南华大学药物化学第五章-消化系统药物ppt课件

1、1药 物 化 学Medicinal Chemistry2 第五章第五章 消化系统药物消化系统药物 Digestive System Digestive System AgentsAgents第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药第二节第二节 镇吐药镇吐药第三节第三节 促动力药促动力药 第四节第四节 肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物根据临床治疗目的：根据临床治疗目的：3学习要求:第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Anti-ulcer Agents)4 发病缘由：发病缘由： 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘肠处，是由胃液的消化作用引起的胃

2、粘膜损伤。膜损伤。 发生溃疡的根本缘由：胃酸分泌过发生溃疡的根本缘由：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。之。抗溃疡药是针对溃疡发生的缘由，减少胃酸抗溃疡药是针对溃疡发生的缘由，减少胃酸的分泌或维护胃黏膜来起作用的。的分泌或维护胃黏膜来起作用的。5根据胃酸分泌机制：根据胃酸分泌机制：抑制攻击因子的药物抑制攻击因子的药物: 中和过量胃酸的抗酸药中和过量胃酸的抗酸药 抑制胃酸分泌的抗胆碱能药抑制胃酸分泌的抗胆碱能药 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂-西咪替丁西咪替丁 抗胃泌素药抗胃泌素药 质子泵抑制剂质子泵抑制剂-奥美拉唑奥美拉唑加强维护因子的药物加强维护因

3、子的药物:粘膜维护药粘膜维护药6各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物一、抗酸药一、抗酸药7各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物抗胆碱能药物H2受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂8各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物三粘膜维护药三粘膜维护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾硫糖铝硫糖铝9各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物四抗微生物药物长期以来，医学界以为：长期以来，医学界以为： 胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因溃疡的病因 根

4、除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡10电镜下幽门螺杆菌电镜下幽门螺杆菌 11幽门螺旋杆菌这一艰苦发现是现幽门螺旋杆菌这一艰苦发现是现代消化疾病研讨领域中的里程碑代消化疾病研讨领域中的里程碑事件事件澳大利亚科学家澳大利亚科学家Marshall和和Warren获得获得2019年度诺贝尔医年度诺贝尔医学奖学奖12抗微生物药物抗微生物药物13胃壁细胞分泌胃酸的过程与药物作用表示图：胃壁细胞分泌胃酸的过程与药物作用表示图：HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ac

5、h：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss141.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底边膜 上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的添加。2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细 胞内向细胞顶端传送。3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷构成的分 泌性微管交融，原位于管状泡处的胃质子泵H+/ K+-ATP酶移至分泌性胃管，将H+从胞质泵向 胃腔，与从胃腔进入胞浆的K+交换，H+与从顶端 膜转运至胃腔的Cl-构成盐酸。胃壁细胞分泌胃酸的过程：胃壁细胞分泌胃酸的过程：15组胺刺激添加的第二信使cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激添加的钙离子的作用大得多，故组胺H2受体拮

6、抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胃泌素药。H+/K+-ATP酶胃质子泵作为胃酸分泌的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性，故可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。16H2-受体拮抗剂受体拮抗剂咪唑类第一代：咪唑类第一代：呋喃类第二代呋喃类第二代 ：噻唑类第三代噻唑类第三代 ：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁一、一、 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂17法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁雷尼替丁呋喃类呋喃类噻唑类噻唑类NSNSSNH2NH2OONH2NNH2CH3NSNNHSCH3NHNO2CH3NHN HNHNSNCN咪唑类咪

7、唑类西咪替丁西咪替丁18构造与命名构造与命名N-甲基甲基-N-2-(5-甲基甲基-1H-咪唑咪唑- 4-基基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基胍氰基胍SHNHNNNNHN214代表药物西咪替丁代表药物西咪替丁19发现发现组胺的作用组胺的作用 在在20世纪世纪40年代，发现年代，发现 涉及变态反响，损伤和胃分涉及变态反响，损伤和胃分泌的生理调理泌的生理调理NH2HNN20抗组胺药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反响有效地减弱组胺的许多反响 抗过敏疾病抗过敏疾病 (如今把这批抗组胺药叫作如今把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促

8、进作用泌的促进作用21H1受体和受体和H2受体受体人们猜测：人们猜测： 存在组胺受体的两个亚型存在组胺受体的两个亚型H2受体受体 能够在胃壁细胞存在能够在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关22开场研讨开场研讨H2受体拮抗剂受体拮抗剂1964年，以药物学年，以药物学家家Black博士为首的博士为首的研讨小组研讨小组,开场开场H2受受体拮抗剂的研讨任务体拮抗剂的研讨任务要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的药物的药物 抗胃溃疡抗胃溃疡23组胺的构造改造组胺的构造改造从组胺的构造改造出发从组胺的构造改造出发 因因H1受体拮抗剂无抑制胃受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用酸分泌的作用NH2HNN不变

9、部分不变部分可变部分可变部分2425发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂四年研讨四年研讨200多个组胺衍生物多个组胺衍生物发现发现N胍基组胺有抗胍基组胺有抗H2受体作受体作用用证明了想象证明了想象NHHNNNH2NH26第一个第一个H2受体拮抗剂受体拮抗剂侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫链端换为碱性较弱的甲基硫脲脲拮抗作用较拮抗作用较N胍基组胺强胍基组胺强100倍，且选择性好倍，且选择性好口服无效口服无效HNNNHNHS27动态构效分析方法动态构效分析方法28咪丁硫脲的构造分析咪丁硫脲的构造分析组胺组胺1，4互变异构体近互变异构体近80%阳离子只占少部分约阳离子

10、只占少部分约3%HNNNHNHSNH2HNN29咪丁硫脲的构造分析咪丁硫脲的构造分析咪丁硫脲咪丁硫脲阳离子阳离子(分子数为分子数为40%)1，4互变异构体最少互变异构体最少两者占优势的质点各不一样两者占优势的质点各不一样30研讨方向研讨方向假设：假设：假设拮抗剂的优势质点与组假设拮抗剂的优势质点与组胺的一样，那么拮抗作用能够胺的一样，那么拮抗作用能够加强加强1，4互变异构体为组胺的互变异构体为组胺的优势质点优势质点明确研讨方向明确研讨方向经过基的变化，添加经过基的变化，添加1，4互变异构体的量互变异构体的量31甲硫咪脲甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子构成吸电子的含硫四原子链构成

11、吸电子的含硫四原子链环的环的5 位接上的甲基位接上的甲基使环上电子云密度添加使环上电子云密度添加SHNNNHNHS32甲硫咪脲证明了想象甲硫咪脲证明了想象生理生理pH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的1，4异构异构体占优势体占优势 体外实验：拮抗活性比咪丁硫脲体外实验：拮抗活性比咪丁硫脲强强8-9倍倍 体内实验：对抗组胺或五肽内泌体内实验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强素引起的胃酸分泌作用，强5倍倍活性和平安性都到达临床实验的要活性和平安性都到达临床实验的要求求33甲硫咪脲甲硫咪脲在初步的临床研讨中，察看到在初步的临床研讨中，察看到 肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症实验被迫终止实

12、验被迫终止34西咪替丁西咪替丁用电子等排体胍的取代物交换用电子等排体胍的取代物交换硫脲基硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求副作用都符合临床要求35西咪替丁西咪替丁第一个第一个H2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市年在英国率先上市SHNNNHNHNN36与原有治疗方法比较与原有治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术抗酸剂和手术这两种方法都不使人称心这两种方法都不使人称心37西咪替丁在商业上的胜利西咪替丁在商业上的胜利上市时上市时20美圆美圆1

13、00粒粒药学史上第一个每年的销售额药学史上第一个每年的销售额超越十亿美圆的药物超越十亿美圆的药物H2-受体拮抗剂西咪受体拮抗剂西咪替丁的发现是合理药物替丁的发现是合理药物设计的经典实例设计的经典实例3839诺贝尔奖摘录诺贝尔奖摘录 However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modificat

14、ion of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.40西咪替丁西咪替丁Cimetidine 第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病的首选药物。NHNHNHNSNCN西咪替丁的主要构造分为三部分：西咪替丁的主要构造分为三部分：咪唑环，含硫原子链和取代胍基咪唑环，含硫原子链和取代胍基由于具有氰基，可导致水解，使西咪替丁不稳定。由于具有氰基，可导致水解，

15、使西咪替丁不稳定。41性质性质 ： 呈弱碱性，稀矿酸中溶解 氰基在盐酸中水解生成胍 Cu2+结合生成兰灰色沉淀可与普通胍类化合物区别 经灼热，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑色大部分H2-受体拮抗剂都含有带硫的四原子链，均可以采用有机破坏后鉴别硫原子的方法进展鉴别。NHNHNHNSNCN42临床运用临床运用治疗活动性十二指肠溃疡，预治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持中断用药后复发率高，需维持治疗治疗可用于加强免疫功能可用于加强免疫功能43西咪替丁的咪唑环

16、与西咪替丁的咪唑环与P450酶结合酶结合可降低药酶活性，为该酶的抑制剂，可降低药酶活性，为该酶的抑制剂，能够影响许多药物的代谢速率，合能够影响许多药物的代谢速率，合并用药时需加留意。并用药时需加留意。44合成道路合成道路45代表药物代表药物-雷尼替丁雷尼替丁 RanitidineNHSCH3CH3NONHCH3NO21251212N1构造特点：构造特点：呋喃环替代了咪唑环呋喃环替代了咪唑环第二个上市的第二个上市的H2-受体拮抗剂受体拮抗剂46意义：意义：Ranitidine的问世突破了曾一度认定的咪唑环的问世突破了曾一度认定的咪唑环是该类药物与是该类药物与H2-受体识别的必要构造这一假受体识别

17、的必要构造这一假定。定。优点：优点：1.高效，速效，长效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。47构造与命名构造与命名N-甲基甲基-N-2- 5-二甲氨二甲氨甲基甲基-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基 -2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 盐酸盐盐酸盐SONHNHNO2N251248理化性质理化性质1，碱性，碱性2，水解性，水解性3，鉴别，鉴别SHNNNHNHNN49碱性碱性pKa(HB+) 6.8在稀矿酸中溶解，稀氢氧化在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反响饱和水溶液呈弱碱性反响用高氯酸的非水滴定来测含用高氯酸的非水滴定来测含量量50鉴别反响

18、鉴别反响胍基的鉴别胍基的鉴别: ( : ( 硫酸铜氨水硫酸铜氨水) )含硫化合物的鉴别：醋酸铅试含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸纸51体内代谢体内代谢口服吸收良好口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的70% 药物的大部分以原形随尿排药物的大部分以原形随尿排出出12小时排除小时排除40-50% SHNNNHNHNNSHNNNHNHNCH2OHNO52发现发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研讨咪替丁的研讨开发公司的开发公司的me-too H2受体拮受体拮抗剂药物抗剂药物开场时研讨四唑衍生物，未能开场时研讨四唑衍生物，未能胜利胜利53发现发现选择呋喃环，

19、并用环外的二甲选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷氨基以使其有类似咪唑环的硷性性终于得到了胜利终于得到了胜利SHNNNHNHNNSONHNHNO2N54作用作用用于治疗十二指肠溃疡，良性用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等管炎等较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍，对胃及倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高十二指肠溃疡疗效高速效和长效速效和长效55副作用副作用较西咪替丁小较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小56NHNHNHNSNCNCH3NSNNHSCH3NHNO2CH3构

20、效关系：构效关系： 1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2NSNSSNH2NH2OONH2NNH2碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团取代碱性基团取代的芳杂环的芳杂环中间为易绕曲中间为易绕曲的四原子链的四原子链平面的平面的“脒脲基脒脲基团团57二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor 58质子泵：H+/K+-ATP酶作用特点：作用特点：1、作用最强。2、选择性强，副作用小。.研讨任务：研讨任务：SNNHN吡啶硫代乙酰胺替莫拉唑NH2SN59 H+K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现

21、为氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进展，因此断循环进展，因此H+K+-ATP酶又称为质子泵。酶又称为质子泵。 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受受体不一样。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的体不一样。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种缘由引起的泌的类型、途径无关，可以治疗各种缘由引起的消化性溃疡。消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用小。并且作用最

22、强、选择性高，副作用小。质子泵抑制剂质子泵抑制剂60药物开展药物开展NNH2SNSNHNNSNHNCH3CH3COOCH3NHNOSNOO61CH3OCH3CH3OSNNHNOCH313512代表药物：代表药物：奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole构造特点：构造特点：苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环 亚磺酰基，亚磺酰基，S有旋光性有旋光性62理化性质：理化性质：1.弱碱性弱碱性2.弱酸性弱酸性3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。水溶液不稳定，对强酸不稳定。63质子泵抑制剂的特点质子泵抑制剂的特点1、作用面广、作用面广2、作用最强、作用最强3、作用专注，选择性高，副、作用专注，选择性高，副作用较小作用

23、较小64奥美拉唑的发现奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研讨集中早期质子泵抑制剂的研讨集中在苯并咪唑类的衍生物中在苯并咪唑类的衍生物中65构造与命名构造与命名(R, S5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基氧甲基氧硫基硫基) 苯并咪唑苯并咪唑NHNSNOOO66构造特点构造特点NHNSNOOO苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环结合的亚磺酰基结合的亚磺酰基67理化性质理化性质弱酸弱碱性弱酸弱碱性水溶液中不稳定水溶液中不稳定对强酸不稳定对强酸不稳定 应低温避光保管应低温避光保管NHNSNOOO68制剂制剂普通作成肠溶胶囊普通作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定

24、奥美拉唑遇酸不稳定69临床运用临床运用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎疡，术后溃疡，返流性食管炎等等较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍倍对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效70特点特点比传统的比传统的H2受体拮抗剂的治受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反响少。愈率高、速度快、不良反响少。自自2019年，销售额在世界抗溃年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位疡药物市场中跃居首位71质子泵抑制剂的缺陷质子泵抑制剂的缺陷 不宜长期延续运用不宜长期延续运用 长期抑制胃酸分泌

25、，会诱发胃窦长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反响机制反响机制 导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症 能够在胃体中引起内分泌细胞的能够在胃体中引起内分泌细胞的增生，构成类癌增生，构成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂希望得到可逆的质子泵抑制剂72 已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制造用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。73可逆的质子泵抑制剂的研发：可逆的质子泵抑制剂的研发：H+/K+-ATP酶上的钾离子部位有两个：1.与钾离子结合而活化的部位钾离子高亲和 性部位2.与氢离子交换而输出钾离子

26、的部位钾离子 低亲和性部位NH2ONNCH3OCH3CH3NHNCH3OSCH32651SK&F9606774图图 54 奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole的生物转化的生物转化及与及与H+/K+-ATP酶的不可逆结合酶的不可逆结合H+slowlyH+CH3CH3OSN+OCH3CH3ONHNHCH3OCH3CH3OSNNHNOCH31351275作用机制：作用机制：奥美拉唑奥美拉唑螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺HS E次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺

27、S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸H+HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸76CH3OOCH3CH3N+SOHNNHCH3CH3OOCH3CH3N+SNNCH3-H2O +H2OSulfenic acidSulfenamide次磺酰胺次磺酸77CH3OOCH3CH3N+SSNNHCH3Enzyme次磺酰胺与H+/K+-ATP酶上的巯基作用，构成二硫键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制造用。问题：经过图 54 阐明Omeprazole是什么 方式的

28、药？78构造改造：构造改造：F CH3OSNNHNOCH3F F 兰索拉唑兰索拉唑1.OCH3CH3OSNNHNOCH3F HF 泮托拉唑泮托拉唑2.均为不均为不可逆质可逆质子泵抑子泵抑制剂，制剂，该类药该类药物不易物不易长期连长期连续运用。续运用。3.Why79内容小结内容小结重点药物重点药物西咪替丁、雷尼替丁、奥美西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑拉唑H2受体拮抗剂受体拮抗剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗溃疡药物的类别抗溃疡药物的类别80思索题为什么质子泵抑制剂抑制胃酸为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择性好？分泌的作用强，选择性好？试解释，奥美拉唑的活性方式试解释，奥美拉唑的活性方式并无光

29、学活性，为什么埃索美并无光学活性，为什么埃索美拉唑的运用效果较奥美拉唑好。拉唑的运用效果较奥美拉唑好。81第二节 止吐药82 第二节 镇吐药(antiemetic)抗组胺受体止吐药抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗多巴胺受体止吐药抗多巴胺受体止吐药5HT3受体拮抗剂受体拮抗剂副作用较大副作用较大83一、药物开展一、药物开展NHHONH2昂丹司琼昂丹司琼格拉司琼格拉司琼托烷司琼托烷司琼止吐药止吐药ClH2NONHON西沙必利西沙必利氯波必利氯波必利达佐必利达佐必利促动力药促动力药84昂丹司琼昂丹司琼代表药物代表药物命名命名 构造特点构造特点:NONN1245913-位手性

30、碳位手性碳85合成道路合成道路BrNH2OOBrNHONHONHONCH3INHONINHNNONNHCl H2ONONNHCl2H2O86合成道路合成道路BrNH2OOBrNHONHONHONCH3INHONINHNNONNHCl H2ONONNHCl2H2O87Mannich反响氨甲基化反响反响氨甲基化反响 具有活泼具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进展缩合的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进展缩合，活泼，活泼H被氨甲基取代的反响，叫被氨甲基取代的反响，叫Mannich反响。生成的反响。生成的反响产物称为反响产物称为Mannich碱。碱。RCH3OHNR2HCOHRCH2OH2CNRR8

31、8Mannich反响在有机合成中的用途反响在有机合成中的用途1、合成氨甲基化产物、合成氨甲基化产物2、Mannich碱可作为中间体，合成用普通方法难合成碱可作为中间体，合成用普通方法难合成的化合物。的化合物。1消除反响消除反响烯酮烯酮Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。RCH2OH2CNRRRCHOCH2892消除加成反响消除加成反响 碳上导入其它构造碳上导入其它构造烯酮与活泼亚甲基化合物进展烯酮与活泼亚甲基化合物进展Michael加成。加成。3氢解反响氢解反响比原有反响物多一个碳的产物比原有反响物多一个碳的产物RCH2OH2CNRRRCH2OCH3H

32、2 / Ni904置换反响置换反响可被强的亲核试剂置换可被强的亲核试剂置换RCH2OH2CNRRRCH2OH2CNaCNCNRCH2OH2CCOOH91其它止吐药其它止吐药 盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多 命名命名 HONHCl192 合成合成ClBrHNNClClMgONH2OHONHClHONHClMgO1293 合成合成ClBrHNNClClMgONH2OHONHClMgO12HONHCl94格氏反响格氏反响RClMgRMgCl1、格氏试剂、格氏试剂有机卤代烃与金属有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成在无水乙醚中可生成有机镁化合物。有机镁化合物。3、格氏反响机理、格氏反响机理2、格氏反响：指

33、格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反响。、格氏反响：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反响。RMgXCRROCRRROMgXHCRRROHMgOHX95格氏反响的运用格氏反响的运用1甲醛甲醛伯醇伯醇2醛或甲酸酯醛或甲酸酯仲醇仲醇3酮或酯酮或酯叔醇叔醇96马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪SNNNSOHOHOO2SNClN97思索题请简述镇吐药的分类和作用机制。请简述镇吐药的分类和作用机制。98第三节 促动力药99反流病症反流病症反流性食管炎反流性食管炎消化不良消化不良 肠梗阻等肠梗阻等第三节第三节 促动力药促动力药 (prokinetics)又称促胃肠动力药，是又称促胃肠动力药，是8080年代后出现的年代后出

34、现的胃肠道药物的一个类型胃肠道药物的一个类型主要用于治疗胃肠道内容物向前挪动妨主要用于治疗胃肠道内容物向前挪动妨碍的疾病：碍的疾病：100上个世纪上个世纪6060年代：年代： 甲氧氯普胺多巴胺甲氧氯普胺多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂7070年代：年代： 多潘立酮外周多巴胺多潘立酮外周多巴胺D2D2受体拮抗剂受体拮抗剂8080年代：年代： 西沙比利经过乙酰胆碱其作用西沙比利经过乙酰胆碱其作用1011、甲氧普胺(胃复安)MetoclopramideNNOOClH2NHN-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺60102ClH2NONHON甲氧氯普胺甲氧氯普胺12451性质

35、：性质：1显色反响显色反响2重氮化巧合反响重氮化巧合反响103甲氧氯普胺甲氧氯普胺是普鲁卡因胺的衍生物，但无部分麻是普鲁卡因胺的衍生物，但无部分麻醉和抗心率失常作用，用作镇吐药和醉和抗心率失常作用，用作镇吐药和促动力药。促动力药。作用机制为多巴胺作用机制为多巴胺D2D2受体拮抗剂，大受体拮抗剂，大剂量时是剂量时是5-HT35-HT3受体拮抗剂。受体拮抗剂。其化学构造可与普鲁卡因比较，如含其化学构造可与普鲁卡因比较，如含有芳伯氨基，发生重氮化反响，可以有芳伯氨基，发生重氮化反响，可以鉴别。鉴别。1042、多潘立酮 (吗丁啉) Domperidone NNONNOClHH1化学名：5-氯-1-1-

36、3-(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基-4-哌啶-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮比利时杨森Janssen制药开发、我国于1991年投产 1052性状与稳定性 白色或类白色粉末；微溶于乙醇，极微溶于丙酮，几乎不溶于水。普通情况下稳定 。106 3药物作用药物作用 作用较强的外周多巴胺受体拮作用较强的外周多巴胺受体拮抗剂，直接作用于胃肠壁。抗剂，直接作用于胃肠壁。 对脑内多巴胺受体几乎为抑制对脑内多巴胺受体几乎为抑制造用，不引起锥体外系等神经与精造用，不引起锥体外系等神经与精神性副作用。神性副作用。107 多潘立酮又名吗丁啉多潘立酮又名吗丁啉 1对胃肠道多巴胺D2选择性高

37、；2极性较大，不能经过血脑屏障，极性较大，不能经过血脑屏障，较少甲氧氯普胺的中枢神经系统副作用较少甲氧氯普胺的中枢神经系统副作用缺陷：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘缺陷：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停顿服药后，发作等，但停顿服药后， 副作用消逝。副作用消逝。优点：优点：108NONOOFOHClH2N3、西沙必利Cisapride1化学名：()顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-4-氟苯氧基丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺全胃肠道促动力剂1093西沙必利 Cisapride理化性质白色或类白色结晶性粉末,无臭易溶于冰醋酸或二甲基甲酰胺,溶于二氯甲烷

38、,难溶于乙醇和乙酸乙酯,几乎不溶于水,mp,140有同质多晶景象1103西沙必利 Cisapride 代谢NONOOFOHClH2NN-去烃基化,芳环的羟基化1114【本卷须知】1 因.胃肠道运动添加可呵斥危害的病人，必需慎用。2. 在肝、肾功能不全时，建议开场日用量减半，这一剂量可根据治疗效果及能够的副作用适当调整。3. 在服用其它药物和本来就有心血管疾病或患心律不齐潜在要素的病人中出现了Q-T间期延伸和/或torsade de points的个别病例，这与本品的关系尚不清楚，但在有能够导致QT-间期延伸的病人如未调整的电解质(钾/镁)紊乱，先天性Q-T间期延伸或正在服用知会产生Q-T间期延

39、伸药物的病人服用时还是该当给予适当的思索。4. 不影响精神运动性功能，不引起镇静和嗜睡。然而，可加速中枢神经系统抑制剂的吸收，如巴比妥酸盐、酒精等，因此同时给予应慎重。112思索题 试从化学构造上分析多潘立酮比甲氧氯谱胺较少中枢副作用的缘由。113第四节 肝胆疾病辅助治疗药物114第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic Biliary Diseases 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药115 肝病辅助治疗药 指能改善肝脏功能，促进肝细胞再生，加强肝解毒才干的药物。116联苯双酯 BifendateOOOOOOOOOO4,4-二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧-2

40、,2-二甲酸甲酯联苯117发现 联苯双酯是我国科学任务者研讨开发的药物： 20世纪70年代，开场研讨传统中药五味子对肝脏的生化药理效应 1975年合成联苯双酯并发现该化合物保肝作用 1977年开场临床试用于病毒性乙型肝炎的治疗 1983年研制胜利滴丸新剂型并扩展运用118发现过程 联苯双酯是在用现代药学方法研讨中药五味子的根底上得到的治疗肝炎的药物。 五味子是中医常用的滋补强健药。 70年代初，临床研讨发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎患者血清谷丙转胺酶sGPT的作用，并能改善患者的病症。 进一步的研讨发现五味子的水煎剂无效。119发现过程 将五味子的果仁和果肉两部分，分别制成水煎剂和醇提物，并用四氯化碳中毒小鼠的肝损