抗凝治疗的新时代PPT通用课件

1、抗凝治疗的新时代血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血生理状态下机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统凝血血栓抗凝出血静脉肺动脉栓塞 (PE)血凝块移行至肺脏并发生嵌顿大多数血凝块为深静脉血栓深静脉血栓 (DVT)是下肢深静脉中形成的凝血风险因素包括:血管损伤血流淤滞凝血因子过多动脉房颤(AF)可引起凝血，然后移行到脑部AF 使发生中风的风险上升 5倍中风DVT + PE = VTE(静脉血栓形成)急性冠脉综合征 (ACS) 包括不稳定性心绞痛以及心梗MI 根本原因是凝血急性冠脉综合症凝血是很多疾病的重要环节血栓性疾病动脉粥样硬化性血栓形成急性冠状动脉综合征缺血性卒中和TIA（一过性

2、脑缺血）急性下肢缺血、坏死（PAD）心腔内血栓形成左心源性、动脉源性、反常栓塞静脉血栓栓塞（VTE）深静脉血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）全身的血栓形成弥散性血管内凝血 血栓的类型动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主 Virchews三角是血栓发生的病理基础高凝状态血管损伤静脉淤滞非常高危中高危中低危Virchows三因素:静脉淤滞静脉淤滞是由于下肢深静脉血流改变或减少, 导致静脉瓣受损(继发缺氧)和局部活化的凝血因子浓缩原因包括:长期制动,年龄增长,肥胖,

3、怀孕,静脉曲张,充血性心衰,麻醉, 止血带应用1,2Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.Jaffer AK, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80:732-738.Virchows三因素:血管损伤能因为机械的或化学的损伤和过敏反应触发凝血瀑布局部活化1原因:手术在内的血管损伤,骨折, 静脉穿刺和化学刺激Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.Virchows三因素:高凝状态可因获得性或先天性原因诱发1,2 遗传性凝血功能紊乱包括

4、凝血因子异常和凝血酶原变体20210A的存在1获得性因素包括肿瘤,雌二醇治疗和选择性雌激素替代疗法Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.Blann AD, et al. BMJ. 2006;332:215-219.与血栓形成相关的领域内科急症-心衰-肿瘤-呼吸道疾病-感染性疾病 (脓毒症)-ICU 病人-PVD心脏-房颤-急性冠脉综合征ACS -慢性ACS操作相关-冠脉搭桥术CABG 急性/慢性-经皮冠脉介入治疗PCIVTE 治疗-急性-慢性慢性抗凝治疗-心脏瓣膜-高凝状态外科手术-THR-TKR-髋部骨折-创伤-高风险的

5、腹部手术-肿瘤介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科肿瘤科骨科内分泌神经科肾科儿科妇产科血栓动脉及静脉外科和内科心脏科血栓栓塞性疾病(VTE) “漫山遍野”神经外科血液科泌尿外科创伤外科心胸外科目前已经有抗栓指南的领域骨科(V)房颤(V)ACS(急性冠脉综合征）神经科(V)DVT/PE（V)内科急症住院患者(V)肿瘤血栓防治策略短期用药 长期用药 房颤患者卒中预防VTE 预防 骨科手术患者VTE治疗急性冠脉综合症二级预防疗效安全/方便10天-35天VTE 预防 内科急症住院患者35天3-12月12-32月6月药物类型给药途径 Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35

6、(suppl 1):12. 注射时疼痛且不方便治疗窗窄疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症出血发生率高长期应用有导致骨质疏松的风险治疗窗窄疗效不可预测需要监测出血发生率高与许多药物、食物之间存在相互作用注射时疼痛且不方便能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险长期抗凝治疗者需换用华法林注射时疼痛且不方便长期抗凝治疗者需换用华法林可能增加大出血风险现有抗凝药物存在临床使用局限性 诸多临床局限性！普通肝素维生素K拮抗剂低分子肝素间接Xa因子抑制剂肠道外给药口服肠道外给药肠道外给药1930s1980s1940s2000s在诊断后的1个月内，6的DVT患者死亡，12的PE患者死亡在

7、美国每年首次VTE的发生率为 100 /100,000VTE 是一个很常见的医学问题风险随着年龄呈指数增长15岁以下，发生率为5/100,000 80岁，发生率为500/100,000继缺血性卒中和卒中之后位列第3位的心血管疾病1在美国每年导致约 300,000例死亡，在欧洲每年导致 500,000例死亡2,3Goldhaber SZ Am Coll Cardiol. 1992;19:246-247 Heit JA,et al ASH Annual Meeting Abstracts 2005;106:910Cohen AT. Poster ISPOR 8th, 2005VTE的后果和并发症增

8、加未来复发性VTE的风险第一年VTE的复发率为3-10%1 慢性血栓后综合征 (PTS)致死性肺栓塞 (PE)10的医院死亡是由PE导致的4慢性血栓性肺动脉高压 (PH)明显增加致残风险并降低生活质量治疗费用增加相当大的医疗支出1,316Kearon C. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I22I30. Cohen AT, et al. Thromb Haemost 2007;98:756764.Ginsberg JS, et al. Arch Intern Med. 2000;160:669672.House of Commons Health Commi

9、ttee 2005Pulmonary embolusDeep Venous Thromboembolism (DVT)3,300): 15mg bid 3周，随后20 mg，od，治疗3，6或12个月 初次治疗时对照药物的剂量和疗程RE-COVER-I & II: 华法林，目标INR 2.0-3.0，治疗6个月AMPLIFY: 依诺肝素 1mg/kg bid，直至 INR 2，随后华法林，口服，维持INR 2.0-3.0， 治疗6个月，阿哌沙班安慰剂治疗6个月EINSTEIN-DVT: 依诺肝素 1mg/kg bid，治疗 5 天，华法林，维持INR 2.03.0 治疗 3, 6 或 12个月

10、EINSTEIN-PE：依诺肝素 1mg/kg bid，治疗 5 天，华法林，维持INR 2.03.0，治疗 3, 6 或 12个月主要终点复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡DVT/PE治疗领域III期临床研究的比较DVT/PE治疗领域III期临床研究的比较二级预防时研究药物剂量和疗程RE-MEDY (n=2,000):用已经批准的抗凝药物治疗36 个月后，用达比加群150mg bid，治疗18 个月RE-SONATE (n=1,800):华法林治疗 618个月后，用研究药物150mg bid，治疗6个月AMPLIFY-EXT (n=1,900):用华法林治疗 612个月后

11、，用阿哌沙班2.5mg bid 或 5mg bid 治疗 12 个月EINSTEIN-EXT (n=1,300): 用利伐沙班或华法林治疗6 -12个月后，用利伐沙班20mg od 治疗 6个月二级预防时对照药物的剂量和疗程REMEDY: 华法林，维持INR 2-3，治疗18个月RESONATE: 达比加群安慰剂，bid，治疗6个月AMPLIFY-EXT: 阿哌沙班安慰剂治疗12个月EINSTEIN-EXT: 利伐沙班安慰剂治疗6月主要终点复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡复发性VTE和死亡达比加群(直接凝血酶抑制剂)阿哌沙班 (口服直接Xa因子抑制剂)利伐沙班 (口服直接Xa因子抑制剂)阿

12、哌沙班 10 mg bid 1周, 随后 5 mg bid 达比加群 150 mg bid当前VTE治疗方案: 2 个抗凝药物RE-COVER: 达比加群LMWH预治疗EINSTEIN DVT/PE: 利伐沙班单药治疗利伐沙班 15 mg bid 3 周, 随后 20 mg od VKAAMPLIFY: 阿哌沙班单药治疗转换单药治疗方案桥接第1天第 1天第1天 第 611天LMWH* s.c.3 月VTE单药治疗 vs 转换治疗3 月3 月LMWH* s.c.*或普通肝素或磺达肝素利伐沙班EINSTEIN VTE 研究项目EINSTEIN III期临床研究: 研究设计已完成6或12个月利伐沙班

13、或VKA治疗的确诊症状性DVT或PE患者利伐沙班 20 mg od安慰剂Day 1RN=1,147EINSTEIN EXT:治疗疗程为6或12个月30天的观察期15 mg bid客观确诊的DVT患者，不伴症状性PERN=3,465利伐沙班第 1天第 21天依诺肝素1.0 mg/kg bid，至少5天，在48小时内加上VKA，目标INR为2.5 （INR范围：23） 客观确认的PE，伴或不伴症状性DVTEINSTEIN DVT/PE:预设疗程为3，6或12个月20 mg odN=3,30030天的观察期利伐沙班29EINSTEIN DVT, PE, Extension Evaluation St

14、udy Information available at: . Accessed 15 November 200930 EINSTEIN DVT研究口服利伐沙班与标准疗法用于症状性深静脉血栓急性治疗的比较31EINSTEIN DVT: 研究设计EINSTEIN DVT临床试验 ID号: NCT00440193随机 ，开放，事件驱动， 非劣效性研究 入选研究之前，患者使用肝素/磺达肝素治疗的时间不超过48小时需要88个主要疗效终点事件15 mg bid确诊为症状性 DVT ，但不伴症状性 PEN=3,449利伐沙班第1天第21天依诺肝素 1.0 mg/kg bid 5 天, 之后使用 VKA治疗

15、 INR范围23治疗时间: 3, 6 或 12 个月20 mg od利伐沙班R30天观察期研究终点主要疗效终点*症状性复发性VTE：包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE主要安全性终点* 包括大出血事件及临床相关的非大出血事件大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降2 g/dl ，或输入压缩红细胞或全血2个单位，或关键器官出血：颅内出血，脊柱内出血，眼内出血，心包内出血，关节腔内出血，筋膜间隙综合征的肌内出血，腹膜后出血，或 死亡次要终点和其他终点:临床净获益：主要疗效终点大出血事件总死亡率心血管事件*Adjudicated by the central independent a

16、nd blinded adjudication committeePresented at ESC 201033患者特征利伐沙班组(n=1,731)依诺肝素/VKA(n=1,718)男性 (%)5756平均年龄,(岁)5656平均体重指数 (kg/m2)2828肌酐清除率 (%)50 ml/min775080 ml/min232380 ml/min6968再次发生 DVT的患者 (%)3937患活动性肿瘤的患者 (%)75预期治疗疗程 (%)3 个月12126 个月636312 个月2525先前曾使用LMWH/磺达肝素治疗但不超过48小时的患者 (%)7371ITT 评估人群34主要疗效终点分

17、析ITT 人群 利伐沙班 (n=1,731)依诺肝素/VKA(n=1,718)n (%) n (%)第1例症状性复发性VTE36(2.1)51(3.0)DVT复发14(0.8)28(1.6)复发 DVT + PE1(0.1)0(0)非致死性PE20(1.2)18(1.0)致死性PE/不明原因的死亡,PE不能被排除4(0.2)6(0.3)1.00 00.441.040.68风险比利伐沙班优效利伐沙班非劣效利伐沙班劣效p=0.076 优效性检验（双边）p0.0001 非劣效性 (单边检验) 2.00存在风险的患者数 利伐沙班1,7311,6681,6481,6211,4241,4121,22040

18、0369363345309266依诺肝素/VKA1,7181,6161,5811,5531,3681,3581,186380362337325297264累积事件发生率 (%)030609012015018021024027030033036001.02.03.0利伐沙班 (n=1,731)依诺肝素/VKA (n=1,718)4.0事件发生时间 (天)主要疗效终点：首次事件发作时间ITT 人群Presented at ESC 201036主要疗效终点的亚组分析利伐沙班更好依诺肝素/VKA更好男性女性9090606080 5080 所有患者肌酐清除率(ml/min)体重 (kg)年龄(岁)性别3

19、 月6 月12 月预期疗程癌症无有风险比和 95% CI37利伐沙班(n=1,718)依诺肝素/VKA (n=1,711)风险比 (95% CI)n (%)n(%)p 值首次大出血或临床相关非大出血事件139(8.1)138(8.1)0.97 (0.761.22) p=0.77大出血事件14(0.8) 20(1.2)导致死亡1(0.1)5(0.3)重要器官出血 3(0.2)3(0.2)血红蛋白下降 Hb 2 g/dl 和/或 输血 2 单位10(0.6)12(0.7)临床相关非大出血事件129(7.5)122(7.1)主要安全性终点分析安全性评估人群38主要安全性终点的亚组分析男性女性9090

20、60 6080 5080 所有患者肌酐清除率(ml/min)体重 (kg)年龄 (岁)性别风险比和 95% CIs肿瘤3 月6 月12 月预期疗程无 有3x ULN + 胆红素 2x ULN2/1,682 (0.1)4/1,648(0.2)ALT 5x ULN6/1,680(0.4)18/1,649(1.1)% INR 在范围内的时间3.0 16.240结论利伐沙班在治疗急性症状性近端DVT，不伴症状性PE的患者时：疗效不劣于 LMWH/VKA 组：风险比=0.68 (0.441.04)： 非劣效性检测 p0.0001主要安全性终点得出相似的结论：风险比=0.97 (0.761.22)；p=0

21、.77 疗效及安全性结果不以年龄、体重、性别、肌酐清除率及是否患恶性肿瘤而改变 显著提高临床净获益（HR0.67）未见肝脏毒性口服利伐沙班15mg，一日2次，服用3周；然后20mg，一日1次进行后续治疗，为DVT患者的急性期治疗及持续治疗提供了一个简便的单药治疗方案，可明显提高抗凝剂的效益风险比。一天一次口服利伐沙班对比安慰剂用于复发症状性静脉血栓栓塞症的长期预防EINSTEIN EXTENSION 研究已在EINSTEIN VTE研究中完成6或12个月利伐沙班或VKA治疗的确诊症状性DVT或PE患者利伐沙班 20 mg od安慰剂第 1 天RN=1,197疗程6或12月30天观察期已完成6或

22、12个月VKA治疗的确诊症状性DVT或PE患者53%47%研究设计随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动 (n=30)的优效性研究EINSTEIN Extension Trial ID: NCT00439725Presented at ASH 2009EINSTEIN Extension 主要终点 主要疗效终点*再发症状性VTE， 由再发DVT、致死性或非致死性PE或不能排除PE的不明原因死亡所构成的复合终点主要安全性终点 大出血事件，定义为与下列事件相关的显性出血：血红蛋白下降 2 g/dL，或输入2个单位的浓缩红细胞或全血，或重要脏器出血：颅内、脊柱内、眼内、心包、关节内、肌间隔综合征、腹膜后，

23、或死亡* 由中央独立评判委员会评判EINSTEIN Extension 其他终点临床相关的非大出血事件定义为不符合大出血标准，但与下列事件相关的显性出血： 医学干预事先未与医生预约（拜访或电话联系） 暂时停止治疗 身体不适如疼痛，或日常活动受限心血管事件总死亡率每月ALT和胆红素水平监测EINSTEIN Extension 患者特征Intention-to-treat (ITT) population; *index event not confirmed in all patients安慰剂 (n=594)利伐沙班(n=602)男性 (%) 5759年龄,均值(岁) 5858体重指数, 均值

24、 (kg/m2) 2828肌酐清除率 (mL/min) 5049 (8%)37(6%) 5080121(20%)134(22%) 80373(63%)371(62%)指标事件（index events)* DVT350(59%)376(63%) PE 伴或不伴 DVT233(39%)213(35%)危险因素 患者伴有特发性DVT/PE358(60%)344(57%) 患者存在危险因素236(40%)258(43%)主要疗效终点及单个因素 安慰剂 (n=594) 利伐沙班 (n=602)再发症状性VTE*427.1%81.3%复发DVT31 5.2%50.8%非致死性PE132.2%20.3%致

25、死性PE10.2%0不明原因的死亡 (不能排除由PE导致)010.2%ITT 人群; * 一些患者经历了一次以上事件存在风险的患者数 利伐沙班6025905835735525034821711381321149281安慰剂5945825705545214674441641381331109385109876543210累积事件发生率 (%)0306090120150180210240270300330360事件发生时间 (天)利伐沙班 (n=602)安慰剂 (n=594)HR=0.184; p901107090507075 6575 30 80 所有患者利伐沙班预治疗VKA 预治疗肌酐清除率

26、(ml/min)体重 (kg)年龄 (岁)性别0.0010.010.1110ITT 人群主要安全性终点:大出血发生1例不良事件所需治疗的例数（NNH）：约139例*p=0.11安全性分析人群安慰剂 (n=590)利伐沙班(n=598)大出血事件 04 (0.7%)* 出血导致死亡00 重要脏器出血00 血红蛋白下降2 g/dL 和/或输血 胃肠道出血03 (0.5%) 月经过多01 (0.2%)安慰剂 (n=590)利伐沙班(n=598)临床相关的非大出血事件7 (1.2%)32 (5.4%)* 泌尿生殖/子宫2 (0.3%)12 (2.0%) 鼻1 (0.2%)8 (1.3%) 直肠/肛门2

27、 (0.3%)6 (1.0%) 皮肤2 (0.3%)4 (0.7%) 耳01 (0.2%) 胃肠道01 (0.2%) 手术部位01 (0.2%)其他终点安全性人群; 部分患者发生1次以上事件*p3 x ULN(测量1次)继续治疗 改善n=1n=6 ALT 3 x ULN(测量3次)继续治疗改善n=1 别嘌呤醇/他汀/ 多种药物n=1 脂肪肝, 8年ALT史 ALT 3 x ULN(测量1次)中断治疗改善 n=1 不明原因n=3 1 例肝血管瘤/ 脂肪肝 2 例不明原因ALT 8 x ULN(测量2次)中断治疗改善0n=1 酒精滥用/别嘌呤醇/ 甲型肝炎EINSTEIN Extension-无症

28、状性ALT升高、研究治疗、临床病史以及联合用药情况观察/ 次数治疗/ 结果安慰剂利伐沙班肝衰竭/ 死亡00ALT 3x ULN + 胆红素 2x ULN00安全性人群EINSTEIN Extension-结论对于已完成6或12个月抗凝治疗的患者，研究表明继续使用利伐沙班6或12个月，可使：复发性VTE相对危险度下降82% (HR=0.184; p0.0001) 绝对危险度下降5.8% ，因此预防1例复发性VTE事件需要治疗15例患者大出血事件发生率低(0.7%; p=0.11; NNH大约是139) 疗效和安全性结果不受患者体重及肌酐清除率影响临床相关的非大出血事件发生率有适度增加(5.4%

29、vs 1.2%; p0.01)无肝脏毒性的表现口服利伐沙班，20mg一日一次，将为医生及患者长期抗凝治疗提供一种简单有效的选择54延长治疗初始治疗2012?LMWH 口服凝血酶抑制剂口服Xa因子抑制剂 口服凝血酶抑制剂口服Xa因子抑制剂LMWH 延长治疗5 天至少3个月VTE的治疗：向新型口服药物（如利伐沙班）的转换发生不良后果的高风险患者溶栓手术取栓发生不良后果的低风险患者小结DVT是一个非常常见的医学问题，可以带来很严重的后果，应重视其防治抗凝治疗是DVT的一线治疗手段及时，足量和足程的抗凝治疗非常关键利伐沙班将为急性DVT的治疗和长期二级预防提供简便、有效、安全的单药治疗方案，从而改当前

30、的治疗模式和现状口服，起效迅速不需要凝血功能监测不需要根据性别、体重、年龄和肾功能状态调整剂量单药治疗，无需用低分子肝素进行初始治疗疗效和安全性与当前的标准治疗（依诺肝素/VKAs）相似显著提高临床净获益，潜在提高治疗获益和风险比长期应用安全性良好 中国房颤卒中预防的现状疾病风险率(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolf et al. 1991房颤是卒中强烈的独立危险因素AF 是一种高发疾病16抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA) 研究 美国的患病率估计在1左右1在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 在中国， AF患病率在男性中为 1.4% ，

31、在女性中为 0.7 % 8，总共约800万人1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou & Hou. J Epidemiol 2008; 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008 AF的患病率1. Go

32、et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006患病率, % ATRIA 研究1年龄 (岁)患病率, % Rotterdam研究2年龄 (岁)555965696064707475798084855555596569606470747579808485 男性及老年人患病率更高: ATRIA 及 Rotterdam 研究年* 假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95% 可信区间CI的橙色曲线) 根据19802000的实际发生率，继续增加 (黄色曲线)024681012141618200020102020203020402050预计的AF患者

33、数 (百万)根据预测的发生率推算根据当前的发生率推算Miyasaka et al. Circulation 2006US 预测* AF患者的数量预计还会增加 Framingham 心脏病研究 (N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p75 岁 +1D糖尿病 +1S既往卒中或TIA +2上述风险因素分别被赋值1分或2分脑卒中风险 低、中、高 由累积积分决定CHADS2 未考虑所有的风险因素: 卒中风险可能被低估dGage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008风险分类得分低0中1高2 根据 CHADS2 评分

34、得出的AFib的卒中风险脑卒中发生率 (% /年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006 用CHADS2来评估卒中 风险1.92.845.98.512.518.2051015200123456C 充血性心力衰竭1H 高血压1A - 年龄 751D - 糖尿病 1S2 - TIA/脑卒中2CHADS2 得分相对危险度下降 95% CIAFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll trials N=6 与安慰剂相比，华法林使卒中的相对危险下降6210050050100华法林

35、差于安慰剂华法林好于安慰剂1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.*对照组的患者允许使用安慰剂62% (4872%) 在房颤卒中预防方面，维生素K拮抗剂优于阿司匹林N=2,837205次卒中对所有卒中而言，危险下降: 36% (95% CI, 1452%)对缺血性卒中而言，危险下降(95% CI, 2760%)10050050100华法林差于阿司匹林华法林好于阿司匹林AFASAK IAFASAK IIEAFTPATAFSPAF IIAll trials N=5相对危险度下降 95% CI1. Hart et al. Ann Intern Med 1999 AF患者

36、脑卒中预防 荟萃分析: VKAs 与抗血小板治疗的比较100%50%050%100% VKA更好抗血小板更好所有抗血小板试验 (n=11)相对危险度下降 (95% CI)研究名称, 时间AFASAK I, 1989; 1990AFASAK II, 1998Chinese ATAFS, 2006EAFT, 1993PATAF, 1999SPAF II, 1994年龄 75 岁年龄 75 岁乙酰水杨酸试验 (n=8)SIFA, 1997ACTIVE-W , 2006NASPEAF, 2004Hart et al, 2007 ESC 2010指南推荐重大危险因素:既往脑卒中, TIA 或系统性栓塞史

37、年龄 75 岁临床相关非重大危险因素:心衰或中重度LV收缩功能障碍 (如 LV EF 40%)高血压糖尿病男性年龄 6574 岁患有血管疾病Camm et al, 2010对至少有一项CHA2DS2-VASc 危险因素的所有患者而言，口服抗凝药物是首选的治疗制剂危险分层CHA2DS2-VASc评分推荐的血栓预防措施一个重大危险因素或2个临床相关的非重大危险因素2（高危）口服抗凝药一个临床相关的非重大危险因素1（中危）口服抗凝药物或阿司匹林倾向于口服抗凝药无危险因素0（低危）阿司匹林或不使用血栓预防措施首选后者CHA2DS2-VASc评分对应的卒中风险CHA2DS2-VASc评分扩大了需要使用口

38、服抗凝药物的人群 HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年（如年龄65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分积分3分，提示出血高危！须警惕，并定期复查ESC guideline 2010存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢 华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0华法林导致脑出血的种族差异Shen et al, J Am Coll Cardiol 2007

39、 华法林治疗时ICH 的发生情况亚洲AF患者具有更大的华法林相关ICH发生风险华法林的使用局限性导致治疗不足Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.INR 高于目标范围6%低于目标 INR 13%INR 在目标范围内15%未用华法林65%初级医疗保健中，房颤患者抗凝治疗不足 中国AF患者日常抗凝治疗情况 10090807060504030201053.5%9.8%37.0%43.7%8.9%47.3%不用抗栓药物华法林阿司匹林合格病人* (n=3944) 不合格病人 (n=562)*根据2006 ACC/AHA 指南，至少拥有一项高-中度风险

40、因素的患者为合格患者2%60% 38%中国资料-AF患者在现实生活中抗凝剂使用不足 1.Hu D, et al. Chin J Intern Med; 43:491 . 2.Hu D, et al. Chin J Intern Med; 42: 157. 3.China QUEST Investigators, Stroke 2010;41:967-974 51% 5%44%普通人群 1急性脑卒中患者 390% 住院患者 210% 华法林无抗凝剂阿司匹林Martin van Eickels MD拜耳医药保健公司全球医学事务部主要疗效终点: 脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点: 大出血

41、或临床相关非大出血事件房颤患者随机双盲 /双模拟(n 14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20 mg 一日一次肌酐清除率30-49 ml/min者 15mg华法林INR 目标值 - 2.5 (2.0-3.0 )ROCKET AF - 研究设计* 所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素 CHF 高血压 年龄 75 糖尿病或 脑卒中, TIA 或 系统性栓塞 至少需要 2或 3项*入选病例45 个国家, 1178 家中心, 14,264例患者加拿大: 750美国: 1,932墨西哥: 168芬兰: 16立陶宛: 245丹麦:

42、123匈牙利: 237荷兰: 161乌克兰: 1,011保加利亚: 678瑞典: 28挪威: 49罗马尼亚: 783U.K.: 159比利时: 96瑞士: 7法国: 71西班牙: 250德国: 530奥地利: 32意大利: 139希腊: 29土耳其: 101以色列: 189波兰: 528捷克: 598巴拿马: 0智利: 287秘鲁: 84哥伦比亚: 268巴西: 483委内瑞拉: 20阿根廷: 569南非: 247俄罗斯: 1,292中国: 496印度: 269韩国: 204台湾: 159香港: 73泰国: 87菲律宾: 368马来西亚: 51新加坡: 44A澳大利亚: 242新西兰: 116

43、预先设定的监测程序 SAP治疗期间治疗期内及治疗期外 主要终点脑卒中及栓塞主要终点脑卒中及栓塞脑卒中, 栓塞及 血管性死亡脑卒中, 栓塞, MI, 血管性死亡全因死亡全因死亡符合方案分析人群安全性分析人群ITT终点观察期人群注: 治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间非劣效性优效性研究情况利伐沙班组华法林组ITT, n失去随访, n提前中断, n (%) 撤回知情同意书, n平均 (25th, 75th) 治疗时间 (天)平均 (25th, 75th) 随访时间 (天)7131181693 (23.9%)626589 (396, 805)706 (522, 884)713

44、3181589 (22.4%)620593 (404, 810)708 (518, 886)利伐沙班组 (N=7081)华法林组(N=7090)年龄 (岁）73 (65, 78)73 (65, 78)女性 (%)4040种族 (%) 白人 黑人 亚洲人8311383113地区 (%) 北美 拉丁美洲 亚太地区 中欧国家 西欧国家19131538151913153815肌酐清除率(ml/分钟) (%) 30 - 80214732214831数值均为均数 (IQR)基于意向性治疗人群 人口统计学的基线特征利伐沙班组 (N=7081)华法林组 (N=7090)CHADS2 评分 (均值) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)3.481343291323.46134428122既往用过 VKA (%)6263充血性心力衰竭 (%)6362高血压 (%)9091糖尿病 (%)4039既往有脑卒中/TIA/栓塞史 (%)5555既往心梗病史 (%)1718基于意向性治疗人群ITT人口统计学基线特征试验结果利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率HR(95% CI)P-值 (a,b)非劣效性检验(符合方案分析人群, 治疗期间)1.71(188/6958)2