浅论化合物亲脂性对药物研发的重要性

1、浅论化合物亲脂性对药物研发的重要性引言当前癌症在我们的日常生活当中越来越普遍，致死率和发病率逐年增加。2013年的数据显示：肺癌是致死率最高的癌症，乳腺癌是发病率最高的癌症，另外胃癌、肝癌、结直肠癌也是发病率和死亡率较高的癌症。癌症本质是由身体细胞异常增生形成的，简单来说可控的异常增生引起良性月中瘤，不可控的细胞异常增生引起恶性月中瘤，也就是俗称的癌症。癌症产生的原因很复杂。主要由外部环境因素和人体基因突变两方面原因共同引起的。外部环境因素包括日益污染的空气，不健康的生活习惯及与致癌化学物质接触日益增多。而机体突变的基因主要分为两类：一类是负责促进细胞生长的基因，另一类是抑制细胞生长的基因。当

2、促进生长的基因活性增强同时抑制细胞生长的基因活性减弱，可能就会产生月中瘤。在癌症的治疗方面，传统的治疗方法包括手术治疗，放射治疗及化学治疗。其中手术治疗主要针对良性月中瘤及早期癌症患者，对于中晚期癌症主要采取放射治疗及化学治疗，因为这两种治疗方法对人体正常细胞伤害较大，所以癌症患者要承担相当程度的副作用。当前新兴的治疗方法是生物治疗，其中以分子靶向治疗为主力。这也是当前药物研发的主要方向。药物研发是一个漫长的过程，通常发明一个新药需要10到15年的时间，研发成本达到几十亿美金，但是研发的成功率往往小于10%o高昂的药物研发成本是造成当前大多数临床上使用的抗癌药价格不菲的一个重要原因，如何降低抗

3、癌药的价格成为社会关注的热点问题。药物研发的第一步是早期先导物的发现与优化，所谓好的开始是成功的一半，对于药物研发来说，理想的先导物可以大大缩短药物研发时间，提高其成功率，减小其成本。在此，本文就对如何有效的发现和优化先导物进行了一些探讨。1 .化合物亲脂性对靶标活性及选择性的影响false图1小巢碱1与9-苯氧丁基小巢碱2的结构化合物的亲脂性指的是分子在两种不相混溶的非极性（正辛醇）和极性溶剂（各种缓冲液）中的两相分配情况。其大小的不同可以用于评估化合物疏水作用的强弱。从定义上来讲，疏水作用指的是水溶液中非极性分子折叠或缔合的现象。对于药物来说，药物分子可以通过其疏水基团与机体内的靶标相结合

4、，发挥药理活性。事实上除了疏水作用外，药物也可以通过比如范德华力，氢键等分子间作用力识别体内的靶标，产生药效。最近一个来自于加拿大的研究小组分析了蛋白数据库（ProteinDataBank）里的11016个蛋白/配体的三维结构，分析了其中750873个原子水平相互作用，结果发现疏水作用是其中最重要的一种相互作用。因此增加药物的疏水作用是提高化合物对靶标活性的重要一环。小集碱是从芸香科等植物中提取出的生物碱，具有包括抗菌活性在内的多种生理功能。在小集碱的9位引入亲脂性芳香基后（图1）,其对11种常见细菌的最低抑菌浓度比小集碱分别降低了416倍。（1）疏水作用对配体-受体结合的贡献在药物与其靶标结

5、合之后，它们之间的相互作用力包括范德华力，氢键等,构成配体-受体这个系统自由能AG中的始变（AH）,而自由能AG的另一个部分嫡变（TAS）则是主要通过疏水作用实现的。根据郭宗儒教授在药学学报的文章，在药物与靶标的结合过程中，始变的趋势很难预测。但是药物疏水基团与靶标蛋白的结合减小了靶蛋白的疏水表面，从而减少了与靶蛋白疏水表面结合的有序排列的水分子，嫡变增加。因此疏水作用使得自由能的嫡变总是朝着有利于药物-配体结合的方向改变。在我们的日常生活中也随处可见这样的例子，比如分散在水里的油滴通过疏水作用会自动汇集在一起，与水分为不能互溶的两个界面，在这个过程中没有能量消耗，是自然而然发生的一个现象。去

6、溶剂化能药物分子在水溶液环境里进入靶标蛋白结合空腔的过程中，需要脱离原来的水环境，并且将靶标结合口袋中的水排出，这个过程中耗散或获得的能量就是去溶剂化能。如果靶标蛋白的空腔是一个疏水口袋，同时与其结合的是药物分子里的疏水基团，那么在这个结合过程中，整个体系就会获得去溶剂化能。比如对抗凝药Xa因子抑制剂3的结构改造（图2a）,将酰胺键氮上的氢原子用异丙基替换之后，其酶抑制活性提高了4万倍。根据图2b所示，由Tyr99、Trp215和Phe174三个氨基酸残基组成疏水性的结合空腔位于Xa因子蛋白的表面，在化合物4的异内基与其结合之后，该空腔的水分子被排出至口袋外面，从而获得了去溶剂化能，得到了活性

7、大大增强的抑制剂。图2抗凝药Xa因子抑制剂3和4的结构（2a）;化合物4与Xa因子的三维结构图（2b）注：化合物4（碳原子灰色，氧原子红色，氮原子蓝色，氯原子绿色），Xa因子（2J4I）从蓝色过渡到白色至红色，其亲水性逐渐减弱，疏水性逐渐增强。该图片由Chimera软件制作。（3）疏水作用对化合物靶标选择性的影响尽管化合物的亲脂基团可以通过疏水作用和去溶剂化效应提高药物的活性，但是化合物的亲脂性并不是越高越好。因为疏水作用对靶标没有选择性，一个只含有疏水基团的化合物可以与任何靶标结合，产生复杂的脱靶效应，是药物毒性的来源之一。与疏水作用造成的有利嫡变相比，配体-受体系统自由能AG的另一个组成部

8、分始变（AH）则主要通过静电引力起作用，它是药物可以特异性的与靶标结合的基础。2 .亲脂性对药物药代动力学性质的影响增加化合物的亲脂性可以提高化合物的活性，但是却会降低其对靶标的选择性，另外也会降低其在人体体液的溶解度，不利于药物在人体内的吸收，分布，代谢及排泄，即不利于药物的药代动力学性质。（1）亲脂性对药物吸收的影响化合物的脂溶性主要影响口服药物在人体的吸收。口服药物需首先溶解在体液中，然后主要以被动运输的方式穿透胃肠道壁的细胞进入血管，完成药物的吸收过程（图3）。而体液的主要成分是水，因此不难想象，过于“肥胖”的分子很难溶在水中，这样后续的渗透步骤就很难完成。但是如果化合物的脂溶性过低，

9、虽然其溶解过程没有问题，后续的渗透细胞膜过程很难完成，这是因为细胞膜由两层脂质双分子层组成，表面是极性的磷酸基团，内核是脂溶性的碳链，亲水的分子很难穿透细胞膜的脂溶性内核进入细胞内部。因此药物分子的脂溶性不能太大，也不能太小，应该在一个合适的范围内。溶解用种缓冲游渗透渗透港透药物一*消细胞膜表面细胞腆内核，细胞内侧图3口服药物在胃肠道内的吸收过程（2）亲脂性对药物分布的影响在药物顺利进入血管之后，血液循环系统将药物带往全身各处，这就是所谓的药物分布的过程。血液是由血细胞（46%）和血浆（54%）组成的，血浆里主要成分是水，也含有电解质，各种细胞因子和蛋白质（8%）。我们知道药物分子的靶标一般是

10、细胞里的各种蛋白，因此它与血液里的血细胞和蛋白质也有一定的亲和力，与血蛋白结合的药物称为药物的结合态，反之则称为自由态。结合态与自由态是一个动态平衡，只有自由态的药物分子可以穿过血管壁，接触到它的靶标。脂溶性过强的化合物容易粘附在脂肪组织里，延长达到平衡的时间，因此也就延缓的发挥药效的时间。(3)亲脂性对药物代谢和排泄的影响药物的主要代谢器官是肝脏，排泄器官是肾脏。肝脏对药物的代谢方式主要有两类：I相代谢是利用各种不同的氧化还原酶对药物进行氧化还原修饰，II相代谢是促使药物分子与水溶性大分子发生加成反应。这两类反应的最终目的都是增加化合物的极性，使其更易被肾脏排泄出去。而因为亲脂性强的化合物与

11、蛋白的结合力强，对于肝脏里的各种代谢酶也有很强的结合力，结果造成脂溶性强的分子更易被代谢，排出体外。由此可知，化合物的亲脂性对整个药代动力学过程都有影响，是药物研发中必须考虑的重要因素。3,配体亲脂性效率在药物早期研发过程中，大多数药物化学家通过化合物对靶标的活性强弱来筛选出有效的先导物。但是只考虑化合物活性的后果是筛选的化合物不具有理想的药代动力学性质，从而进一步影响后续的药物给药剂量，给药方式及其毒性。正如本文所论述的化合物亲脂性对于药物活性，选择性及药代动力学性质的重要性，药物化学家在进行最初先导物筛选的时候，也应同时考虑化合物亲脂性的影响。配体亲脂性效率(ligandlipophilicityefficiency,LLE)这个参数就同时满足上述白要求8。LLE的定义是：这里的PICs。指的是Co的负对数，该数值越大，表明化合物活性越强。logP指的是待测化合物在中性非电离的状态下，其在非极性有机相（如正辛醇）和极性水相（如缓冲液）中的分配系数。从该公式可以看出，配体亲脂性效率同时考虑化合物活性和亲脂性，与活性大小成正比，亲脂性强弱成反比。结论药物研发历时长，资本投入大，一个新药的上市凝聚的是一大批来自于不同领域的科学家的共同协作。随着科技的发展，药物研发早期