第五章 单基因遗传病

1、第第5 5章单基因遗传病章单基因遗传病第五章第五章 单基因疾病的遗传单基因疾病的遗传Monogenic disease/ disorder, Single gene disease/ disorder单基因遗传病单基因遗传病: : 单基因病分类单基因病分类常染色体遗传常染色体遗传: :常染色体常染色体显性显性遗传遗传 常染色体常染色体隐性隐性遗传遗传X X伴性遗传：伴性遗传： X X伴性伴性显性显性遗传遗传 X X连锁连锁隐性隐性遗传遗传Y Y连锁遗传：连锁遗传： 限于男性限于男性(一一)n先证者先证者probandproband n 是某个家族中第一个被医生或遗传研究是某个家族中第一个被医生

2、或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。状的成员。n系谱系谱 n 从先证者从先证者(proband)(proband)入手，追溯调查其入手，追溯调查其所有家族成员直系亲属和旁系亲属的数目、所有家族成员直系亲属和旁系亲属的数目、亲属关系及某种遗传病或性状的分布等资亲属关系及某种遗传病或性状的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。家系图常用符号 1、常染色体显性遗传典型系谱、常染色体显性遗传典型系谱2 2、常染色体完全显性遗传的特征、常染色体完全显性遗传的特征 3 3、染色体显性遗传病

3、的最常见婚配、染色体显性遗传病的最常见婚配 4. 4.常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例P44P44表表5-15-1n家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(不完全显性或半显性不完全显性或半显性)n短指短指(趾趾)症症A1型型n成骨不全成骨不全I型型(不规那么显性不规那么显性)n神经纤维瘤神经纤维瘤n多发性家族性结肠息肉多发性家族性结肠息肉n成年多囊肾成年多囊肾n肌强直性营养不良肌强直性营养不良(延迟显性延迟显性, delayed dominance)nHuntington舞蹈症舞蹈症nMarfan综合症综合症目前已被认识的常染色体显性遗传病约有目前已被认识的常染色体显性遗传病约有16

4、0160余种余种 1 1完全显性完全显性complete dominancecomplete dominance： AA AA和和AaAa表型无差异。表型无差异。仅有很少病种：仅有很少病种： HuntingtonHuntington舞蹈症舞蹈症(Huntingdon chorea)(Huntingdon chorea)并指症并指症型型syndactyly type Isyndactyly type I多发性内分泌腺瘤多发性内分泌腺瘤 (multiple endocrine (multiple endocrine neoplasianeoplasia 5.5.一些特殊情况一些特殊情况P44P44

5、它是杂合子它是杂合子DdDd的表现介于显性纯合子的表现介于显性纯合子DDDD和隐性纯合子和隐性纯合子dddd的的表现型之间，即在杂合子表现型之间，即在杂合子DdDd中显性基因中显性基因D D和隐性基因和隐性基因d d的的作用均得到一定程度的表现。作用均得到一定程度的表现。DDDdddDDDddd 例、软骨发育不全例、软骨发育不全2 2不完全显性不完全显性(incomplete dominance)(incomplete dominance) 半显性半显性semi-dominancesemi-dominance123412341234一个多指系谱一个多指系谱以多指趾症为例：以多指趾症为例： 在调

6、查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指趾表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。 指基因在个体中的表现程度，或者说具有同指基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，疾病所表位，由于各自遗传背景的不同，疾病所表现的程度可有显著的差异。现的程度可有显著的差异。 如多指如多指( (趾趾): ): 桡侧、尺侧多指桡侧、尺侧多指 手、脚多指手、脚多指 原因：基因其他基因影响致病基因的作用原因：基因其他基因影响致病基因的作用和环境因素的影响和环境

7、因素的影响 b.b.表现度表现度expressivityexpressivity表现度：Camptodactyly (屈指症)双手双手右手右手左手左手例如：例如：ABO血型血型(IA与与 IB共显性共显性 血型血型 基因型基因型 AB型型 IA IB A型型 IA i /IA IA B型型 IB i/ IB IB O型型 iinHuntingtin基因中5-CAG-3序列重复次数:正常的635次36121个拷贝后，使多聚谷氨酰胺的长度大大增加，产生了对细胞的毒性作用，累及神经细胞的正常功能而致病。6.6.从性遗传从性遗传 sex-influenced inheritance 杂合子Aa的表达受

8、性别影响，在一种性别表现相应表型，在另一种性别不表现相应的性状。 三常染色体隐性遗传病的遗传三常染色体隐性遗传病的遗传 (autosomal recessive, AR)1、常染色体隐性遗传典型系谱、常染色体隐性遗传典型系谱2 2、常染色体完全隐性遗传的特征、常染色体完全隐性遗传的特征 3 3、常见婚配图解、常见婚配图解4、常染色体隐性遗传病举例、常染色体隐性遗传病举例 P57 表表5-4n镰状细胞贫血镰状细胞贫血n婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴n-地中海贫血地中海贫血n同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症n苯丙酮尿症苯丙酮尿症型型PKU n尿黑酸尿症尿黑酸尿症nFriedreich家族性共济失调家族性

9、共济失调n半乳糖血症半乳糖血症n肝豆状核变性肝豆状核变性n粘多糖累积症粘多糖累积症I型型n先天聋哑先天聋哑型型n白化病白化病n Gaucher病病n囊性纤维变性囊性纤维变性n先天性聋哑先天性聋哑I型型苯丙酮尿症苯丙酮尿症型型PKUPKU发病机制发病机制Omim Omim 编号：编号：# 261600# 261600发病率：发病率：1/165001/16500基因座：基因座：12q22-q2412q22-q24病因：肝脏的病因：肝脏的PHAPHAphenylalanine hydroxylasephenylalanine hydroxylase缺乏缺乏病症：头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，

10、尿有病症：头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉发霉臭味或鼠尿味臭味或鼠尿味 ，智力低下，智力低下，60%60%患儿有患儿有脑脑电图异常。电图异常。产前诊断产前诊断:PCR:PCR扩增基因，结合测序，检测扩增基因，结合测序，检测PHAPHA基因基因Phenylketonuria, PKU I苯丙酮尿症发病机制苯丙酮尿症发病机制 苯丙酮尿症 付产物phenylketonuriapku苯丙酮酸苯乳酸、苯乙酸（血、汗、尿）（血、汗、尿）基因突变苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 羟化酶羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 羟化酶羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸

11、 羟化酶羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 羟化酶羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素白化病发病机制白化病albinsm) 终产物遗传方式：AR代谢途径：苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酶酪氨酸酶多巴黑色素基因突变苯丙氨酸 羟化酶酪氨酸 临床病症：皮肤、毛发白色近亲婚配和亲缘系数近亲婚配和亲缘系数 consanguineous marriage & coefficient of relationship)近亲婚配：是指配偶在近亲婚配：是指配偶在34代之内有共同代之内有共同的祖先的婚配。的祖先的婚配。亲缘系数：是指有共同祖先的两个人亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在在某一位点上具有

12、同一基因的概率。某一位点上具有同一基因的概率。5.5.近亲婚配情况下，子女近亲婚配情况下，子女ARAR遗传病发病遗传病发病风险高？风险高？亲属级别和亲缘系数亲属级别和亲缘系数一级亲属一级亲属-父母、子女、同胞父母、子女、同胞父亲或母亲有父亲或母亲有A基因，子代得基因，子代得到到A基因的时机是：基因的时机是：1/2反之，假设子代有反之，假设子代有A基因，其基因，其父或母有父或母有A基因的时机也是：基因的时机也是：1/2故故 k亲子亲子= 1/2AII 1II 1和和II 2II 2从父亲或母亲同时从父亲或母亲同时获得获得A A或或A A的可能性？的可能性？1/4+1/4+1/4=1/21/4=1

13、/2A二级亲属祖父母二级亲属祖父母/外祖父母，叔姑外祖父母，叔姑/舅舅姨，半同胞，侄与姨，半同胞，侄与侄女侄女/甥与甥女，孙甥与甥女，孙子女子女/外孙子女外孙子女现以祖孙为例：祖父现以祖孙为例：祖父有有A基因，孙子也基因，孙子也有有A基因的时机是：基因的时机是：1/2 x 1/2 = 1/4故故 k祖孙祖孙= 1/4三级亲属曾祖父母三级亲属曾祖父母/曾外祖曾外祖父母，曾孙子女父母，曾孙子女/曾外孙子曾外孙子女，一级表亲女，一级表亲以一级表亲为例：以一级表亲为例：III1和和III2同时从同时从I1得到得到 i基因基因的时机是的时机是1/4 x 1/4 =1/16同理，同理，III1和和III2

14、同时从同时从I2得得到到i基因的时机也是基因的时机也是1/4 x 1/4 =1/16故他们从共同的祖先故他们从共同的祖先I1或或I2得得到同一基因的时机是到同一基因的时机是1/16+1/16=1/8k三级亲三级亲 = 1/8亲缘系数亲缘系数(k) = (1/2)亲属级数亲属级数 亲亲 级级 与与 亲亲 缘缘 关关 系系 与与 先先 证证 者者 的的 亲亲 缘缘 关关 系系 亲亲 缘缘 系系 数数 （ 与与 先先 证证 者者 共共 有有 的的 基基 因因 数数 ） 一一 卵卵 双双 生生 1 一一 级级 亲亲 （ 父父 母母 、 同同 胞胞 、 子子 女女 ） 1/2 二二 级级 亲亲 （ 祖祖

15、 父父 母母 /外外 祖祖 父父 母母 、 叔叔 姑姑 /舅舅 姨姨 、 半半 同同胞胞 、 侄侄 /侄侄 女女 、 甥甥 /甥甥 女女 、 孙孙 子子 女女 /外外 孙孙 子子 女女 ） 1/4 三三 级级 亲亲 （ 曾曾 祖祖 父父 母母 /外外 曾曾 祖祖 父父 母母 、 曾曾 孙孙 子子 女女 /外外曾曾 孙孙 子子 女女 、 一一 级级 表表 亲亲 等等 等等 ） 1/8 上图提示了近亲婚配的危害性：上图提示了近亲婚配的危害性：随机婚配每胎得患儿的概率为：随机婚配每胎得患儿的概率为：1/90 000姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：1/4 800？n小家

16、庭AR病的同胞发病比例偏高？ 四四X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病X-linked inheritance (XD)X-linked inheritance (XD)基因位于基因位于X X染色体上染色体上, ,为显性为显性2 2、X X连锁显性遗传病婚配图解连锁显性遗传病婚配图解男男:XY (:XY (半合子半合子) ) 女女:XX :XX 女性发病率高女性发病率高1 1倍倍, ,病情比男性轻病情比男性轻Y?Y?3 3、X X连锁显性遗传特点连锁显性遗传特点：n女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；n患者的双亲中必有一名是该病患者；患者的双亲

17、中必有一名是该病患者；n男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；n女性患者杂合子的子女各有女性患者杂合子的子女各有5050的可能性的可能性是该病的患者；是该病的患者；n连续传递现象连续传递现象( (如何与常染色体显性遗传区分如何与常染色体显性遗传区分?) ?)。 4. X4. X连锁显性遗传病连锁显性遗传病X-linked dominant,XD X-linked dominant,XD 表表5-6 P605-6 P60n口面指综合征型n型高氨血症(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)nAlport综合征色素失调症抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病(# 307

18、800)(# 307800)vitamin D-resistant Rickets家族性低磷血症家族性低磷血症familial hypophosphatemia肾性低血磷性佝偻病肾性低血磷性佝偻病renal hypophosphatemic rickets临床病症：血磷低下，对一般剂量维生素临床病症：血磷低下，对一般剂量维生素D D没有反响；尿磷增加；钙从肠道吸收不良，没有反响；尿磷增加；钙从肠道吸收不良，尿钙减少或正常；佝偻病病症发生在一周岁尿钙减少或正常；佝偻病病症发生在一周岁以后；生长缓慢，但年长儿发病者生长正常以后；生长缓慢，但年长儿发病者生长正常 例如：抗维生素例如：抗维生素D D佝

19、偻病佝偻病(# 307800)(# 307800)n牙质较差，牙痛，牙易脱落牙质较差，牙痛，牙易脱落且不易再生；且不易再生；n并发症：有进行性骨畸形和并发症：有进行性骨畸形和多发性骨折，并有骨骼疼痛，多发性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能行走牙质较差。身甚至不能行走牙质较差。身材矮小材矮小 例如：口面指综合征例如：口面指综合征( ( 五五) )连锁隐性遗传病基因位于连锁隐性遗传病基因位于X X上上, ,隐性隐性 (X-recessive inheritance, XR)(X-recessive inheritance, XR)1 1、X X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱连锁隐性遗传病的遗传典型系谱2

20、 2、XRXR常见的遗传婚配图解常见的遗传婚配图解常见婚配方式常见婚配方式3 3、X X连锁隐性遗传病的遗传特点连锁隐性遗传病的遗传特点：n男性患者远多于女性患者多；男性患者远多于女性患者多；n双亲无病时，儿子可能发病，女儿那么双亲无病时，儿子可能发病，女儿那么不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有一个携带者，女儿也有1/21/2的可能性为携的可能性为携带者；带者；n男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；n如果女性是一患者，其父亲一定也是患如果女性

21、是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。者，母亲一定是携带者。 4. Lyon4. Lyon假说假说Lyon hypothesisLyon hypothesisn在在雌性雌性的哺乳动物体细胞的哺乳动物体细胞间期间期核中，核中，除一条除一条X X染色体外，其余的染色体外，其余的X X染色体染色体常浓缩成染色较深的染色质小体，常浓缩成染色较深的染色质小体，此即为巴氏小体此即为巴氏小体(Barr body)(Barr body)。n巴氏小体巴氏小体- -浓缩的、惰性的异染色质浓缩的、惰性的异染色质体体- -失活的失活的X X染色体染色体4. X染色体失活Lyon假说的要点1 1正常雌性哺乳动

22、物体细胞中的两个正常雌性哺乳动物体细胞中的两个X X染色染色体之一在遗传性状表达上是失活的；体之一在遗传性状表达上是失活的；2 2在同一个体的不同细胞中，失活是随机的在同一个体的不同细胞中，失活是随机的-来源于雌性亲本或来源于雄性亲本来源于雌性亲本或来源于雄性亲本3 3失活发生在胚胎发育的早期，人在胚胎发失活发生在胚胎发育的早期，人在胚胎发育的第育的第1616天。天。 5. XR5. XR遗传病举例遗传病举例n红绿色盲红绿色盲(red green color blindness)(red green color blindness)n假肥大型肌营养不良症假肥大型肌营养不良症Duchenne M

23、uscular Duchenne Muscular DystrophyDystrophynLesch-NyhanLesch-Nyhan综合征综合征n眼白化病眼白化病ocular albinism ocular albinism P5P5 表表5-55-5血友病遗传异质性血友病遗传异质性哪种是X性连锁遗传的血友病?X X连锁隐性遗传病举例连锁隐性遗传病举例nHunterHunter综合征综合征n无丙种球蛋白血症无丙种球蛋白血症nFabryFabry病病( (糖鞘脂贮积症糖鞘脂贮积症) )nWiskott-AldrichWiskott-Aldrich综合征综合征n鱼鳞癣鱼鳞癣n肾性尿崩症肾性尿崩症

24、n慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病假肥大型肌营养不良症假肥大型肌营养不良症Duchenne Muscular Duchenne Muscular DystrophyDystrophy由编码抗肌萎缩蛋白由编码抗肌萎缩蛋白 Dystrophin Dystrophin的基因缺陷引起的基因缺陷引起编码抗肌萎缩蛋白编码抗肌萎缩蛋白编码抗肌萎缩蛋白编码抗肌萎缩蛋白假肥大型肌营养不良症的临床病症：假肥大型肌营养不良症的临床病症：n血清生化检查血清生化检查 肌酸磷酸激酶肌酸磷酸激酶(CK)(CK)明显升高；明显升高；n肌肉活体组织检查肌肉活体组织检查 特征性的病理改变有散在特征性的病理改变有散在的退行性变和坏死肌纤维

25、。随着时间的延长，的退行性变和坏死肌纤维。随着时间的延长，出现肌内膜结缔组织增加以及肌纤维的丧失，出现肌内膜结缔组织增加以及肌纤维的丧失，脂肪组织的替代脂肪组织的替代 ；n肌电图：为肌源性改变，病变肌肉呈低电位，肌电图：为肌源性改变，病变肌肉呈低电位，波形持续时间缩短，而多相波增高。其他尚应波形持续时间缩短，而多相波增高。其他尚应做心电图、脑电图等检查。做心电图、脑电图等检查。 六、Y Y连锁遗传病连锁遗传病-全男性遗传全男性遗传 (Y-linked inheritance)(Y-linked inheritance) 1、Y Y连锁遗传病的遗传典型系谱连锁遗传病的遗传典型系谱 外耳道多毛基因

26、外耳道多毛基因无精子基因无精子基因睾丸决定因子基因睾丸决定因子基因Y Y连锁性状的遗传举例连锁性状的遗传举例1.1.外耳道多毛外耳道多毛2.2.睾丸决定因子睾丸决定因子TDFTDF Y Y染色体的性别决定区染色体的性别决定区SRYSRY 引起的性腺发育不全引起的性腺发育不全3.3.无精或少精因子无精或少精因子 OMIM 415000OMIM 415000P55 P55 假设干问题假设干问题1.1.遗传异质性遗传异质性genetic heterogeneitygenetic heterogeneity 表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可 能具不同的基因型等位异质性和非等位异质性.如dy

27、strophin基因不同突变所引起的临床病症各不相同的DMD或BMD-等位异质性由于遗传根底不同，它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可能不同。从的综合征中分出了亚型(遗传异质性)。遗传异质性几乎成为遗传的普通现象。 遗传异质性遗传异质性genetic heterogeneitygenetic heterogeneity2. 2. 基因多效性基因多效性 genetic pleiotropygenetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状一个基因可以决定或影响多个性状,产生产生多种表型效应。多种表型效应。半乳糖血症半乳糖血症: 神经系统神经系统: 智力发育不全智力发育不全 消化系统消化系统: 黄疸、腹水、肝硬化黄疸、腹水、肝硬化 眼：眼： 白内障白内障 遗传早现遗传早现anticipationanticipation 遗传早现是指一些遗传病通常为显性遗传病在连续几代的