2021年全身型幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征诊断和治疗全文

1、2021年全身型幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征诊断和治疗（全文）摘要巨噬细胞活化综合征（MAS）是继发于风湿免疫性疾病基础上的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）,也是儿科急性危重症，其中，以全身型幼年特发性关节炎（sJIA）相关MAS（sJIA-MAS）最为常见，且具有较高的病死率，早期诊断、及时治疗是改善预后的关键。虽然sJIA-MAS和HLH具有相似的临床和实验室特征，但由于二者的基础疾病不同，因此诊断标准也有所差异。糖皮质激素和环抱素A是MAS的一线治疗药物，但仍存在较大挑战，生物制剂靶向药物逐步被提出作为难治性MAS的治疗选择，甚至作为MAS的一线药物。该文重点阐述sJIA

2、-MAS的临床和实验室特征、生物标志物、分类标准及治疗进展。关键词全身型幼年特发性关节炎；巨噬细胞活化综合征；噬血细胞性淋巴组织细胞增多症巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome,MAS）被定义为继发于风湿免疫性疾病基础上的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）,是儿科急性危重症，一旦发生，常导致多器官功能衰竭甚至死亡，因此，近年来已受到儿科医师尤其是儿童风湿科医生的高度关注。MAS并非一个独立疾病，是疾病发展的不同阶段，也是不同疾病走向相似病理变化的同一过程。尽管MAS和HLH二者在临床、实验室指标及病理有很多相似之处，但是，由于二者的基础疾病不同，因此，

3、MAS的诊断标准并不等同于HLH,当以HLH分类标准来诊断MAS时，有可能导致MAS诊断延误而耽误治疗1-3。MAS最常见于全身型幼年特发性关节炎（systemicjuvenileidiopathicarthritis,sJIA）或成人Still病（AOSD）,发生率约为10%,而亚临床型sJIA合并MAS（sJIA-MAS）发生率可高达30%40%;其次见于系统性红斑狼疮（SLE）,发生率为0.9%4.6%;川崎病合并MAS的发生率约为1.1%;MAS也可见于幼年特发性关节炎（JIA）其他亚型、皮肌炎、周期性发热、血管炎和自身炎症性疾病等1-4。MAS病因和发病机制至今未完全明了，认为由多因

4、素共同作用引发。慢性炎症状态（如sJIA或SLE活动）、遗传易感性和（或）感染、药物等因素触发单核巨噬细胞活化，产生大量细胞因子白介素（IL）-1、IL-18、干扰素（IFN-T）等，导致“炎症风暴”是其主要发病机制5-6。虽然近年来对sJIA-MAS的认识有所提高，但病死率仍可高达8%。MAS早期发现、及时诊断和治疗是改善预后的关键1-4。本文将重点阐述sJIA-MAS的诊断和治疗进展。sJIA-MAS临床特征包括持续高热、肝大、脾大、淋巴结大、出血倾向、中枢神经系统（CNS）功能障碍等，实验室特征包括外周血白细胞减少、血小板减少、肝功能异常、凝血功能障碍、红细胞沉降率（ESR）降低、高甘油

5、三酯血症、D-二聚体增高、纤维蛋白原降低、低蛋白血症等，骨髓常规显示巨噬细胞吞噬血细胞增多及CD163染色增加等（表1）2。sJIA与sJIA-MAS是同一疾病的不同阶段，二者临床异质性均较大，尤其是亚临床型sJIA-MAS与sJIA急性期的临床表现非常相似，均可多系统累及，表现为持续高热、关节炎或关节痛、多形性皮疹、肝、脾和（或）淋巴结月中大、多浆膜腔积液等；实验室检查缺乏特异性，均可表现为外周血白细胞及中性粒细胞明显增高、C反应蛋白（CRP）升高、ESR增快、血清铁蛋白升高等，MAS早期的骨髓“嗜血现象”可以不明显，另外，CNS功能障碍如烦躁、哭吵不安在幼童易被误认为是儿童不配合检查而被忽

6、略，抽搐易被误诊为中毒性脑病，因此sJIA与sJIA-MAS二者鉴别诊断困难，甚至与脓毒症“重叠”，被误认为是脓毒症1-4。提高对本病的认识，密切关注临床表现尤其是持续高热伴肝脾月中大、CNS功能障碍、动态监测实验室指标如外周血小板减少、ESR降低、铁蛋白持续升高、肝功能尤其是大冬氨酸转氨酶异常及纤维蛋白原降低等变化对疾病的早期发现非常重要。由于MAS临床异质性较大，缺乏特异性临床指标和实验室指标，不同的风湿性疾病导致的MAS,其临床表现和实验室表现也不一致，因此，至今尚缺乏统一的MAS诊断标准，关于MAS的分类标准仅见于sJIA-MAS标准。目前，临床通常引用2005年Ravelli等7提出

7、的sJIA-MAS2005年分类标准以及2016年欧洲抗风湿病联盟-美国风湿病学会-儿童风湿病国际试验组织（EULAR-ACR-PRINTO）更新的sJIA-MAS2016年分类标准8。sJIA-MAS2005年分类标准（见表2）包括临床标准3项：（1）CNS功能障碍（易激惹、定向力障碍、嗜睡、头痛、癫痫、昏迷）；（2）皮肤黏膜等出血表现；（3）肝、脾月中大（肝肋缘下方3cm）。实验室标准4项：（1）血小板262X109/L;（2）大冬氨酸转氨酶59U/L;（3）白细胞4.0X109/L;（4）纤维蛋白原降低02.5g/L。加上骨髓常规显示有巨噬细胞吞噬血细胞的证据。符合该标准中的任何2项的临

8、床和（或）实验室依据即可诊断。该标准还指出，尽管骨髓常规提示巨噬细胞吞噬血细胞现象是MAS诊断的有力证据，但在疾病早期阳性率低，因此，不作为MAS诊断的必备条件，可作为疑似MAS病例的诊断依据。同时指出，该分类标准仍存在一定的局限性，尤其是该标准仍有未被提及的MAS临床特征，如无法缓解的发热，淋巴结月中大，关节炎症状和体征的缓解等。未被提及的MAS实验室特征，如贫血，ESR、白蛋白下降、低钠、丙氨酸氨基转移酶、胆红素、乳酸脱氢酶、三酰甘油升高、血清铁蛋白升高等重要指标702016年，EULAR-ACR-PRINTO又更新了MAS分类标准（sJIA-MAS2016年分类标准，见表3）:当sJIA

9、患儿持续高热不退伴有血清铁蛋白增高684X109/L,(2)大冬氨酸转氨酶48U/L,(3)三酰甘油1560mg/L,(4)纤维蛋白原03600mg/L。该标准的诊断特异度达97%99%,敏感度达72%76%。提出在临床诊疗过程中密切监测实验室指标对诊断sJIA-MAS的重要性8。另外，在sJIA等原发病的治疗过程中，激素或生物制剂如托珠单抗的应用使sJIA-MAS的临床和实验室特征发生改变，如发热可不明显甚至不发热，CRP升高不明显、甚至是正常范围，相对较低的血清铁蛋白水平、较低的纤维蛋白原和血小板计数、更高的肝酶等，导致sJIA-MAS特征不明显，导致诊断延迟，需引起重视9-10。3 sJ

10、IA-MAS诊断的其他生物标志物3.1 血清铁蛋白(SF)/ESR比值sJIA和sJIA-MAS患者CRP均可明显升高，二者差异无意义，但较多研究显示sJIA-MAS患者SF明显高于sJIA患者，ESR明显低于sJIA患者，差异有显著性2,7-8,11。Gorelik等11研究还表明SF/ESR比值对诊断MAS具有重要意义，当SF/ESR比值80时，需考虑sJIA合并隐性MAS,当SF/ESR比值80时，诊断MAS的灵敏度和特异度均达100%11。3.2 MAS-sJIA(MS)评分Minoia等2通过分析评价sJIA-MAS患者有意义的临床和实验室指标，计算出这些指标的B系数，提出MS评分有

11、助于判断是否合并sJIA-MAS。用于MS评分的指标包括3项最佳临床指标和4项最佳实验室指标：CNS受累、出血现象、关节炎、血小板计数、乳酸脱氢酶、纤维蛋白原、铁蛋白。MS评分=CNS受累X2.44+出血现象X1.54+关节炎X(-1.30)+血小板计数X(-0.003)+乳酸脱氢酶X0.001+纤维蛋白原X(-0.004)+铁蛋白X0.0001。当MS评分河-2.1时，诊断MAS敏感度为85%,特异度为95%12。另外，当sJIA合并肺部并发症时，往往提示炎症风暴的发生，sJIA-MAS发生率达80%13。3.3 血清铁蛋白和纤维蛋白原？akan等14研究显示sJIA与MAS诊断间隔时间大约

12、10.1d,表明MAS大多发生在sJIA诊断后的12周内，sJIA急性期炎症未控制导致的炎症风暴可能是MAS发生的主要原因。在该组病例的所有实验室指标中，与sJIA组相比，sJIA-MAS组患者SF增高和纤维蛋白原下降具有显著性差异，表明SF和纤维蛋白原对MAS诊断的重要价值。骨髓常规提示嗜血现象仅见于27.7%MAS患者，表明约2/3患者骨髓常规可能未见异常，而且骨髓穿刺为有创检查，家长接受程度较低，因此，不建议作为常规MAS诊断的必备检测项目或确诊依据。另外，通过对该组病例的长期随访发现sJIA-MAS单病程约占45.2%,多病程占30.1%,持续相占24.5%,同时显示MAS的发生并不影

13、响sJIA的远期预后1403.4 MAS细胞因子谱我们MAS研究团队通过分析sJIA-MAS患者外周血细胞因子谱，显示sJIA-MAS患者外周血IL-6、IL-10和IFN-丫明显升高，其中，IL-10和IFN-丫明显高于sJIA组，表明IL-10和IFN-丫明显升高对MAS的诊断具有重要意义15。另有研究显示，IL-18参与MAS的发病机制，IL-18升高可彳为sJIA-MAS的生物标志物16。4 sJIA-MAS治疗4.1 一般治疗包括维持电解质酸碱平衡，纠正凝血功能紊乱(高D二聚体、低纤维蛋白原血症、血小板减少)，纠正多器官功能衰竭状态，积极预防或控制感染等。4.2 糖皮质激素静脉应用糖

14、皮质激素是治疗MAS的首选治疗方法，常需大剂量甲泼尼龙冲击治疗30mg/(kgd),最大量1g/d,连用3d,后可改为23mg/(kgd)口服或静脉维持。根据病情需要，可重复12次冲击治疗。糖皮质激素作为MAS治疗的一线药物，临床上已有报道单独应用糖皮质激素可使部分MAS患者病情得到缓解。4.3 环抱素A环抱素A能通过抑制巨噬细胞和T细胞而达到治疗目的，激素耐药或危重MAS患者需要联合口服或静脉环抱素A27mg/(kgd)治疗，应用环抱素A1224h内可使部分重症患者临床及实验室指标得到明显改善3,17。服药过程中需定期监测血常规、肝功能及血药浓度。4.4 生物制剂随着对疾病发病机制的深入探索

15、，生物制剂在临床应用越来越广泛，但是能否使sJIA-MAS获益仍需进一步研究18。4.4.1 IL-1受体拮抗剂或单克隆抗体阿那白滞素(Anakinra)是一种人重组IL-1受体拮抗剂，虽然其不作为sJIA-MAS的首选治疗，但已有较多报道证实阿那白滞素12mg/(kgd),最大8mg/(kgd),皮下注射对控制MAS有效，儿童治疗剂量可根据病情适量加大，且建议在病情早期应用，能有效改善传统治疗失败的MAS的临床症状19-200最近有学者提出，对严重MAS患者可选择静脉应用阿那白滞素21。部分研究提示阿那白滞素可能诱导MAS发生，但多数并发MAS病例在增加阿那白滞素剂量后可使MAS临床症状缓解

16、22;卡那单抗(Canakinumab)是IL-10单克隆抗体，是有效治疗sJIA的生物制剂之一(体重>40kg,150mg;体重7.540.0kg,2mg/kg;4周1次)，可显著缓解疾病活动，减少激素用量23。作为治疗AOSD的一线生物制剂，已有研究显示卡那单抗(4mg/kg,4周1次)在难治性AOSD以及AOSD-MAS患者中疗效显著，能快速达到临床缓解并减少激素用量24-25。最近，也有关于卡那单抗成功治疗2例持续高铁蛋白血症的MAS儿童患者，推测卡那单抗对高铁蛋白血症包括MAS有效26。需注意的是，卡那单抗也可能会导致sJIA患儿并发MAS10。列洛西普(Rilonacept)

17、是可溶性IL-10受体阻滞剂，还有低程度抑制IL-1a的作用，未被批准应用于sJIA,研究发现其在sJIA中疗效不如卡那单抗，目前列洛西普对sJIA-MAS疗效研究尚无明确结论9,270目前在中国内地尚无上市的针对IL-1的生物制剂。4.4.2 IL-18阻滞剂由于IL-18在MAS发病中的重要作用，目前学者认为，其可能是有效治疗MAS的新靶点。已有开放标签、多中心的II期临床试验显示重组人IL-18结合蛋白(rhIL-18BP,tadekinig-a)治疗AOSD具有较好的安全性和疗效28。且有个例报道示rhIL-18BP(2mg/kg，每2d1次，皮下注射)成功治疗NLRC4突变所致的MA

18、S患儿29。但关于IL-18阻滞剂治疗sJIA-MAS中的应用尚处于探索研究阶段，Yasin等30首次报道rhIL-18BP成功治疗1例合并IL-18水平持续升高的难治性sJIA并发反复MAS患儿，为IL-18阻滞剂在sJIA-MAS治疗中开拓了先例。4.4.3 IFN-丫阻滞剂Emapalumab为抗IFN-丫单克隆抗体，已证实Emapalumab联合激素和环抱素A有效治疗原发性HLH，在2018年已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人及儿童难治性、持续、反复发作或传统药物无效的原发性HLH。Emapalumab对sJIA-MAS的疗效目前正在进行II期试验评估31。近来Gabr等

19、32报道1例成人AOSD合并难治性MAS患者在应用Emapalumab（3mg/kg）后病情改善，为Emapalumab治疗MAS提出进一步证据支持。4.4.4 TNF-a阻滞剂如英夫利昔单抗，目前对sJIA-MAS疗效不明确，有个例报道显示其并无明显疗效。4.4.5 IL-6受体拮抗剂托珠单抗为针对IL-6受体的单克隆抗体，也是目前国内惟一有适应证的可有效治疗sJIA的生物制剂，剂量为12mg/kg（体重30kg）或8mg/kg（体重30kg）,每2周1次。关于托珠单抗对sJIA-MAS的疗效尚不明确，已有研究显示托珠单抗有可能诱发sJIA-MAS发生的风险，并且可掩盖MAS疾病活动时CRP和SF升高等情况，导致MAS诊断延误10,33o但也有多项个例报道支持托珠单抗成功治疗AOSD-MAS患者34-35,以及国内关于托珠单抗成功治疗2例难治性sJIA-MAS的报道36。这些证据指出托珠单抗可能在sJIA-MAS患者中有一定的疗效，但仍需更多证据支持和安全性评估。4.4.6 其他依托泊（VP16）是一种有丝分裂抑制剂，能诱导吞噬细胞凋亡。已有研究显示VP16可使环抱素A或激素耐药的MAS患者迅速缓解，但接受VP16的MAS患儿常出现更严重的临床表现或不良反应，如