王睿专题抗真菌药物PK

1、王睿教授主要学术任职 , 解放军总医院药物临床试验机构 副主任 中国药学会药物临床评价研究专业委员会 主任委员 中国药理学会化疗药理专业委员会 副主任委员 国家和军队新药审评 委员北京药理学会抗生素专业委员会 主任委员中央军委保健委员会 会诊专家享受国务院特殊津贴 专家国家科技发展战略专家库 专家中华医学杂志 特邀编委中国临床药理学杂志 副主编中国新药与临床杂志 副主编 十余本统计源期刊 编委王睿专题抗真菌药物PK抗真菌药物PK/PD研究新进展解放军总医院王 睿王睿专题抗真菌药物PK 侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上 。 真

2、菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。 掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。 王睿专题抗真菌药物PK 抗真菌药的分类 多烯类抗生素类两性霉素、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑/ 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素类（-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspo

3、fungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafungin其它环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特王睿专题抗真菌药物PK抗真菌药物PK/PD研究AntifungalseffectPAE PK/PDTargetTriazolesStatic/?+TimeA/M 255-FCStatic/? -TimeTM25-50AmBFungicidal+ConC/M Ech CandidaFungicidal+ConC/M3 aspergillusFugistatic+ConC/M10王睿专题抗真菌药物PK抗真菌药PK/PD研究 播散性念珠菌病动物模型显示，棘白菌素类和多烯类药物药物的峰浓度超出M

4、IC210倍时杀菌效应最佳。吡咯类药物的疗效与暴露在一定药物浓度的时间相关，该药物浓度同样也是要达到体外抑菌效果，最能反映暴露药物时间的药代动力学指标是24小时AUC与MIC的比值(24-h AUC:MIC)。临床前感染模型已证实，24-h AUC与MIC比值在25:1左右，是吡咯类药物具有较好疗效的预测指标。 对念珠菌感染的临床数据分析也提示，PK/PD关系对病人的治疗效果有同样的预测作用。 对于其它病原真菌和其它类别的抗真菌药物，暴露药物、MIC和临床疗效之间的联系还不太清楚。 王睿专题抗真菌药物PKPK/PD分类：浓度依赖性药物抗真菌作用与AUC24h/MIC (AUIC)、 Cmax/

5、MIC 最为相关两性霉素B：Cmax/MIC与抗真菌疗效最为相关。多烯类 （polyenes）王睿专题抗真菌药物PK王睿专题抗真菌药物PK注射用两性霉素B 用法用量 15mg或按体重一次0.020.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增至一次0.60.7mg/kg时即可暂停增加剂量，此为一般治疗量。 成人最高一日剂量不超过1mg/kg，每日或隔12日给药1次，累积总量1.53.0g，疗程13个月，也可长至6个月，视病情及疾病种类而定。对敏感真菌感染宜采用较小剂量，即成人一次2030mg，疗程仍宜长。 均先以灭菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然

6、后用5%葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液，因可产生沉淀)，滴注液的药物浓度不超过10mg/100ml，避光缓慢静滴，每次滴注时间需6小时以上，稀释用葡萄糖注射液的pH值应在4.2以上。 当治疗累积剂量大于4g时可引起不可逆性肾功能损害。肝病患者避免应用本品。为减少本品的不良反应，给药前可给解热镇痛药和抗组胺药，如吲哚美辛和异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松2550mg或地塞米松25mg一同静脉滴注。 氟胞嘧啶与两性霉素B具协同作用 。王睿专题抗真菌药物PKPK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物抗真菌作用与24h-AUC/MIC (AUIC) 最为相关氟康唑：24h-AUC/M

7、IC (AUIC)与抗真菌疗效最为相关， AUIC2025时疗效最佳。吡咯类（azole derivative） 王睿专题抗真菌药物PK吡咯类 氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天400毫克，随后每天200毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为68周 可口服给药。也可以以不超过10毫升分钟的速度静脉滴注，氟康唑注射液由09氯化钠溶液配制而成（每瓶200毫克100毫升）伏立康唑负荷剂量 每12小时静脉滴注1次，每次6mg/kg(适用于第1个24小时)维持剂量 静脉滴注 口服* 4mg/kg 200mg 每1

8、2小时给药1次 每12小时给药1次 王睿专题抗真菌药物PKPK/PD分类：浓度依赖性药物抗真菌作用与24h-AUC/MIC (AUIC)、Cmax/MEC 最为相关卡泊芬净:Cmax/MEC与抗真菌疗效最为相关, Cmax/MEC=1020时有较好的抗真菌活性。棘白菌素类（Echinocandins ）王睿专题抗真菌药物PKTable . Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters, pulmonary fungal burden, and survival, in immunosuppressed mice inoculated intranasal

9、ly with Aspergillus fumigatus. CaspofunginCaspofungindose and interval96-hAUC:MECratioCmax:MECratiot 1 MEC, %CE,mean (SE), log1096-hsurvival, %0.0625 mg/kg q682.641.13606.31(0.22)650.25 mg/kg q242.812136.39(0.34)500.5 mg/kg q485.448155.49(0.14)550.25 mg/kg q6330.604.560954.32(0.26)851.0 mg/kg q2411.

10、250503.33(0.27)802.0 mg/kg q4821.950333.00a(0.36)751.0 mg/kg q61322.0018.2401004.38(0.33)754.0 mg/kg q2445.000885.06(0.40)708.0 mg/kg q4887.800524.80(0.35)85王睿专题抗真菌药物PK不良反应：肝肾功能损害、粒细胞减少、变态反应等PK/PD分类：时间依赖性药物抗真菌作用与TMIC 最为相关氟嘧啶类( Fluoropyrimidines)王睿专题抗真菌药物PK5-FC王睿专题抗真菌药物PK王睿专题抗真菌药物PK 抗真菌药物PK/PD参数是决定抗菌药物-人体-致病菌三要素相互关系的重要依据。根据抗真菌药物各自PK/PD参数，初步可预测抗真菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率。不同抗真菌药物PK/PD参数与临床疗效和真菌清除率的相关性，尚还有待于更多的循证医学研究证实。 联合用药可降低了单药的剂量