FDA拒收ANDA申请标准

1、FDA行业指南：ANDA申请提交拒收标准简介该指南的目的是协助寻求申请药品新规格2的申请人准备向美国食品药品管理局(FDA)提交简化新药申请(ANDAs,abbreviatednewdrugapplications)及之前批准申请的补充(PASs,priorapprovalsupplements)。本指南阐明了ANDA中应包括哪些内容，并强调了可能导致FDA“拒收”ANDA申请3的严重缺陷。通常是由于某些遗漏，“拒收”的决定说明FDA已确定该ANDA从表面上看是不完整的。本指南并不意味着包含所有，也不对可能在ANDA申请提交中可能发现的所有的小缺陷提供详尽指南。FDA目前在做出“拒收”决定时会

2、应用其中的多种标准。本指南是FDA依据ANDA申请完整性和可接受性核对清单(ANDA核对清单)(ANDAFilingChecklistforCompletenessandAcceptabilityofanApplication(ANDAchecklist)来组织编写的，该清单是FDA审评员用以评估ANDA完整性的内部用核对清单。出于透明的目的，FDA向公众提供这份ANDA清单，以帮助申请人理解FDA审评流程。FDA的指南文件，包括本指南在内，没有规定依法强制执行责任。相反，除非引述具体的监管或法规要求，指南阐述的是FDA目前对该主题的看法，应该仅仅被视为建议。FDA指南中所使用的“应该”一词，

3、指建议或推荐某事，并非必须的。4背景随着2012年7月9日2012年仿制药使用者付费法案5(GDUFA,GenericDrugUserFeeActof2012)的实施，仿制药办公室(OGD,OfficeofGenericDrugs)担负实施一系列措施的责任，包括“在该法案实施的第一年末，提高对ANDA和其他相关申请的拒收的标准”6近期的数据显示出对于改善ANDA原始申请质量的需求。在2009到2012年间OGD拒收497例ANDA申请。在所有拒收的ANDA中，FDA拒收：2009年：12%2010年：18%2011年：15.5%2012年7：9.4%2012年，OGD拒收的100例ANDA申请

4、中，40例是由于严重的生物等效性缺陷，36例是由于严重的化学缺陷。13例由于文件组织和格式的错误，6例由于临床缺陷，4例由于不充分的微生物学信息（无菌保证），1例由于使用了错误的参照药品。尽管大部分缺陷证据都来源于生物等效性和药品质量（化学，生产，控制CMC）标准，FDA认为，明晰所有标准将有助于提高ANDA申请的整体水平。任何重大缺陷，无论它属于何类别，都将阻碍审查程序的效率。FDA单独评价每一例提交的ANDA申请，来决定其在格式和内容上是否满足入门标准，以允许进行实质性审评进而得到FDA的认可。821CFR314.101提供的法规要求是FDA可以和必须拒收申请的基础。9一般来讲，FDA不会

5、接收一个ANDA申请，除非该ANDA申请包含联邦食品、药品与化妆品法案（FD&CAc,FederalFood,Drug,andCosmeticAct）505（j）节中所要求的信息，更为详尽地阐述，请参见下列法规中的规定。1021CFR314.9421CFR314.5021CFR314.10121CFR320.2121CFR320.22然而，可能存在这样的情况，当其在某个法规允许的例外或豁免下，也将被准许通过。这种情况下的法律依据将在个案基础上考虑。FDA的ANDA核对清单中采集了接收ANDA申请的必要法律和法规要求，ANDA核对清单的编排反映电子通用技术文件（eCTD,ElectronicCo

6、mmonTechnicalDocument)ll的条理，ANDA核对清单可从FDA网站上下载。12注：ANDA核对清单是每季度更新的，因此，如果您引用该清单，确保您使用最新版本是非常重要的。本指南阐述了ANDA申请中应包括的内容。定义并解释了会导致FDA拒收ANDA申请的缺陷。本指南的总体目标是帮助申请人提高ANDA申请提交的质量。通则21CFR314.101(b)(3)中的条款指出，如果FDA认为按照21CFR314.101(d)-(e)不能被接收一个ANDA，FDA将通知申请人，申请人可选择撤回ANDA申请，修订申请以纠正缺陷，或不采取任何行动。如果FDA认为一个ANDA的轻微13缺陷少于

7、十个，FDA将会与申请人一起探讨。在这种情况下，FDA将以电话、电子邮件或传真的方式通知申请人。如果申请人在5个工作日内满意地修订ANDA，纠正了所指出的缺陷，FDA将决定接收修订后的申请，并且接收日期将被认定为首次提交给FDA之时。如果5个工作日内尚未提交所要求的信息，FDA将拒绝该ANDA申请。但是，如果FDA认定一份ANDA申请包含十个或多于十个轻微缺陷，又或包含一个或多个重大缺陷,FDA将认为，从表面上看，该ANDA不包含FD&C法案第505(j)节及21CFR314.94中所要求的信息，因此是不完整的。在此情形下，FDA将会致函拒收该ANDA。申请人可决定提交补充材料纠正缺陷，但修订

8、后的ANDA将被视为一份在新日期收到的新的ANDA申请，并要求再次支付GDUFA付费。14下节讨论FDA认为具有主要特点的缺陷。如下所述，重大缺陷将导致FDA拒收ANDA申请。FDA365h表格(365h)申请必须包含一份完整的申请表格(即FDA356h表格)。若该表格未被纳入，FDA将将拒收该ANDAO15申请应包括356h表格字段29中3.2.S.2和3.2.P.3.1模块（分别为原料药和药品）中列入的所有设施信息，如果有需要，字段29可用连续页描述。如果有字段29和/或其连续页中未采集的前述ANDA模块中列入的任何设施，FDA将会通知申请人。如果FDA在通知设施遗漏的五个工作日内未收到修

9、订的356h表格，FDA将拒收该申请。组织/格式ANDA申请应遵照eCTD的格式，并应以电子版提交。16在某些情况下，FDA也会接受混合申请（纸质版/电子版组合）（例如包括电子版标签说明和电子版模块2.3和2.7副本的纸质版ANDA）。PDF文件应是由MSWord文档转换而来，而不应提交扫描版文件，原因在于扫描版文件过大难以打开和浏览。此外，由于缺乏可用于正确转换PDF文件的用户友好操作工具，扫描PDF文件不鲤鱼审评流程。FDA将会拒收以单个、连续、未添加书签的PDF文件提交的ANDA。建议申请人依照eCTD的格式，使用适当的文件夹和存放相应文件的子文件夹，放置相应文件。应涵盖所有部分及分节均

10、。若某个文件夹或子文件夹不适用与申请提交，只需包括一个占位文件来说明该部分不适用。在需要独有或集体信息的情况下，FDA也将拒收包含重复文件或数据集的ANDA。依照21CFR11.100,电子版的ANDA申请提交应包括一封致FDA的不抵赖函声明，以验证电子签名。未尽支付GDUFA费用义务未尽支付生产商交费义务将导致FDA拒收ANDA的有以下特定情形：如果在提交申请的20个日历日之内，申请人未能完成GDUFAANDA或PAS费用的支付如果申请引用由于未支付GDUDADMF付费未能列入公开引用表的第II类原料药（API）药品主文件（DMF,drugmasterfile）如果申请引用的设施被列入未支付

11、GDUFA设施费的欠费名单如果该申请的申请人隶属于被列入欠费名单的设施的所有者如果该申请的申请人被列入积压欠费名单如果该申请的申请人隶属于被列入积压欠费名单的实体上述所有情况，直到所有的费用都被缴清时，都将导致FDA拒收ANDA的申请。一旦缴清所有适用的使用者付费，CDER的管理办公室将发布一份正式函件来说明经过调整的的适合接收条件的ANDA接收日期（例如所有未付费生产商付费缴清日期）。外国申请人无指定的美国代理人负责人、代表或签名人不居住在美国境内的境外申请人必须指定一名美国代理人作为联系人，以确保一位美国代理人连署FDA356h表格。17除了对于美国签署人的要求，存在实际考虑需要一位国内代

12、表。由于全球时差，FDA与居住于美国境外的申请人之间的沟通将会成为一个挑战。未提供环境评价（EA）或无条件排除声明（ClaimofCategoricalExclusion）依照21CFR25.15（a），以及FDA人用药及生物制品申请的环境评价行业指南（EA指南）中的相关部分，任何一个要求FDA采取行动的申请或请愿都需要：（1）一份环境评价，或（2）21CFR25.31中所规定的一份无条件排除声明。未能在ANDA申请中提交任何一份或这些文件中的其他部分将会导致FDA做出拒收的决定。18有关何种类型的药品需要环境评价，详情参见环境评价指南。未确保申请标签说明与专利声明一致如果使用的参照药（RLD

13、,referencelisteddrug）有专利列入FDA的经治疗等效性评估的获批药品（通常称为“橙皮书”，ANDA中必须包括该专利的专利证书。但有一例外，即如果该专利为一种“使用方法”专利，而参照药（RLD）标签中的使用方法未被该专利覆盖，则ANDA申请可提交19一份专利声明20，解释用途专利不对ANDA产品拟采用标签说明的任何使用具有专利权要求。对于受质疑专利，如果申请人提交了这样的专利声明，则ANDA申请提出的标签说明不得包括橙皮书中使用代码所覆盖的所有用法或适应症。如果在审评ANDA时，OGD认定ANDA中提交的标签说明确实引用了使用代码下的内容,OGD将不会对应该如何修订提出的标签有

14、任何指导或建议。相反，ODG会告知申请人必须修订标签说明或者撤回专利声明。如果在被告知该事项的5个工作日内未能撤回专利声明或者修订提出的标签说明以使其不引用专利具有专利权要求的用途，FDA将拒收该ANDA申请。引用了错误或无依据的申报基础ANDA必须基于根据21CFR314.94(a)(3)的申报基础。如下两种情况将导致FDA由于申报基础拒收ANDA。错误的申报基础用于ANDA申报基础的收录药品通常为橙皮书中指定为橙皮书收录参照药品(RLD)的药品。如果未被指定为LD的收录药品被引用为ANDA依据，FDA会通知申请人此项错误。若正确的信息未在个工作日内提交，贝OFDA将拒收该ANDA申请。注：

15、申请人可以通过一个公民请愿要求DA指定另一个橙皮书收录参照药品依据根据21CFR10.20和10.30提交。但是，只有在FDA同意公民请愿之后，请求的替代橙皮书收录参照(RLD)药品才可作为申报基础引用。无依据的申报基础依据FD&C法案505(j)(2)(C)和21CFR314.93及10.30，在提交要求变更的适用性请愿，并经FDA批准，ANDA也可申报与收录药品不一致的药品。法规允许的收录药品请求变更包括：复方成分药品中的一种活性成分剂型变更规格变更给药途径变更但是，仅有在FDA批准请愿之后，ANDA可依赖于适用性请愿作为申报基础。女口果申请人提交或引用一份未决的适应性请求，OGD将因为缺

16、乏合法的申报基础而拒收ANDA申请。希望使用获批的适应性请求来做为ANDA申报基础的申请人，应确定获批请愿中的引用药品作为ANDA的申报基础21。另外，ANDA申报中还必须包括该获批的适应性请愿的案卷编号及影印件22。有关哪些适应性请愿可作为ANDA的申报基础引用的更多详细信息，参见FDA网站。23标签说明缺陷根据21CFR314.94(a(iv),ANDA提出的申请标签说明必须与获批的RLD一致，除了(1)由于根据21CFR314.93获批的请求差异而发生的变更要求，或(2)由于药品和橙皮书收录参照药品(RLD)由不同的生产商生产或销售。申请人提出标签说明与获批的橙皮书收录参照药品(RLD)

17、标签说明可包括产品有效期、配方、生物利用度或药代动力学方面的差异，标签说明修订应依照最近的FDA的标签说明指南或其他指南，或省去受到专利保护的适应症或其他内容或依据FD&C法案505(j)(5)(F)的相符合的排他性内容。24根据21CFR314.94(d)(1)(iii),标签的内容必须以电子版格式提交，以便FDA可以处理、审评和存档。FDA定期公布和更新如何提交电子版申请的指南。25第II类原料药主文件及原料药审评缺陷第II类原料药主文件被视为无效引用如果ANDA引用了的第II类API主文件(DMF)未缴纳第II类APIDMF的GDUFA费用，在FDA通知未付费的20天内未将款项付清，FD

18、A将拒收该ANDA申请。26如果第II类APIDMF提交给FDA的日期在ANDA申请提交日期之后，FDA将拒收该ANDA申请。API审评有第II类APIDMF引用的API所需付费已缴付的第II类APIDMF正在经历初始完整性评估27(CA，completenessassessment)。若该第II类APIDMF的CA评价在FDA做出ANDA接收决定的日期时被评价为“不完整的”，则基于此第II类APIDMF的ANDA将被FD拒收。28无第II类APIDMF引用的API对于未引用第II类APIDMF的ANDA，申请模块3（原料药）29中出现的API信息应予评估。将就任何缺陷30与ANDA申请人交流

19、以改正。如果在5日之内未收到对API缺陷的回应，FDA将拒收该ANDA申请。起始物料如果API审评发现该API指定的起始物料是不恰当的，不管是在ANDA申请或引用的DMF中，FDA都将拒收该ANDA申请。无菌保证数据如果API审评发现无菌API的无菌保证数据缺失，不管是在ANDA申请或引用的DMF中，FDA都将拒收该ANDA申请。化学、生产与控制缺陷A.非活性物质非活性物质超过了非活性物质数据库（IID,Inactiveingredientsexceedingtheinactiveingredientdatabase）范围申请人可通过参考IID，证明非活性成分（辅料）水平是合理的；IID是辅料

20、及其最高使用水平（每剂量单位或组成百分比）的列表，IID根据给药途径和剂型分类排列。31出于接收目的，如果剔除的水平是或低于IID中显示的总数，则辅料被认为是合理的。如果申请人希望使用每单位水平高于IID中提出的谁，有三个途径可获得接收：提交完整的药学/毒理学资料如FDA指南中所建议的，申请人应在ANDA申请中提交完整的药学/毒理学（药/毒）资料（而不只是文献当中的数据概括或是列表）。FDA行业指南：药用辅料安全性评价的非临床研究中推荐了两种实验一种啮齿类动物，和一种非啮齿类动物以获得全面的数据总结。同时，该实验应与药品治疗使用方案同期进行（如急性vs.慢性用药）。辅料的最大每日摄入量（MDI

21、,maximumdailyintake）也应基于活性成分的最大每日剂量（MDD,maximumdailydose）来计算。所有药/毒资料均应以PDF文件提交（如果ANDA为纸质版申报）。引用CDER批准的适当给药途径下非活性成分处于或高于拟采用水平32的药品作为具体例子。在申报ANDA提交前，提交一个对照一致性请求评估拟采用的使用水平。33如果适用，计算辅料的MDI同时提供RLD名称。每份对照文件中检索辅料不应超过3个。在“对照一致性”中不应提交药理学/毒理学信息。上述内容将在ANDA申报检索内容中帝都评估。若ANDA申报中使用了未得到上述第一条中描述的所支持的，超过IID列表中的使用水平的辅

22、料，FDA将拒收该ANDA申请。对于液体口服制剂的辅料合理性，FDA建议其依据不基于IID中列出的百分比。相反，申请人应计算每剂量或每日辅料摄入总量（MDI）基于RLD标签说明中所示的剂量建议同时说明依据符合固体口服剂型的每单位用量IID计算出用量是合理的。由于液体制剂成分通常是以毫克每毫升为单位（%w/v），分散到每一单独计量的非活性成分总量难以仅通过比较特定辅料的成分的%w/v与IID的阈值百分比正确确定。此外，如前节所述，基于每剂量干粉体混合物的总量计算（即，在复溶前），用于口服混悬剂的粉末中所含辅料成分应是合理的。非例外辅料的变更非肠道用药通常必须包含与RLD相同非活性组分，浓度也相同

23、。34但是，如果这些差异经过表征，并提交资料证明这些差异不对药品安全性和有效性造成危害，注射用药品允许具体35的变化：防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂可与橙皮书收录的参照药品（RLD）所包含的辅料有所不同（例外辅料）。36该依据是准许例外辅料的关键方面，应在ANDA中提供，以支持例外辅料的变更。对于其他所有非活性成分，ANDA注射药品必须在定性和定量上与橙皮书收录的对照药品（RLD）保持相同（定性/定量相同）。37申请人可在ANDA申报前提交一个要求对提出配方开展定性/定量（Q/Q）评价的“对照一致性”文件最大程度降低FDA拒收ANDA的风险。38但即使一种辅料在定量上被认为是与橙皮书收录的参照药品（

24、RLD）相同，建议浓度在结果上Q/Q阈值落在IID的上限之内应参照IID作为依据。也就是说，如果证明一个非活性成分定量上与橙皮书收录的参照药品（RLD）相同，但超出了IID对于适用的给药途径的限度，FDA将会拒收ANDA申请。对眼用药品也有类似的允许，FDA仍决定将其视为一个科学上的问题，若缺少一个或多个恰当的体外生物等效性研究，我们将不接受任何与橙皮书收录参照药品（RLD）在定量与定性上的偏差。因此，为了使FDA接收ANDA，一个ANDA眼用药品所有成分均应与橙皮书收录参照药品（RLD）的Q/Q相同，或包含适当的生物等效性实验数据。39然而，对于耳用药品，如果这些差异经过表征，并提交资料证明

25、这些差异不对药品安全性和有效性造成危害，允许21CFR314.94（a）（9）（iv）中所列出的辅料类型产生的变更。元素铁水平根据21CFR73.1200（c），每日摄入的元素铁总量不得超过5mg。每日铁元素摄入量的计算结果应与其他辅料合理性数据/资料一起包括在模块3.2.P.1中。B.稳定性不充分批次数量及实验长度要求3个中试规模批次或2个中试规模批次加1个小试规模批次，对每一批次，都要求提供覆盖不小于6个月时的加速和长期数据。40按照FDA稳定性试验行业指南，同样被要求开展中期稳定性研究，并且包括在ANDA中。41稳定性研究的初始数据，连同每个稳定性时间点的截止日期（从储藏室中移除），都应

26、被作为用以核实研究是否覆盖了要求的6个月（168天）的最低放置数据的一部分提供。如果上述情况中的任何一种未被满足，则FDA将会拒收该ANDA申请。容器朝向对于液体药品（如眼用、耳用及口服溶液）的稳定性研究应进行在垂直和水平（或倒置）方向摆放的实验，使容器/密封系统材料与容器中包含所有成分的药品最大程度地接触，因此模拟可能的存储情况。作为液体药品，如果未提交遵照VI.B.1节所描述的垂直或水平的最低程度的加速稳定性研究数据DA将拒收该ANDA申请。包装数量考虑作为接收的考虑内容之一，ANDAs应有最少量（阈值）计划用于销售的包装于容器/密封系统的成品药品。这个包装量的阈值，决定于ANDA申报对象

27、的成品药品剂型。在后续节中（1、2、3节）中，阐述了与多种剂型有关的最新看法。然而，申请人还应查阅FDA现有指南以确保拥有最新信息。具体例子参见FDA行业指南：ANDAs原料药和制剂稳定性研究。421.固体口服制剂接收的ANDA固体口服制剂最小包装量为100,000单位用于销售的在容器/密封系统内的制剂，除非FDA提供一个可以使用较小包装量的预先许可（详情见下页有关例外的部分）。如果满足以下3个标准，将认为包装符合100,000最小量：每一个含有组成整体包装总数是包材物料平衡中列出的包装配置都应提供加速稳定性数据（如本指南VI.B.1部分所述）。然而括号法和矩阵法也是被允许的。要运用任意一种方

28、法，FDA建议申请人参考FDA指南以及国际协调会ICH（ICH,InternationalConferenceonHarmonisation）指南的Q1D新药原料药及制剂稳定性检测括号法及矩阵法设计。在ANDA的3.2.P.7部分第一条涵盖的任何包装规格的容器/密封系统的充分信息。如果使用括号法或矩阵法，不省略因括号法或矩阵法的使用而被排除在稳定性研究之外的适用于这些配置的容器/密封系统信息非常重要。应在ANDA的1.14.1部分中提供每个被计入总体包装的剂量单位所包括的包装配置的容器和包装上标签（如适用）。对于被包含在计入100,000最小包装量的批量包装中的计量单位，应满足上述2、3点。有

29、关适当的支持性稳定性结果，在批量保证标签上提供声明确认6个月内批量包装单位将重新保证，申请人可提交6个月的控制室温度的稳定性数据（在建议的批量包材中开展）来代替加速数据。否则，应提交在第一条中推荐的加速稳定性数据和/或一个清晰、明确的运输条件监测数据说明。如前所述，下列情形中，固体口服制剂包装剂量单位少于100,000可考虑接受：所参照药品有罕见病用药豁免所参照药品为受管制原料药用于申报的批次规模相当于商业批次规模，并承诺将没有不提交先前批准补充申请（PAS）的的上市后的规模放大。总之，申请人应提供商业批次规模与申报批次规模相当的承诺，并将没有不提交先前批准补充申请（PAS）的上市后的规模放大

30、。原料药成本本身并不作为生产包装小规模批次的充分依据。2.非肠道用药根据RLD标签上规定的灌装体积，ANDA申报中提出的每个小瓶包装规格不少于药品生产批次的10%。透皮给药产品对于透皮给药产品，ANDA接收建议的包装量为每片25,000单位。对于透皮给药的生产建议和更多信息详见VI.F节。批记录应提交用以支持ANDA申请的中试批次的商业（空白）和实施（中试）的批记录,同时提交一份响应的调整表。此外，如果批记录，不论是商业化的还是中试规模的,包含任何以外语打印或书写的部分,均需完整准确地翻译成英文。43工艺确认/验证报告分别在ANDA申报的3.2.S.4.3和3.2.P.5.3部分提供原料药（A

31、PI）和制剂的所有的工艺验证/核实的分析方法是至关重要的。也就是说,存在正式的美国药典（USP）专论的药品，应提供USP的验证44分析流程。除非全部的工艺都在公司内部验证，否则也应提交如第II类APIDMF持有者这些来自于外部来源转移的验证方法。对于任何一个公司内部工艺，应在ANDA的适当部分（如3.2.S.4.3或3.2.P.5.3部分）提交分析规程验证。对于不以电子版形式提交的ANDA，申请人应提交3份原料药、制剂或二者皆有的包装验证/核实复印件。45用于代替USP方法的公司内部方法应与USP方法对比，用于支持证明内部方法是充分的。对透皮贴剂的特殊考虑透皮贴剂的ANDA申报应有3个单独的层

32、片中生产的3批次药品的支持，这3个层片使用API/粘合剂/背衬和/或贴剂基质中其他至关重要组分的不同组合。如果申请人寻求一种具体药品至少有3个规格获批，那么这三种规格中的每一种都应由1个层片批次生产（而不是3个），只要每一个规格都有来自3个层片，由此产生不同批次的药品。刻痕与使用条件片剂刻痕与RLD不一致FDA行业指南：片剂刻痕：命名，标签及用于评估的数据（片剂刻痕）建议“仿制药的片剂刻痕应与RLD的保持一致”当考虑到剂量推荐时这一点尤为重要。例如，如果橙皮书收录参照药品（RLD）10mg片剂刻痕表示可以5mg给药（标签说明支持5mg剂量），但受试药品无刻痕且不提供5mg规格，则ANDA申请人

33、将不能证明受试药品在给药上是与橙皮书收录参照药品（RLD）的剂量推荐一致。此外，刻痕配置通常可使剂量调整和其它专门针对患者的给药方案更为容易，而未刻痕片因为分割困难使得剂量调整和针对患者的给药方案变得不准。如果生产的ANDA药品（例如10mg）带有刻痕，但RLD10mg的片剂无刻痕，而且标签中未推荐低于10mg的用药剂量，受试药品提供了标签中没有标示的5mg的使用的可能，这种情况将被视为一个新的给药剂量方案。如果受试药品与橙皮书收录参照药品（RLD）和提交ANDA前未经FDA审评与批准的待试药品存在刻痕结构上的不一致，则FDA将拒收该ANDA申请。非肠道用药的装量与橙皮书收录参照药品（RLD）

34、不同ANDA非肠道（注射用）药品每一容器应与橙皮书收录参照药品（RLD）包含相同浓度和相同的药品总量。因此，在装量上的偏差（总的药物含量）可能会导致规格上出现变化。规格变更必须在ANDA申报中提出前通过稳定性请求流程批准（参见本指南的III.G.2部分）。因此，任何未经批准的与RLD不一致的装量46改变都将导致FDA拒收该ANDA。可能与药品使用安全/有效使用有关的包装上的差异该特定缺陷基于个案处理。通常，如果橙皮书收录参照药品（RLD）以某种方式包装以确保其适合的给药方式，则申请的产品也应以类似方式包装。例如，为方便患者的用药依从性和安全性，橙皮书收录参照药品（RLD）的包装可能包含视觉上的

35、/或印刷上的帮助，而不仅仅是直接的文本标签说明。泡罩包装就是这样的一个例子，告知患者的关键性信息就直接出现在泡罩包装上（和/或泡罩本身上），以提高患者依从性和降低因为药品使用不当不当而产生的损害或伤害的发生率。泡罩包装可更好地直接附上针对患者的补充信息，又同时保证每个患者从药房配药时得到必要的药品信息。基于相同考虑，申请的药品也通常采取与橙皮书收录参照药品（RLD）同样的包装方式。其他不一致根据21CFR314.94（a）（4）,ANDA提出的标签说明必须满足RLD标签说明中批准和阐述的使用条件，除了与提供的专利声明有关（详见III.F部分）具体适应症/使用方法、专营产品、或依据引用作为AND

36、A申报标准的获批的适用性请愿的标签说明变化（详见III.G.2部分）。任何其他提出的使用变更条件的都不会被接受。这些情况的实例可包括但不限于，使用一个分散胶囊剂型作为申报基础，但生产出的胶囊不能用与RLD相同的用法服用，或提出每剂量活性成分量或给药方案均与橙皮书收录参照药品（RLD）标签说明中的阐述不一致。微生物学考虑通常，如果申报中缺少任何无菌保证的验证研究，FDA将会拒收该ANDA申请。最终灭菌药品药品最终灭菌工艺验证产品容器和密封系统除热原验证容器-密封系统完整性验证无菌灌装药品除除过滤器等级验证（细菌截留实验）无菌待包装药品和产品接触到的设备、包材、容器和密封系统灭菌验证药品容器和密封

37、系统除热原验证无菌灌装工艺/灌装线/灌装间验证（培养基灌装/工艺模拟）容器-密封系统完整性验证如果ANDA在申报提交时未能包括上述全部的确认研究，即使是以上任何一部分的概述，FDA都将拒收该ANDA申请。对于药房散装包装，强烈建议完成“药房散装包装无菌保证表”47并置于ANDA模块1的1.14.1.4节中，如果未能这样做，FDA将拒收该ANDA申请。七.生物等效性和临床缺陷通常情况下，就特定产品开展推荐的体内和/或体外研究的指南，FDA建议申请人查阅生物等效性（BE）建议网页。48体内BE研究失败FDA法规要求申请人提交失败的BE研究的信息。49通常，一个失败的实验是未能满足AUC或Cmax（

38、峰值浓度）90%置信区间（CI）的标准（例如，落在可接受标准限度的0.8-1.25之外）。如果此情况发生在高度差异的药品中，申请人可设计重复实验，并且运用参比平均法（RSA,reference-scaledaverage）分析。同时，我们鼓励申请者在参看对特定药品实验信息BE建议的网页，如需获得更详尽的指导，可通过对照一致性联络生物等效性处。若ANDA提交了一个失败的实验，FDA将拒收该ANDA申报。50替代BE研究提交一个没有充分依据的未推荐的体内实验将导致FDA拒收ANDA申请。我们鼓励申请者在查阅对具体药品实验信息BE建议的网页，如有需要，通过对照一致性接洽生物等效性部门，以获取更详尽的

39、指南。体内BE研究的豁免要求提供Q/Q同一性某些特定的药品可能有资格获得通常需要支持ANDA申报的体外生物等效性研究豁免。例如，根据21CFR320.22（b）（1），除眼用及耳用溶液剂之外，如果配方被认为与橙皮书收录参照药品生物等效，非肠道用药可能有资格获得生物等效性研究豁免。51如果药品被认定为与橙皮书收录对照药品（RLD）不存在Q/Q相同,根据药品由于未准许的配方差异没有资格给予豁免，FDA将拒收该ANDA申报。对于滴眼液，在ANDA申报中完成并在模块2.7中纳入滴眼液药物产品理化数据比较表52，对于进一步支持申请豁免是至关重要的。该表格捕捉了与受试药品和橙皮书收录参照药品（RLD）均有关的关键信息/数据。若该表格缺失，即使认定受试配方与RLD是Q/Q相同的，FDA也将拒收该ANDA申请。溶出不充分（体外研究）上文提到的生物等效性指南包含了适宜于受试药品和橙皮书收录参照药品（RLD）溶出实验类型，以及豁免体内生物等效性所要求的数据和寻求批准其他额外规格的信息。53另外，BE指南可参考FDA网站上提供的特定药品专属的溶出测定方法。54乙醇致剂量突释刻痕缓控释片的半片溶出度任何适用于相关药品的BE建