Heck反应的发现及发展

1、Heck反应的发现及发展摘要Heck反应是一类重要的有机反应，用于卤代芳姓的烯基化，此外还有好基化方法。本文主要介绍了Heck反应的发现，催化剂的发展，染基化的发展。关键词Heck反应；催化剂；染基化1 Heck反应的发现早在1969年，Fujiwara、Heck等人报道了利用芳烂或芳基汞化合物对烯姓进行芳基化的反应，但该过程会消耗定量的二价钳化合物，形成单质钳1o1971年，Mizoroki等人顺利在PdCl2的催化下用碘苯对烯姓进行芳基化，反应过程中产生的HI用乙酸钾吸收2。研究人员发现，只要乙酸钾的量超过碘苯，生成的CeH5I+CH2=CHX+CH3coOKCeH5CH=CHX+CH3c

2、oOH+KI（X=H,CH%,andCOOCHj苯乙烯就不会发生聚合。反应可用下式表示：Scheme1钳最初是以二价存在，但在反应过程中会被还原成单质钳，但单质钳与PdCl2的催化活性相当，这是与Fujiwara等人报道的反应的一大区别。叱噬，三乙胺，苯甲酸钾都可用来吸收HI,但乙酸钾的效果最好。在乙酸钾过量的情况下，碘苯与乙烯生成的苯乙烯会进一步与碘苯反应，生成反-1,2-二苯乙烯以及1,1-二苯乙烯。若以苯乙烯、丙烯、丙烯酸甲酯作烯烧，则主要产物分别是反-1,2-二苯乙烯，B-甲基苯乙烯，肉桂酸甲酯。由此可以发现，苯基主要取代烯姓化合物原取代基的B位，而且以反式产物为主，以避免较大的空间位

3、阻。1972年，Heck等人以芳基卤、苇基卤和苯乙烯基卤等对烯键上的氢进行取代，该反应使用有一定空间位阻的胺吸收生成的卤化氢，并且不需要高压体系，而是直接常压下100°C回流（Mizoroki报道的反应温度是120°C）,而且不需要添加溶剂（Heck曾使用1-甲基-2叱咯烷酮作溶剂，但效果并不明显），催化剂使用乙酸钳网。Heck本人之前曾用有机汞、锡和铅等对烯姓进行芳基化和烷基化，Heck指出该种方法存在两个不足之处：首先，制备有机汞、锡和铅等化合物并不方便；其次，反应中盐形成的浑浊悬浮液难以处置，尤其是反应在钳催化下进行的时候。新发展的方法很好地解决了这两个问题。Heck

4、使用的催化剂钳最初是二价态，但反应中钳会被还原，与特定的卤代姓形成卤代有机钳（此时钳为二价态）。此时若体系中有烯姓，则卤代有机钳会先与烯姓加成，再消去卤代氢化钳，最终实现对烯姓的取代。卤代氢化钳会脱去HX,继续参与循环。机理图如下：RX+Pd=RPdXhry-RPdX+一Rf-jPdX一R）C=C<+HPdXScheme2虽然Mizoroki认为Pd的催化效果与PdCl2无异，但是Heck指出，将Pd分散在碳上作催化剂，其活性不如乙酸钳，不仅反应时间长，而且产率也较低。研究发现，碘代物的反应速率最快，而澳、氯代芳姓的反应效果不佳。比如，澳苯可以参与反应，但反应速率在150°C依

5、然很慢。千氯、伊澳苯乙烯活性不如碘代芳姓，但延长反应时间可以得到不错的产率。当烯姓的双键与亚甲基相邻时，产率比较低。与有机汞反应相比，Heck反应有一定的优势，尤其是在制备大量材料方面。但是，Heck反应也存在一些不足。比如，顺-1-苯基-丙烯及反-1-苯基-丙烯的苯基化并未出现很好的立体选择性。止匕外，反应过程中有可能出现异构化，比如碳碳双键会发生迁移。碳碳双键的迁移应该是反应所导致的，其过程可能是卤代氢化钳与烯姓生成冗复合物，因为在反应条件下烯姓本身并不会发生异构化。而且温度越高，反应中双键的迁移现象越严重。甲氯与丙烯酸甲酯反应，生成的主要PdCsHCHjCl+CH¥=CHCOO

6、CHi+nBuN>CHCHnCHCH£O。5+CeHsCHsCH=CHCOOCH,+加BuNHWL产物发生过重排，如图所示。Scheme3但是苇基乙酸汞与丙烯酸甲酯在室温下反应则只生成反-4-苯基-2-丙烯酸甲酯。其他的缺陷包括不能使用对碱敏感的烯妊比如丙烯醛，以及无法实现甲基化等。2 Heck反应催化剂对于Heck反应，最初的催化剂用的是Pd盐，比如氯化钳、乙酸钳等。后来又出现了非Pd催化剂，比如铜、铁、锲等催化剂。以下将分别介绍这两大类催化剂。2.1 Pd催化齐1JPd催化剂能有效催化Heck反应，但它们难以从反应体系中分离和回收再利用，而且在反应过程中易生成钳黑，不但使催

7、化剂的活性降低，而且会污染反应产物。所谓负载型Pd催化剂，是指将贵金属Pd负载于无机或有机材料上，不仅可以保持其催化活性，还有利于反应后的分离和回收，止匕外，负载材料的空间效应还能影响产物的构型。Seckin等研制了以聚酰亚胺作载体的催化剂，并测试了其在苯乙烯与卤代芳烂反应中的催化效果。结果表明，该催化剂与苯基瞬类催化剂相比，价格低廉，反应速率高，在空气中稳定，能大规模应用4。Datta等对油溶性聚-4甲基苯乙烯极性澳化、瞬化，该聚合物与Pd配位后能高效催化Heck反应，并且由于瞬含富电子基团，该配合物在空气中很稳定。该催化剂可以用纳米滤膜过滤，但由于Heck反应用的是极性疏质子溶剂，会对滤膜

8、造成破坏,因而限制了该方法的应用5oBigi等人研制了能有效催化Heck反应的Pd/SiO2催化体系。乙酸钳与SiO2、硫月尿形成的衍生物作用，形成的催化剂并不稳定。经过煨烧，该催化剂变得稳定，但其活性严重依赖于煨烧温度。研究发现，这种依赖性应该是负载材料的表面结构所引起的60Dahan等人在聚苯乙烯与麟HE复合物之间加了一层树枝状的结构,研究发现,树枝层数越多，空间越大，催化效果也越好。对于某些反应，该催化剂甚至能将产率提高的100%7。Figure12.2 非Pd催化齐1JPd是最早发展起来的Heck催化剂，但随着研究的深入，不少研究人员开始探索非钳催化体系，比如Fe、Cu、Co等等，其中

9、不少催化体系显示了不错的催化效果和选择性。以下将进行简要介绍。Loska等人发展了基于FeCl2的催化体系，该体系以叔丁醇钾作碱，以DMSO作溶剂。其特点在于：一，对碘代芳姓或杂芳姓与苯乙烯的催化具有立体选择性，主要产物是E型烯姓:；二，反应条件温和，反应温度仅为60°C。当加入脯氨酸或叱呢竣酸作为配体时，反应可收得最好产率。但澳代芳姓或澳代叱噬与苯乙烯反应的产率比较低网。Wang等人利用FeCl3?6H2。作催化齐1J,2,2'-二氨基-6,6'-二甲基联苯作配体，NaHCO3作碱，在DMF和水的混合溶剂中催化碘代芳姓与丙烯酸甲酯的反应，效果良好。研究发现，适量的水

10、有助于获得高产率9。Iyer等人于1997年首次报道了亚铜盐对卤代芳姓或卤代烯姓的烯基化的催化作用。在该催化体系下，碳酸钾作碱，N-甲基叱咯烷酮作溶剂，产率最高能达到85%,但缺点也很明显：一，反应温度太高，达到150°C;二，反应时间太长，最高达到51h,最短也有18h;三，需要氧气保护10。2000年，Iyer等人利用CU/A12O3催化Heck反应，基本沿用了之前的碱及溶剂。所使用的烯姓包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯和苯乙烯，碘代芳姓分别是对甲氧基碘苯、对氯碘苯和对硝基碘苯，但随着苯上取代基团吸电子效应的增强，产率并未出现规律性的升高。而且，对硝基碘苯与甲基丙烯酸乙酯的反应使用

11、的碱是三丁基胺，最终对硝基苯基取代了甲基氢，而非烯基氢11。Li等人利用CuI/Dabco（Dabco作配体）对Heck反应进行催化，取得了不错的效果。该催化体系以碳酸钾作碱，乙醇作溶剂，反应温度控制在80。研究人员首先使用对甲基碘苯和丙烯酸叔丁酯作尝试。在不加Dabco时，产率从91%降到11%,说明Dabco对反应有明显的促进效果；但Dabco从0.2当量增力口到0.4当量时，产率略有降低，故研究人员将Dabco的最佳量确定为0.2个当量。将温度从80°C降到50°C,产率降到79%,说明温度太低对反应不利。将CuI的量从0.1个当量分别降低到0.05个当量和0.01个

12、当量，产率分别降到86%和75%,说明CuI太少对反应不利。研究人员又测试了其他碘代芳姓与烯姓的反应，均取得了不错的产率。但催化剂对澳代芳姓的催化效率不高，代澳代苯乙烯与丙烯酸正丁酯标准条件下的产率只有52%,将CuI的量提高到一当量可以提升产率至88%。对甲氧基澳苯与丙烯酸叔丁酯的产率甚至只有5%12。Iyer报道了CoCl（PPh3）3对碘代芳姓与苯乙烯或丙烯酸甲酯的催化活性。该催化体系温度在110°C,以碳酸钾作碱，反应24h一般能取得不错的产率，但催化剂对邻氯碘苯、邻甲基碘苯无效13。Kellar利用均相锲催化剂NiCl2?H2O/PPh3催化澳代联苯与丙烯酸乙酯的反应。反应

13、需要在较高温度（160C）下进行，并且在酰胺类溶剂（如NMP、DMI等）中产率和选择性明显好于在乙月青和甲苯中的情况14。Scheme4此外，Pt、Rh、卜等非Pd类催化剂也被用于催化Heck反应3 Heck玻基化Heck跋基化一般使用钳类催化剂，反应温度在100左右，通常使用卤代芳姓:与CO进行反应。Valentine在2到3个大气压下成功实现了卤代芳姓的竣基化，但反应溶剂需严格处理15Bumagin报道的Heck竣基化方法可在常温常压下进行，催化体系不需要瞬配体，产率很高16。蔡明中等人用PEG作相转移催化剂，在常压下实现卤代芳烂的竣基化。研究发现，在一定范围内，PEG的分子量、用量越大，

14、催化活性越好。但PEG的量如果过多，反应在进行到一定程度时会出现凝胶现象，导致产率降低17o4总结Heck反应作为实现卤代芳烂与烯烂偶联的重要方法，在有机合成中得到了广泛的应用。Pd催化剂是最早发展起来的催化剂，虽然效果好，但价格昂贵，而且难以分离。非Pd催化剂发展得很快，往往能取得不错的产率，但一般反应时间过长。可以预见，未来Heck反应催化剂会继续朝着高效、廉价的方向继续发展。Heck竣基化则为合成芳香竣酸提供了一种全新的方法。参考文献1Fujiwara,Y.;Noritani,I.;Danno,S.;Asano,R.;Teranishi,S.J.Am.Chem.Soc.1969,91(2

15、5),7166.2 Mizoroki,T.;Mori,K.;Ozaki,A.Bull.Chem.SocJpn.1971,44,581.3 Heck,R.F.;Nolley,J.P.J.Org.Chem1972,14,2320.4 Seckin,T.;Koytepe,T.;Demir,S.;Ozdemir,I.;Cetinkaya,B.J.Inorg.OrganometPolym.2003,13,223.5 Datta,A.;Ebert,K.;Plenio,H.Organometallics2003,22,4685.6 Bigi,F.;Coluccia,S.;Maggi,R.;Martra,G.

16、;Mazzacani,A.;Sartori,G.Res.Chem.Intermed.2003,29,285.7 Dahan,A.;Portnoy,M.Org.Lett.2003,1197.8Loska,R.;Volla,C.M.R.;Vogel,P.Adv.Synth.Catal2008,350,2859.9 Wang,X.R.;Chen,F.JournalofChemicalResearch.2010,34,714.10Iyer,S.;Ramesh,C.;Sarkar,A.;Wadgaonkar,P.P.TetrahedronLett.1997,38,8113.11Iyer,S.;Thakur,V.V.J.Mol.Catal.A:Chem2000,157,275.12 Li,J.-H.;Wang,D.-P.;Xie,Y.-X.TetrahedronLett2005,46,4941.13 Iyer,S.J.Organomet.Chem.1995,4