老作用的药物直到2015年才有一个被批准临床试验。最近新发现治疗其他疾病的合成药物也具有预防或延缓衰老作用，因此这些药物的抗衰老作用有待于我们更深入地进行研究。而且药物抗衰老只是抗衰老方法的一种，应该在采取综合性保健措施的基础上合理选用抗衰老药物，以进一步增强老年人的体质，延长人类的平均预期寿命。随着老年医学的发展，人们对衰老的研究越来越深入。而现代医学、分子生物学和基因组学不断进步，研究手段的不断更新也给衰老研究带来了新的

17、机遇和发展，但由于衰老是由多种因素引起的一个复杂的生物学过程，有多种机制参与，目前仍未完全阐明衰老机理，还有待于更深入的研究。References:1 .Turnheim,K.,Whendrugtherapygetsold:pharmacokineticsandpharmacodynamicsintheelderly.EXPERIMENTALGERONTOLOGY,2003.38(8):p.843-853.2 .Lopez-Otin,C.,etal.,Thehallmarksofaging.Cell,2013.153(6):p.1194-217.3 .Ayyadevara,S.,etal.,A

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