骨代谢标记物的临床应用 课件

1、骨代谢标记物的临床应用骨代谢标记物的临床应用预防和管理骨质疏松症预防和管理骨质疏松症目录 骨质疏松概况骨质疏松概况 骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物的临床意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用 维生素维生素D最新研究进展最新研究进展 骨代谢标记物临床应用总结骨代谢标记物临床应用总结目录 骨质疏松概况骨质疏松概况 骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物的临床意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用 维生素维生素D最新研究进展最新研究进展 骨代谢标记物临床应用总结骨代谢标记物临床应用总结骨质疏松症的流行病学骨质疏松

2、症的流行病学 预计中国大陆骨质疏松和骨量低下的患者总和在 2006年 69,400，000人 2021年 286,600,000人 2050年 533,300,000人IOF ：The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2021静悄悄的流行病静悄悄的流行病骨质疏松症！骨质疏松症！骨质疏松症卫生经济学骨质疏松症卫生经济学亚洲骨质疏松医疗费用：平均费用亚洲骨质疏松医疗费用：平均费用USD亚洲各国平均住院时间：亚洲各国平均住院时间： 髋部骨折髋部骨折 ：1924天；天； 乳乳 腺腺 癌癌 ：13天；天

3、； 卵巢肿瘤卵巢肿瘤 ：11天；天； 前列腺癌：前列腺癌：19天；天； 心心 脏脏 病：病：10天天 并由此推算出各个疾病并由此推算出各个疾病的平均医疗费用花销的平均医疗费用花销IOF ：The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2021 治疗高血脂治疗高血脂预防心肌堵塞预防心肌堵塞防治防治骨质疏松症骨质疏松症预防骨折预防骨折治疗高血压治疗高血压 预防中风预防中风医学界已将这三种疾病放在同样重要位置医学界已将这三种疾病放在同样重要位置WHO=世界卫生组织世界卫生组织World Health Or

4、ganizationNIH=国立卫生研究院国立卫生研究院National Institutes of Health骨质疏松症骨质疏松症 OsteoporosisnWHO:骨质疏松症是一种因骨质疏松症是一种因骨量低下骨量低下、骨微结构破坏骨微结构破坏，导致骨脆性增，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病加、易发生骨折为特征的全身性骨病1 nNIH:骨质疏松症是以骨质疏松症是以骨强度下降骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨矿密度骨矿密度和和骨质量骨质量2正常骨正常骨骨质疏松骨质

5、疏松1.Genant HK, et al. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int. 1999;10(4):259-64.2. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy.Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;2

6、85(6):785-95. 骨质疏松性骨折常见部位骨质疏松性骨折常见部位Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S患者 (%)骨质疏松性骨折致死、致残率高骨质疏松性骨折致死、致残率高40%不能独立行走30%永久致残20%1年内死亡80%髋部骨折1年后至少有一项日常活动不能自理100% 80% 60% 40% 20% 0%骨质疏松症分类骨质疏松症分类中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会：原发性骨质疏松症诊疗指南2021年；中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志；2021:3 Vol. 4 原发性原发性 绝经后骨质疏松绝经后骨质疏松型型 自然绝经后一般发生在绝经后自然绝经

7、后一般发生在绝经后5 51010年内年内 老年性骨质疏松老年性骨质疏松型型 70 70岁以后发生的骨质疏松岁以后发生的骨质疏松 特发性骨质疏松特发性骨质疏松 青少年，病因尚不明青少年，病因尚不明 继发性继发性 由影响骨代谢的疾病和由影响骨代谢的疾病和/ /或药物导致的骨质疏松。或药物导致的骨质疏松。骨量的年龄变化曲线骨量的年龄变化曲线0102030405001020304050607080骨量骨量年龄最大骨密度最大骨密度更年期更年期老年老年青春期青春期发育期发育期退化期退化期更年期之前很早女性的更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低骨量已经比男性要低 通常男性的最大骨密通常男性的最大骨密度要比

8、女性高度要比女性高30-50%一般女性只需丧失男性一般女性只需丧失男性骨量的一半就可形成骨骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丧质疏松。而女性的骨丧失率也较男性为高失率也较男性为高 男性男性女性女性绝经后骨质疏松绝经后骨质疏松男性骨质疏松男性骨质疏松老年性骨质疏松老年性骨质疏松发病发病原因原因VitD缺乏缺乏、雌激、雌激素素VitD缺乏缺乏、雄激素、雄激素（有成骨细胞受体）（有成骨细胞受体）多种原因多种原因（VitD缺乏缺乏、肾、肾功能、活动少、降钙素储备功能、活动少、降钙素储备少、骨基质中非定型成分减少、骨基质中非定型成分减少）少）发病发病机制机制诱导破骨细胞，诱导破骨细胞，骨吸收骨吸收骨

9、形成骨形成骨吸收和骨形成失骨吸收和骨形成失去平衡去平衡骨丢失为缓慢性，无加速骨丢失为缓慢性，无加速骨质骨质疏松疏松成因成因肠钙吸收减少，肠钙吸收减少，骨丢失增加骨丢失增加骨形成减少，骨吸骨形成减少，骨吸收增加收增加肠钙吸收减少明显、成骨细肠钙吸收减少明显、成骨细胞数量和活性降低、骨吸收胞数量和活性降低、骨吸收增加增加骨结骨结构被构被损害损害骨小梁（先发生骨小梁（先发生在中轴骨，逐渐在中轴骨，逐渐波及周围骨）波及周围骨）骨小梁变薄变细骨小梁变薄变细（数目和结构较绝（数目和结构较绝经后完整）、骨皮经后完整）、骨皮质亦有质亦有骨小梁、骨皮质骨小梁、骨皮质骨折骨折部位部位胸椎、腰椎、桡胸椎、腰椎、桡骨

10、远端骨远端髋部髋部髋部、胸椎、腰椎髋部、胸椎、腰椎类型类型高转换型高转换型低转换型低转换型预防骨质疏松症性骨折预防骨质疏松症性骨折750 000 750 000 椎体椎体0 0年事件发生年事件发生 x 1000 x 1000 所有年龄段年所有年龄段年事件发生事件发生 2929岁以上女性岁以上女性年预计发生事年预计发生事件件 19961996年年 所有年所有年龄段新发事件龄段新发事件184 300184 300250 000 250 000 其它部位其它部位250 000250 000前臂前臂250 000250 000髋部髋部500500100010001500150020002000骨松性骨

11、折骨松性骨折心脏病心脏病中风中风乳腺癌乳腺癌1 500 0001 500 000513 000513 000 228 000228 000 3030岁以上女性岁以上女性年预计发生事年预计发生事件件American Heart Association,1996American Cancer Society,1996Riggs BL & Melton LJ 3rd, Bone, 1995;17(5 suppl):505S-511S发生骨折女性人数骨折发生率骨折发生率每骨折发生率每1000人每年人每年1.00.5 to 0.00.5 to 1.01.5 to 2.02.5 to 3.01.0

12、 to 0.50.0 to 0.52.0 to 2.51.0 to 1.53.0 to 3.5BMD T-scores发生骨折女性人数发生骨折女性人数*National Osteoporosis Risk Assessment Study. 1. Adapted from: Arch Intern Med. 2004;164:1108-1112.女性的骨折发生率女性的骨折发生率 (NORA* 研究研究)1051015202530354045500501001502002503003504004505252骨骨折折The NIH Consensus Development Panel on Os

13、teoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001 结构结构 转换率转换率损伤累积损伤累积矿化程度矿化程度胶原特性胶原特性骨骨强强度度骨密度下降导致骨强度下降骨密度下降导致骨强度下降 ，易骨折，易骨折微损伤程度有机基质质量矿化质量微结构BMD骨转换率速度过快导致骨密度下降骨转换率速度过快导致骨密度下降高骨转换高骨转换吸收吸收 形成形成降低骨强度降低骨强度骨小梁结构破坏骨小梁结构破坏骨骨 量量 降降 低低 增加皮质骨多孔性增加皮质骨多孔性减少骨质骨厚度减少骨质骨厚度 改变骨基质组成改变骨基质组成 L. Mos

14、ekildeTech and Health Care, 1998Bouxsein. Best Practice in Clin Rheum. 2005; 19:897-911Seeman & Delmas, New England J Med, 2006; 354:2250-61DXA检测BMDBMD (g/cm2) = 骨矿化物的含量 (g) / area (cm2)诊断：患者BMD与同性别年轻健康成人进行比较T- Score1 0-1 -2 低骨量低骨量骨质疏松症骨质疏松症正常骨量正常骨量诊断骨质疏松症的金标准诊断骨质疏松症的金标准骨密度检测的局限性骨密度检测的局限性 目前是骨质疏

15、松症诊断金标准，反映70%的骨质量 BMD下降1SD，骨折的风险增加2倍 BMD T -2.5 骨折发生 临床：绝大多数患者骨折前无BMD检查！ 除BMD检测，如何评估骨质疏松风险？目录目录 骨质疏松概况骨质疏松概况 骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物的临床意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用 维生素维生素D D最新研究进展最新研究进展 骨谢标记物临床应用总结骨谢标记物临床应用总结骨代谢标记物的概念骨代谢标记物的概念l狭义：狭义：在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物放的

16、蛋白质或基质降解产物 - - 骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶 - - 骨转换标志物：骨转换标志物：骨形成标志物、骨吸收标志物骨形成标志物、骨吸收标志物l广义：与骨代谢过程密切相关的或直接参与骨代谢过程的活广义：与骨代谢过程密切相关的或直接参与骨代谢过程的活性蛋白质、激素或性蛋白质、激素或/ /和降解产物等和降解产物等l - PTH - PTH、甲状腺激素、性激素睾酮、甲状腺激素、性激素睾酮、 雌二醇、降钙雌二醇、降钙素、维生素素、维生素D D骨代谢的调节激素骨代谢的调节激素甲状旁腺激素PTH 是甲状旁腺主细胞分泌。骨是最大的钙储藏库，PTH总的作用是促

17、进溶骨，升高血钙。1，25-二羟维生素D3 是维生素D在肝和肾经过一定的代谢转变成为活化型后才能发挥其生物学作用,并被认为是一种激素。主要具有促进十二指肠对钙的吸收及空肠、回肠对磷的吸收和转运的双重作用。降钙素CT是由甲状腺滤泡旁细胞C细胞分泌CT主要是增强成骨作用。雌激素能使降钙素(CT)的分泌增加。CT减少可能是绝经后骨质疏松发病的 一个重要原因。甲状旁腺素甲状旁腺素PTH 生物学特性: 甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽 分子量约为9.5 KD 分泌呈现日夜节律波动(6:00最高，16:00最低) 临床意义: 与降钙素、Vit D协同作用，调节钙、磷水平，升钙降磷 促进小肠粘膜上

18、皮细胞对钙的吸收 促进骨盐沉积和骨的形成不同慢性肾脏病分期血全段甲状旁腺激素、钙和磷的目标值范围#慢性肾脏病分期GFR ml/(min.1.73m2)iPTH pg/ml(pmol/L)Ca* mmol/L(mg/dl)P mmol/L(mg/dl)CKD330593570（3.857.7）2.102.37（8.49.5）0.871.49（2.74.6）CKD4152970110（7.712.1）同上同上CKD515或透析150300（16.533.0）2.102.54*（8.410.2）1.131.78（3.55.5）#.K/DOQI 慢性肾脏病临床实践指南*.血钙应以矫正钙浓度为标准。矫正

19、钙=血清总钙mg/dl+0.84血清白蛋白浓度mg/dl =血清总钙mmol/L+0.24血清白蛋白浓度g/L/10*.慢性肾脏病5期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值底限为佳，并尽可能维持较低钙磷乘积，使CaP4.52 mmol2/L2(55mg2/dl2)甲状旁腺素甲状旁腺素PTH维生素维生素D定义与生理作用定义与生理作用维生素D是一种激素源，而不是维生素: 是一种 脂溶性类固醇，根本化学结构是胆固醇。1 主要形式是维生素D2钙化醇与维生素D3胆骨化醇。1生理作用：维持正常血液钙与磷的浓度增加小肠钙吸收支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化维生素 D 的浓度受 PTH 密切调节，PTH

20、可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素 D 1,25-(OH)2对于强壮骨骼的形成与维持非常重要CH2OHHCH3HCH3CH3CH3OHVitamin D3 (25-OH)Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, IOM, DRI for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride, 1st edition, National Academies Press: Washington DC, 1999健康

21、人体骨重塑过程健康人体骨重塑过程破骨细胞前破骨细胞前体细胞体细胞破骨细胞破骨细胞单核细胞单核细胞成骨细胞成骨细胞前体细胞前体细胞 成骨细胞成骨细胞【细胞根底】 【根本过程】 【表现形式】 破骨细胞 去除旧骨(破骨/骨吸收) 骨的塑建 成骨细胞 生成新骨(成骨/骨形成) 骨的重塑总总 I型胶型胶原氨原氨基端基端前肽前肽-胶原胶原降解降解产物产物N 端骨钙素端骨钙素骨代谢周期骨代谢周期：转换：转换&重建重建骨转化指标：反响成骨细胞活性骨吸收指标骨形成指标由成骨细胞与破骨细胞参与的骨形成与骨吸收贯穿生由成骨细胞与破骨细胞参与的骨形成与骨吸收贯穿生命始终，两个环节的时空偶联维持着骨量的平衡。命

22、始终，两个环节的时空偶联维持着骨量的平衡。骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨重建。重建。骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的 骨转换增加：骨转换增加：u骨质疏松：骨吸收骨质疏松：骨吸收 骨形成骨形成 - - 骨量减少骨量减少u骨硬化症：骨形成骨硬化症：骨形成 骨吸收骨吸收 骨量增加骨量增加骨代谢周期骨代谢周期：转换：转换&重建重建骨吸收：骨吸收：-CrossLaps (血血I型胶原蛋白的羧基端降解产物型胶原

23、蛋白的羧基端降解产物) 血I型胶原交联羧基端肽S-CTX 血-Cross Laps是骨吸收过程中，1型胶原被被破骨细胞溶解释放入血的片段 -Cross Laps从肾脏排泄 血-Cross Laps检测很稳定，尿-Cross Laps检测稳定性有待确定 血-Cross Laps受昼夜和进食影响，长期检测应该同时段抽血：早上9：00空腹-CrossLaps-CrossLaps有昼夜节律影响而变化有昼夜节律影响而变化Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-186040个正常人的-CrossLaps昼夜节律变换骨吸收：骨吸收：-CrossLaps (血血I型

24、胶原蛋白的羧基端降解产物型胶原蛋白的羧基端降解产物)-CrossLaps-CrossLaps受进食的影响受进食的影响不进食组进食组骨吸收：骨吸收：-CrossLaps (血血I型胶原蛋白的羧基端降解产物型胶原蛋白的羧基端降解产物) 90%的骨基质是由I型胶原蛋白组成的，I型前胶原有N-(氨基)和C-(羧基)延长端 I 型胶原合成过程释放P1NP，每合成一个胶原分子，就会有一个分子的PINP产生 PINP是I型胶原沉积的特异性标志物，因此是一个具有真正意义的骨形成标志物 成骨细胞活性增强，前胶原蛋白合成增多，血PINP浓度增高 直接反应成骨细胞合成骨胶原的速率，可监测成骨细胞活力和骨形成情况 P

25、INP由肝脏代谢清除，检测浓度受肝病影响，肾功能不全有可能会升高骨形成：骨形成：P1NP (1型前胶原氨基端延长肽型前胶原氨基端延长肽)骨转化标记物骨转化标记物骨钙素骨钙素Osteocalcin 骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白，在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素。维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。 血清骨钙素是由成骨细胞分泌的一种活性多肽，在调节骨代谢中起重要作用，其水平反映成骨细胞活性。 测定血清骨钙素是诊断骨质疏松综合征、佝偻病、代谢性骨病、甲状腺功能亢进或减退症等疾病的参考指标，也可作为老年骨代谢的重要指标之一。

26、* P35-55%）促骨形成治疗后total P1NP无明显升高促骨形成治疗后total P1NP明显上升（40%）维持目前治疗继续监控每隔6-12个月一次询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案监控骨质疏松病人治疗的流程监控骨质疏松病人治疗的流程1 Canadian OP guidance 不同不同BTM指标对于骨吸收程度的反响变化不同指标对于骨吸收程度的反响变化不同治疗作者剂量PINPOCBALPs-CTXu-NTXTRACP阿仑膦酸钠Naylor10mg /天-28-31-49Hannon10mg /天-71-27Rosen70 mg /周-64-41-74-53Emkey70 mg

27、/周-68-81Arlot70 mg /周-70-70伊班膦酸钠Delmas2.5 mg/天-34-31Delmas2.5 mg/天-63Miller150 mg/月-76Emkey150 mg/月-76Delmas3 mg/3个月 静脉注射-58抗吸收治疗与促进合成代谢的药物对抗吸收治疗与促进合成代谢的药物对BTM影响不同影响不同J Bone Miner Res 20:12441253合成代谢治疗三个月后合成代谢治疗三个月后P1NP即可判断治疗效果即可判断治疗效果治疗监测合成治疗：用Teriparatide 治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150的增加。总P1NP增加超过40就

28、说明合成治疗是成功的。抗再吸收治疗：用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总P1NP下降，骨形成标志物下降，说明骨转换正常，这个治疗是成功的。对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降。总P1NP下降超过40就 说明抗再吸收治疗是成功的。用P1NP监测治疗抗再吸收治疗三个月后抗再吸收治疗三个月后-CrossLaps即可判断治疗效果即可判断治疗效果治疗监测期望值：3个月后从基础值至少降低35-55%抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前3周-CrossLaps明显下降。依从性差的患者，突然停止治疗，会导致-CrossLaps即刻升高 对治疗有反应的患者（）骨标志物维持在低

29、水平上。而对治疗无反应的患者（-）或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上。-CrossLaps从基线水平下降35-55%，表示治疗成功（IOF推荐5）在检测根底值后个月检测Alendronate治疗的妇女血清-CrossLaps浓度，有效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。而BMD结果必须高于临界线。由图中可见，骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降，而BMD在两年后仍然显示不一致的结果。LSC= 最小有意义变化。LSC是有效结果的最低要求。-CrossLaps比比BMD更早反映治疗效果更早反映治疗效果治疗监测17 17 位绝经后妇女每天服用位绝经后妇女每天服用 1

30、mg Estradiol / 50 1 mg Estradiol / 50 g Norethisterong Norethisteron & 1000 mg & 1000 mg 钙剂钙剂LSC LSC LSC LSC HRTHRT+ BMD + BMD responseresponseChristgau et al., Bone 2000;26:505-511HRT6月后月后-CrossLaps即显示变化即显示变化,1年后年后BMD依然依然无显著变化无显著变化 治疗监测骨质疏松患者依从性差 1年内患者依从性为25%-75%1 1年内患者平均坚持治疗天数为245d2 高达60的采

31、取每周一次双磷酸盐的患者，以及近80采取每日一次双磷酸盐的患者，在一年内停止治疗。1 Pierre D. Delmas et al. Effect of Monitoring Bone Turnover Markers on Persistence with Risedronate Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4):129613042 IPSOS Health, European Survey of Physicians a

32、nd Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSKIOF依从性调查报告 The Adherence Gap report依从性差导致的后果 依从性差导致疗效降低IOF依从性调查报告 The Adherence Gap report 患者调查结果：双磷酸盐主要困扰因素是保持直立和不良反响医师调查结果:医生不知道患者为什么终止治疗。)275名患者名患者IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January

33、 April 2005. Sponsored by Roche/GSKIOF依从性调查报告 The Adherence Gap report 患者调查结果:让我们知道治疗有效果，我们就坚持治疗(医师调查结果;让患者害怕是提高依从性最好的手段 )其余8%的原因，如不想有家庭成员一样的遭遇，不想残疾，或者需要坚持治疗IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK结论：有益增强依从性的因素是 -医生的鼓励和明确的疗效.

34、骨转换指标应用:疗效早知道，提高依从性1European guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in postmenopausal women2 Biochemical markers of bone turnover: potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosis抗重吸收治疗合成治疗标志物骨吸收标志物-CTX（唯一被IOF推荐）, TRACP ,Pyr, D-Pyr,U-CTX,U-NTX骨形成标志物P1

35、NP（唯一被IOF推荐）P1CP ，OC，BALP，ALP观察时间-CTX1-3周有显著变化，3个月到最低点。静脉注射药物更迅速。IOF推荐3个月时观测P1NP1个月有显著变化，3-6月到最高点。IOF推荐3个月时观测最小显著变化值血清骨吸收指标降低30%，尿骨吸收指标标志物减少5060%；骨形成指标降低20%IOF推荐骨形成指标升高40%IOF推荐血清碱性磷酸酶ALP骨钙素OC骨型碱性磷酸酶BALP1型原胶原C-端前肽PICP1型原胶原N-端前肽PINP血清抗酒石酸酸性磷酸酶TRACP血清1型胶原交联C-末端肽S-CTX尿吡啶啉Pyr尿脱氧吡啶啉D-Pyr尿1型胶原交联C-末端肽U-CTX尿

36、1型胶原交联N-末端肽U-NTX治疗前根底值，治疗后治疗前根底值，治疗后6 6个月，之后每个月，之后每6 61212个个月监控一次月监控一次治疗前根底值，治疗后治疗前根底值，治疗后3 3个月，之后每个月，之后每6 61212个个月监控一次月监控一次至少下降至少下降4040至少增加至少增加4040抗吸收治疗抗吸收治疗合成代谢治疗合成代谢治疗骨形成骨形成标志物标志物total P1NP total P1NP 治疗前根底值，治疗后治疗前根底值，治疗后3 3个月，每个月，每6 61212个月监个月监控一次控一次至少下降至少下降35355555抗吸收治疗抗吸收治疗骨吸收骨吸收标志物标志物-CrossLa

37、ps -CrossLaps 检测间隔检测间隔期望值期望值治疗治疗类型类型Elecsys Elecsys P1NP/-CrossLaps的临床应用和使用建议的临床应用和使用建议IOFP1NP/P1NP/-CTX-CTX反映全身骨代谢变化IOF推荐监测和随访的指标36个月即能反映疗效和患者的依从性联合BMD检测，作为重要的诊断工具BMDBMD是目前WHO，IOF推荐的诊断标准变化周期长（12年）不同方法测定结果不同少量放射性P1NP/-CrossLaps与骨密度与骨密度BMD比较的优势比较的优势骨代谢指标用于监测骨质疏松治疗中的价值骨代谢指标用于监测骨质疏松治疗中的价值BTM用于骨质疏松治疗时可能

38、出现快速且剧烈的反响，并且已证实在药物研发过程中具有重要作用。BTM对治疗的反响可指导药物剂量以及频率的最正确选择。BTM可帮助建立药物治疗原那么以及明确作用机制。开始抗吸收药物治疗后的数天或数周内即出现指标值降低，尤其是骨吸收标志物更为明显。相反，BMD的改变在数月和数年后出现，BTM相对于BMD而言能针对治疗提供早期信息。使用二膦酸盐的患者中BTM指标值降低更为明显如50%或更多，但骨密度BMD的降低仅为轻度如5% BTM比比BMD更适合检测骨质疏松治疗更适合检测骨质疏松治疗无论是抗吸收治疗还是合成代谢治疗，治疗后BTM和骨密度BMD均出现改变。但是治疗后骨密度BMD的改变与骨折风险的降低

39、之间关系并不密切，抗吸收治疗尤其明显 阿仑膦酸钠后3年内脊柱骨密度BMD的改变值仅能使解释骨折风险降低11%，利塞膦酸钠为18%，雷洛昔芬几乎为0。抗吸收治疗后骨质增强的原因有可能是骨小梁穿孔减少例如改善骨的微结构，这种情况能被BTM所捕获，但不能表达在骨密度BMD上 研究都说明，BTM降低程度越大，骨折风险降低程度越大 骨转换生化指标的其他应用骨转换生化指标的其他应用uNTXNTX水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时时NTXNTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间(P = (P = .

40、0006) .0006) 和中位生存期明显缩短和中位生存期明显缩短(P .0001)(P .0001)u在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺癌、在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他实体肿瘤患者，肺癌和其他实体肿瘤患者，NTXNTX升高者疾病进展风险和骨骼升高者疾病进展风险和骨骼相关并发症增加相关并发症增加2 2倍。倍。uNTXNTX升高的前列腺癌患者与升高的前列腺癌患者与NTXNTX较低者相比死亡风险增加倍较低者相比死亡风险增加倍，在肺癌和其他实体肿瘤增加倍。，在肺癌和其他实体肿瘤增加倍。Coleman et al. Cancer Treat Rev. 202

41、1; 34(7): 629639- - 预测恶性肿瘤的进展及临床预后预测恶性肿瘤的进展及临床预后- - 预测恶性肿瘤的进展及临床预后预测恶性肿瘤的进展及临床预后 有骨转移的肿瘤患者，经二膦酸盐治疗后骨转换指标恢复正有骨转移的肿瘤患者，经二膦酸盐治疗后骨转换指标恢复正常与其生存率的改善相关；常与其生存率的改善相关； 唑来膦酸治疗的乳腺癌和多发性骨髓瘤患者，唑来膦酸治疗的乳腺癌和多发性骨髓瘤患者，3 3个月时尿个月时尿NTXNTX恢复正常者出现首次骨骼相关事件恢复正常者出现首次骨骼相关事件SRESRE的风险、骨病进展的风险、骨病进展及死亡均有大幅度下降。及死亡均有大幅度下降。 唑来膦酸、帕米膦酸钠

42、治疗的肿瘤骨转移患者，唑来膦酸、帕米膦酸钠治疗的肿瘤骨转移患者，CTXCTX、NTXNTX及及BALPBALP下降与其骨痛改善相关。下降与其骨痛改善相关。Lipton A, et al. J Clin Oncol. 2005; 23 Suppl.:11s Coleman et al. Cancer Treat Rev. 2021; 34(7): 629639骨转换生化指标的其他应用骨转换生化指标的其他应用管理骨质疏松病人的治疗管理骨质疏松病人的治疗患者管理注意事项BTM发挥作用知己知彼 找到停药原因多方面停药原因不良反应，感觉没有效果，需要长期服用，忘记服用药物监控疗效，发现停药患者加强沟通

43、建立治疗目标骨质疏松症需要长期治疗。在治疗过程中让患者明确需要治疗多久，分哪些阶段。治疗对健康能够有哪些帮助。初始3个月检测，之后每6个月检测一次，帮助患者建立治疗的分阶段目标鼓励为主 建立关怀机制关爱和鼓励远胜于威吓。关心患者的生活起居，好过不断提示停药风险。建立患者信息库，医护人员定期的电话随访。可见的疗效是最好的鼓励。提示治疗效果，给到患者坚持治疗的信心1European guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in postmenopausal women2 Biochemical markers of bone

44、 turnover: potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosis目录目录 骨质疏松概况骨质疏松概况 骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物的临床意义 骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用 维生素维生素D D最新研究进展最新研究进展 骨代谢标记物临床应用总结骨代谢标记物临床应用总结aVitamin D inadequacy was defined as serum 25(OH)D 70岁岁 妇女妇女81% 5项项RCT 1960.1-2004.2

45、)Bischoff et al JAMA 2004 291:1999Bischoff et al JAMA 2004 291:1999平均跌倒减少平均跌倒减少22%22%（最多达（最多达49%49%）VitD 400 IU +Ca 800mgVitD 400 IU +Ca 800mg+ +1,25 (OH)2D 1,25 (OH)2D 日日 0.5ug0.5ug+ +1a(OH)D 1a(OH)D 日日 1ug1ug+ +VitD 800 IU +Ca 1200mgVitD 800 IU +Ca 1200mg* *2 2项项healthy, recent postmenopausal Cauc

46、asian women aged 4558 years Between 1990 and 1993, 2021 , followed for 16 years维生素维生素D缺乏组复合终点和全因死亡显著增加缺乏组复合终点和全因死亡显著增加美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读需要检测维生素D的适应人群和适应症 适应症：佝偻病、骨软化症、骨质疏松、慢性肾功能不全、肝衰竭、甲状旁腺功能亢进症等； 适应人群：有跌倒史或低创骨折的老年人、妊娠期和哺乳期妇女、儿童等。美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读建议检测25(OH)D浓度来评价人体内维生素D水平 建议检测25(OH)D的浓度来评价人体内维生素D水

47、平 25(OH)D在肝酶、肾酶的作用下，转化成活性维生素D1,25(OH)2D。但1,25(OH)2D在人体内含量极少，变化快，不能稳定反响人体维生素D储藏状态。 维生素D缺乏时，产生继发性甲状旁腺亢进SHPT，由于身体代偿机制， 1,25(OH)2D往往正常或偏高 1,25(OH)2D检测使用于特殊疾病获得性以及遗传性维生素D代谢异常疾病及磷代谢异常疾病。 因此，建议检测25(OH)D的浓度来评价人体内维生素D水平Reference: 1 Dawson-Hughes B et al. Osteoporosis Int, Reference: 1 Dawson-Hughes B et al.

48、Osteoporosis Int, 2021: 21:1151-42021: 21:1151-4美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读维生素D缺乏的定义 维生素D缺乏被定义为25(OH)D浓度低于20ng/mL 美国内分泌学会也推荐健康人群均值20ng/mLReference: 1 Reference: 1 朱汉民等：中华骨质疏松和骨矿盐杂志朱汉民等：中华骨质疏松和骨矿盐杂志20212021，3 3：157157163163 2 2 章振林等：章振林等：International Journal of Endocrinology. International Journal of Endocr

49、inology. 20212021 3 3 夏维波等夏维波等. .中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2021, 4(2): , 2021, 4(2): 144-146144-146 4 Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult 4 Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int (1997) 7:439443Normal Population Osteoporos Int (1997) 7:43

50、9443 越来越多的调查研究显示，中国健康人VD的平均值在20ng/mL左右美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读维生素D浓度高于30ng/mL临床获益更大美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读营养摄入维生素D的建议维生素维生素D缺乏的风缺乏的风险人群险人群生理需要量（生理需要量（U/d）维持最佳骨骼和肌肉功维持最佳骨骼和肌肉功能能维生素维生素D补充补充上限（上限（U/d）维持维持25(OH)D30ng/mL的补充量的补充量纠正维生素纠正维生素D缺缺乏乏补充上限（补充上限（U/d）01岁 06个月400 1,000 1,000 2,000 612个月400 1,500 1,000 2,000

51、118岁 13岁600 2,500 1,000 4,000 46岁600 3,000 1,000 4,000 918岁600 4,000 1,000 4,000 1950岁600 4,000 1,5002,000 10,000 5170岁600 4,000 1,5002,000 10,000 70岁800 4,000 1,5002,000 10,000 妊娠哺乳妇女600 4,000 1,5002,000 10,000 美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读维生素D缺乏的治疗剂量对象对象治疗阶段治疗阶段使使25(OH)D30ng/mL维持阶段维持阶段01岁2,000U/d 6周4001,000

52、U/d50,000U/周118岁2,000U/d 至少6周6001,000U/d50,000U/周所有成人6,000U/d 8周1,5002,000U/d50,000U/周肥胖者6,00010,000U/d3,0006,000U/d吸收不良综合症使用影响维生素D代谢的药物伴有肾外1,25(OH)2D生成者 注意监测25(OH)D和血钙水平防治维生素D治疗期间发生高钙血症原发性甲状旁腺功能亢进症根据需要补充维生素D监测血钙水平IOFIOF建议骨松患者治疗前和治疗后三个月需监测建议骨松患者治疗前和治疗后三个月需监测维生素维生素D D水平水平由于存在较大的个体差异，补充治疗期间及补充治疗前，必须进行

53、25OH维生素D测定，确保获得最正确浓度。 缺乏25OH维生素D测定的标准补充治疗可导致局部老年患者治疗过度，局部严重缺乏患者治疗缺乏。维生素维生素D补充治疗补充治疗 （1000 IU/天）天）Giusti et al. J Am Geriatr Soc 2021IOF推荐:1 治疗前检测VD水平2 补充VD应确保患者到达患者到达目标浓度30ng/ml(75nmol/L) 补充VD剂量换算100IU升高1ng/mL3 3个月后需重复检测VD浓度，确保VD浓度达标 充足维生素充足维生素D D能有效预防骨折能有效预防骨折Meta 分析防骨折12RCTs 患者42,279例 ； 防髋部骨折8RCTs

54、 患者40,886例 有效降低骨折风险需到达的维生素D浓度：29.6ng/ml(74nmol/L)有效降低髋部骨折风险需到达的维生素D浓度：31ng/ml(78nmol/L)Bischoff-Ferrari HA et al (2021) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561 Meta 分析 8RCTs 患者2，4

55、26名； 年龄65岁以上 维生素D浓度24ng/ml(60nmol/L) 有效降低跌倒风险23% PR=0.77 维生素D浓度33ng/ml能够使得双磷酸盐治疗效果最大化。治疗无效人数最少治疗无应答标准经过2年双磷酸盐治疗后，腰椎, 股骨颈, 髋关节,大转子T值仍3.0%超过18个月，腰椎, 股骨颈, 髋关节,大转子DEXA 超过12个月双磷酸盐治疗后仍发生骨折 比值比 置信区间 P值 充足维生素充足维生素D D能使抗骨松药发挥最正确疗效能使抗骨松药发挥最正确疗效日本一项调查：45名绝经后骨质疏松患者阿伦磷酸钠 5mg/d 治疗六个月结果：选取了30ng/ml和25ng/ml两个切点值把患者分

56、组。25ng/ml为切点值的两组BMD变化有统计学差异。据此据此: :使用阿伦磷酸钠使用阿伦磷酸钠 治疗的治疗的VitDVitD至少至少25ng/ml25ng/mlMinimum Required Vitamin D Level for Optimal Increase in Bone Mineral Density with Alendronate Treatmentin Osteoporotic Women 。Calcif Tissue Int (2021) 85:398404充足维生素充足维生素D D能帮助提高骨密度能帮助提高骨密度2030601001505075150250375缺乏缺

57、乏缺乏缺乏中毒中毒充足充足低限低限最好最好没有必要没有必要每天至少8001000单位连续一年的维生素D补充对所有妇女均适宜。最好是在2932ng/ml (7080nmol/l)。血清25(OH)D在2845ng/ml(70110nmol/l)时，甲状旁腺素PTH的水平最低。血清25(OH)D的浓度32ng/ml(80nmol/l)时，钙的吸收效率不再升高。没有证据显示要将血清25OHD的水平提高到60ng/ml(150nmol/l)以上。 ng/mlnmol/L健康人群血清健康人群血清25(OH)D25(OH)D的水平的水平过量过量1血清25(OH)D ：建议治疗。2血清25(OH)D .9：具有以下高危因素者建议治疗脆性骨折和骨质疏松病史、或骨折高风险因素；应用抗骨吸收药物治疗骨病；具有病症疑为维生素 缺乏症所导致；具有易患维生素 缺乏症的相关因素，如日光曝露缺乏、宗教或文化着装、黑皮肤，等等。甲状旁腺素升高；应用抗癫痫药物或口服糖皮质激素；吸收不良相关的情况。3血清25(OH)D ：说明维生素 在平安范围； 并提出建议，通过日光曝露和饮食维持充足维生素 水平根据血清根据血清25(OH)D2