核苷酸代谢医学课件教学课件

1、第十章 核苷酸代谢核苷酸是构成核酸的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。在核酸类物质的水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。食物核蛋白蛋白质核酸(RNA与DNA)胰核酸酶RNA酶DNA酶(磷酸二酯酶)单核苷酸胰、肠核苷酸酶(磷酸单酯酶)核苷磷酸核苷酶(水解或磷酸解)戊糖或磷酸戊糖碱基核酸的消化排出，很少利用2021/7/92作为核酸合成的原料-最主要的功能体内能量的利用形式参与代谢与生理调节-cAMP, cGMP组成辅酶-NAD,FAD, CoA活化中间代谢物-UDPG, CDP-DG, S

2、AM ATP-主要形式；GTP-蛋白质合成 核苷酸的生物学功用第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。 从头合成途径 补救合成途径利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。(一)嘌呤核苷酸的从头合成 1.从头合成途径 除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。 CO2天冬氨酸甲酰基(一碳单位)甘氨酸甲酰基(一碳单位)谷氨酰胺(酰胺基)C6C5C4C2N1N3N7C8N9甘氨当中站, “谷子”(Gln)下面长，二氧化碳 “天”(Asp)

3、上飘，“假仙”（甲酰）在两旁 合成的原料 5-磷酸核糖、谷氨酰胺、一碳单位、甘氨酸、 CO2 、天冬氨酸 合成的场所 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。 合成的过程 分为两个阶段（1） 次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成 （2） 腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)的合成R-5-P(5-磷酸核糖)ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P(磷酸核糖焦磷酸) 在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P(5-磷酸核糖胺)谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶PRPP合成酶和酰胺转移酶是关键酶。(1)

4、IMP合成5-磷酸核糖PO-CH2HOHHHOHOHOHPO-CH2HOHHHOOHOHPPATPAMPPRPP合成酶5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)GlnGlu酰胺转移酶5-磷酸核糖胺PO-CH2HOHHNH2OHOHOHGlyMg2+GAR合成酶ATPADPPiH2C-NH2O=C-NHR5/P甘氨酰胺核苷酸(GAR)N5,N10-CH=FH4FH4转甲酰基酶H2C-NH-CHOO=C-NHR5/P甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)GlnGlu合成酶H2C-NH-CHOHN=C-NHR5/PMg2+甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)ATPADPAIR合成酶PiMg2+2021/7/98R5/PN

5、HCCH2NNCH5-氨基咪唑核苷酸(AIR)CO2羧化酶R5/PNCH2NNCHHO-CO5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)AspMg2+合成酶ADPPiATPR5/PNCH2NNCHHC-HN-COHOOCCH2HOOC5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸(SAICAR)裂解酶延胡索酸R5/PNCH2NNCHH2N-CO5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)N10-COH-FH4FH4转甲酰基酶K+R5/PNCOHC-NHNCHH2N-CO5-甲酰胺咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)PO-CH2HOHHNHOHOHNNNO次黄嘌呤核苷酸(IMP)环水解酶H2O202

6、1/7/99腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶(2)AMP和GMP的生成NNNONR5/PIMPAspGTPGDP+PiNNNNR5/PNHHOOC-CH2-CH-COOH腺苷酸代琥珀酸延胡索酸NNNNR5/PNH2AMPNNONR5/POH2NNNNONR5/PH2OGlnGluATPADP+PiH2ONADH+H+NAD+GMPXMPHHH2021/7/9109、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022/7/122022/7/122022

7、/7/127/12/2022 9:40:45 PM11、人总是珍惜为得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人乱于心，不宽余请。2022/7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/127/12/202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20222022/7/122022/7/122022/7/1215、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 222022/7/122022/7

8、/122022/7/127/12/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/122022/7/1212 July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/12112021/7/9AMP腺苷酸激酶ADPATPADPATPADP腺苷酸激酶ATPGMP鸟苷酸激酶GDPATPADPATPADP鸟苷酸激酶GTP9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022/7/122022/7/122022/7

9、/127/12/2022 9:40:45 PM11、人总是珍惜为得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人乱于心，不宽余请。2022/7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/127/12/202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20222022/7/122022/7/122022/7/1215、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 222022/7/122022/7/1

10、22022/7/127/12/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022/7/122022/7/1212 July 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/12 嘌呤核苷酸从头合成特点 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 最先生成IMP，由IMP再生成AMP和GMP。 合成过程为耗能反应（IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又需1个ATP。）。2. 从头合成的调节调节方式：反馈调节和交叉调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPAD

11、PATPXMPGMPGDPGTP+IMPAMPSXMPAMPADPGMPGDPGTPATPATPGTP(二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式(1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸次黄嘌呤次黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤鸟嘌呤核苷酸次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)PRPPPPi腺嘌呤腺嘌呤核苷酸腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）HGPRT活性高APRT活性低90%嘌呤碱(2) 腺嘌呤核苷生成腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷+ATP腺苷激酶腺苷酸+ADP 补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。 遗传疾病Lesch-Nyhan 莱-尼

12、综合征,自毁容貌综合征-罕见的性染色体X连锁遗传病疾病生化本质: HGPRT基因缺陷导致嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体和精神发育迟缓, 有咬指咬唇的强迫性自残行为, 有自毁容貌。（三）体内嘌呤核苷酸可以相互转变AMPGMPXMPAMPSIMPNH3腺苷酸脱氨酶NADP+NH3NADPH鸟苷酸还原酶在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C碱基）(四) 脱氧核糖核苷酸的生成dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2

13、氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD） 核糖核苷酸还原酶的变构调节作用物 主要促进剂 主要抑制剂CDP ATP dATP、dGTP、dTTPUDP ATP dATP、dGTPADP dGTP dATP、ATPGDP dTTP dATP 嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。 采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。 由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。(五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物1. 嘌呤类似物8-氮杂鸟嘌呤N OHNNNHN SHNNNHN

14、SHNNNHH2NN OHNNNHN6-巯基鸟嘌呤次黄嘌呤6-巯基嘌呤（6-MP）2. 叶酸类似物 抑制有一碳单位参与的反应R=H，氨喋呤R=CH3，氨甲喋呤N NH2NNNHH2NCH2NRCNCHOCH2CH2COOHCOOHHNNCHCH2NHCNCHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH5,6,7,8四氢叶酸3. 氨基酸类似物 抑制有谷氨酰胺参与的反应H2NCCH2CH2CHCOOHONH2N+ NCH2COCH2CHCOOHONH2N+ NCH2CCH2CH2CHCOOHONH2谷氨酰胺氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）6-重氮-5-氧正亮氨酸甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRP

15、P谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸 核苷酸分解代谢大致过程核苷酸核苷PiPi1-磷酸核糖碱基补救途径分解代谢5-磷酸核糖PRPP终末产物经尿排出核苷酸酶磷酸化酶1-磷酸核糖变位酶黄嘌呤氧化酶尿酸核苷酸酶AMP腺苷H2OPi

16、核苷酸酶GMP鸟苷H2OPi脱氨酶次黄苷H2ONH3鸟嘌呤酶黄嘌呤H2ONH3核苷酶次黄嘌呤PiR-1-P核苷酶鸟嘌呤PiR-1-P嘌呤核苷酸的分解 正常人血浆尿酸含量：0.120.36mmol/L 男: 0.27mmol/L, 女:0.21mmol/L 以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶, 沉积在关节和软骨等处 痛风症进食高嘌呤膳食时体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）肾脏疾病尿酸排泄障碍血中尿酸临床上用别嘌呤醇治疗 别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制C OHNNNHHNN OHNNNHCH次黄嘌呤别嘌呤醇PRPP别嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸从头合成的酶黄

17、嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成反馈尿酸生成减少第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单 合成部位主要是肝细胞胞液 合成原料5-磷酸核糖、谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸 合成过程 先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸。AspCO2GlnNH2HCH2CHOOCHOOCNCNCCC123456 嘧啶合成的元素来源H2O二氢乳清酸酶二氢乳清酸NADPH+H+NADPH+脱氢酶HO-COCH2COOHNHCONH2氨基甲酰天冬氨酸OCOOHHNNHOOCOOHHNNHO乳清酸PRPPPPi乳清酸磷酸核糖转移酶OC

18、OOHHNNR-5/-PO乳清酸核苷酸(OMP)脱羧酶CO2OHNNOPO-CH2HOHHHOHOH尿嘧啶核苷酸(UMP)CO2 +谷氨酰胺2ATP2(ADP+Pi)谷氨酸氨基甲酰磷酸NH2C=OO-PO32-氨基甲酰磷酸合成酶(CPS-)AspPi天冬氨酸氨基甲酰转移酶 尿嘧啶核苷酸的合成2021/7/935两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较氨基甲酰磷酸合成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II分布线粒体(肝)胞液(各种细胞)氮源氨谷氨酰胺变构激活剂N-乙酰谷氨酸无变构抑制剂无UMP(哺乳动物)功能尿素合成嘧啶合成(CPS-I)(CPS-II)ATP CTP的合成COHNCCHCHNOR-5-P尿苷酸激酶UD

19、PUMP二磷酸 尿苷激酶ADPUTPCONCCHCHNNH2R-5-P-P-PGln, ATP Glu, ADP+Pi ATPADPCTPCTP合成酶COHNCCHCHNOdR-5-PdCMPdUDPPiNH3dUMPCOHNCC-CH3CHNOdR-5-PdTMP合成酶FH2N5,N10-甲烯FH4FH4FH2还原酶NADPH+H+NADP+dTMPATP激酶dTDP激酶ADPdTTPATPADPdTMP 脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的合成2021/7/9382. 从头合成的调节ATP+CO2+GlnPRPP氨基甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸PRPPATP+ 5-磷酸核糖OMPUMPUTPCTP嘌

20、呤核苷酸嘧啶核苷酸由合成产物对3个酶酶1：CPS-II酶2：天冬氨酸氨甲酰转移酶酶3：PRPP合成酶Asp的负反馈调节来实现。2021/7/939(二) 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶胸腺嘧啶乳清酸胞嘧啶尿嘧啶核苷+ATPUMP+ADP尿苷激酶胸苷激酶,TK与恶性肿瘤嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点1. 合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2. 合成部位对高等动物来说,主要在肝脏 3. 都有2种合成途径(从头和补救途径) 4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸不同点1. 在5-P -R基础上合成嘌呤环2. 最先合

21、成的核苷酸是 IMP3. 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成1. 先合成嘧啶环再与 5-P-R结合2. 先合成UMP3. 以UMP为基础, 完成CTP, dTMP的合成 2021/7/9415-P-RPRPPIMPdAMPGMPdGMPAMPdADPGDPdGDPADPdATPGTPdGTPATPUMPCMPdUMPUDPCDPdUDPUTPCTPdUTPdTMPdCMPdTDPdCDPdTTPdCTPCO2+GlnH2N-CO-POMP核苷酸的从头合成过程总结dCMP2021/7/942（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)OHNNOCH3OHNNOF某些改变了核糖结构的核苷类似物NNONH2HO-CH2HOHOHHHOH阿糖胞苷HO-CH2HO HHHOHOH胞苷环胞苷NNNH HO-CH2HOOHHHOHHClNNONH2UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤5-氟尿嘧啶二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH