51-主要组织相容性复合体ppt课件

1、第五章主要组织相容性复合体Chapter 8major histocompatibility complex, MHC主要内容掌握内容MHC、HLA的根本概念HLA复合体的基因组成了解内容HLA分子的构造、分布与功能了解内容HLA遗传特征MHC在医学上的意义根本概念根本概念移植排斥反响Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseSkin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouseACCEPTEDREJECTEDInbred mouse

2、 strains - all genes are identicalTransplantation of skin between strains showed thatrejection or acceptance was dependent uponthe genetics of each strain根本概念引起排斥反响的抗原移植抗原组织相容性抗原 主要组织相容性抗原:引起快而强的排斥反响 次要组织相容性抗原:引起弱而慢的排斥反响根本概念主要组织相容性抗原系统的编码基因群 MHC 主要组织相容性复合体MHC：是一群严密连锁的基因群，它所编码的抗原可引起快而迅速的排斥反响，并在免疫应对和免

3、疫调理中起重要作用。各种哺乳动物都拥有MHCH-2复合体小鼠的主要组织相容性复合体MHC存在于17号染色体的一组严密连锁的基因群编码小鼠主要组织相容性抗原H-2抗原H-2抗原小鼠的主要组织相容性抗原MHC分子HLA复合体人类的主要组织相容性复合体MHC位于第6号染色体的一组严密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原HLAHLAhuman leukocyte antigen，人类白细胞抗原人类的主要组织相容性抗原分布在人体一切有核细胞外表首先发现于白细胞外表，且白细胞是进展此类抗原研讨的最适宜资料来源根本概念MHC指的是一群基因HLA指的是蛋白质分子就人类而言 MHC = HLA复合体 MHC

4、分子 = HLAHLA基因复合体位于人第六号染色体短臂，全长3600-4000kb，239个基因座位，128个功能基因。第一节 MHC的基因定位及构造第一节 MHC的基因定位及构造经典HLA基因：HLA类基因包括B、C、A三个座位，编码HLA-I类分子。HLA类基因 包括DP、DQ、DR三个亚区，编码HLA-类 分子。免疫功能相关基因：补体成分基因C2、C4A、C4B、Bf等基因抗原提呈相关基因LMP、TAP基因等非经典HLA类基因HLA-E、F、G，MICA/B等炎症相关基因TNF基因家族等HLA基因的命名HLA-DRB1*15:01 DRB1：基因座位 DR15：相应主型 01：相应亚型第

5、二节 HLA的构造、分布与功能抗原肽结合槽一、分子的构造 2 3 1 1 2 1 2 2微球蛋白I 类分子II 类分子抗原肽HLA和抗原肽的相互作用HLA和抗原肽的相互作用HLA和抗原肽的相互作用一、相互作用的分子根底锚定位：抗原肽与某一特定HLA分子的发生结合的位置。锚定残基：抗原肽与某一特定HLA分子的结合起决议性作用的特殊氨基酸残基。能和同一HLA分子结合的一系列抗原肽其锚定位和锚定残基往往一样。HLA和抗原肽的相互作用1相互作用的分子根底HLA和抗原肽的相互作用2抗原肽和MHC分子相互作用的特点专注性包容性赋予种群顺应多变的环境条件HLA和抗原肽的相互作用二、分布情况第二节 HLA的构

6、造、分布与功能第二节 HLA的构造、分布与功能三、生物学功能参与抗原加工和提呈启动免疫应对HLA类分子递呈内源性抗原供CD8+T细胞识别HLA类分子递呈外源性抗原 供CD4+T细胞识别三、生物学功能构成MHC限制性第二节 HLA的构造、分布与功能 T细胞与APC或靶细胞相互作用时，必需识别 相应MHC分子结合递呈的抗原肽T细胞限制性识别三、生物学功能参与免疫应对的遗传控制与调理第二节 HLA的构造、分布与功能Example: If MHC X was the only type of MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurviv

7、al of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXXExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and YImpact on the individual depends upon genotypePathogen that evadesMHC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequences that bind to MHC YExample: If each individual coul

8、d make two MHC molecules, MHC X and Yand the pathogen mutatesPopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evadesMHC X but has sequences that bind to MHC YMHCXXMHCXYMHCYYThe number of types of MHC molecule can not be increased ad infinitum.until it mutates to ev

9、ade MHC YYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom 2 MHC types and 2 variants.10 different genotypesVariants of each type of MHC molecule increase the resistance of the population from rapidly mutating or newly encountered pathogens without increasing the number of types of MHC moleculeVariant MHC molecule

10、s protect the populationPathogen that evades MHC X and YMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMHCYYRbut binds to the variant MHC XR and MHC YR三、生物学功能参与T细胞发育引发移植排斥反响第二节 HLA的构造、分布与功能介导T细胞阅历阳性选择介导T细胞阅历阴性选择产生MHC限制、本身耐受的多样性T细胞库遗传定律的发现孟德尔Gregor Mendel, 1822-1884 1。基因的分别定律。 杂合体中决议某一性状的成对遗传因子，在减数分裂过程中，彼此分别，互不干扰，使得配子中只具有成对遗传

11、因子中的一个，从而产生数目相等的、两种类型的配子，且独立地遗传给后代，这就是孟德尔的分别规律。 2。基因的自在组合定律。 具有两对或更多对相对性状的亲本进展杂交，在F1产生配子时，在等位基因分别的同时，非同源染色体上的非等位基因表现为自在组合，这就是自在组合规律的实质。也就是说，一对等位基因与另一对等位基因的分别与组合互不干扰，各自独立地分配到配子中。 基因gene：遗传因子，带有遗传信息的DNA序列；编码特定蛋白质的DNA序列。等位基因allele：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因；同源染色体上决议同一性状的一对基因。等位基因表示图第三节 HLA复合体的遗传特征多基因性高度多态性单元型

12、遗传连锁不平衡一、多基因性polygeny)第三节 HLA复合体的遗传特征HLA复合体在个体中的基因座多，且不同个体中基因座数目可有变化，各自的产物具有一样或类似的功能。第三节 HLA复合体的遗传特征二、高度多态性 多态性polymorphism指在一个随机婚配的群体中，染色体上同一基因座位具有两个以上等位基因，即能够编码两种以上的基因产物；是一个群体概念，不同个体在等位基因拥有形状上存在差别。HLA抗原特异性和等位基因数HLA多态性的分子根底复等位基因共显性等位基因allele：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因；同源染色体上决议同一性状的一对基因。复等位基因multiple allel

13、e：一对同源染色体上同一对应基因座位上所能够出现的基因系列。等位基因：A,B,O基因型:AB,AO,BO,OO表型:AB,A,B,O纯合子:OO杂合子:AO,BO,ABAOBOABAOOOBO基因型又称遗传型， 它反映生物体的遗传构成，即从双亲获得的全部基因的总和。据估计，人类的构造基因约有3万5万对。因此，整个生物的基因型是无法表示的,遗传学中详细运用的基因型，往往是指某一性状的基因型，如白化病的基因型是CC，它只是表示这一对等位基因不能产生酪氨酸酶。所以基因型是从亲代获得的，能够发育为某种性状的遗传根底。表现型是指生物体一切性状的总和。但整个生物体的表现型是无法详细表示的。因此,实践运用的

14、表现型,往往也是指生物发育的某一具体性状。如体内不能产生酪氨酸酶等。表现型是生物体把遗传下来的某一性状发育的能够变成现实的表现。 共显性：在杂合子形状下，同源染色体上的一对等位基因均表达出相应产物。两条同源染色体上的一对等位基因共显性表达，都能编码相应的分子AAAAaaAaAaAaaa显性遗传：受显性基因控制，在同源染色体上，两个同型显性基因成对存在，或显性、隐性基因成等位基因存在时，才显现出来。这种遗传方式就称为显性遗传。 共显性共显性大大添加了人群中HLA表型的多样性二、MHC的多态性MHC多态性的意义赋予种群顺应多变的环境条件实现对机体免疫应对的遗传控制使MHC成为个体的终身遗传标志添加

15、了寻觅同种移植供者的难度三、单体型遗传基因型：HLA基因在两条同源染色体上的特定组合表型：HLA基因型的编码产物蛋白质分子的型别单体型：HLA基因在同一染色体上的特定组合单体型遗传：HLA单元型作为一个单位遗传给下一代1 单倍型遗传2遗传规律 子女HLA单倍型分别来自父母，按自在组合律，有四种组合方式。亲代与子代间必然有一个单倍型一样；同胞之间有三种能够性： 2个单倍型完全一样的机率为25%； 2个单倍型完全不同的机率为25%； 1个单倍型完全一样的机率为50%。三HLA复合体遗传特征Inheritance of MHC haplotypes BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQ

16、DRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQ

17、DRChildren四、连锁不平衡概念基因频率：在群体中，每一等位基因出现的时机，占该群体全部等位基因之比。连锁不平衡：在某一群体中，不同座位的某两个基因出如今同一单倍型上的实践频率与预期频率间的差别。即单倍型基因非随机分布的景象。缘由：不清楚，能够是自然选择的结果意义：与疾病易感性相关HLA-DRB1*0901基因频率15.6%HLA-DQB1*0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%（0.1560.219）连锁实际频率11.3%连锁不平衡连锁不平衡缘由：不清楚，能够是自然选择的结果意义：与疾病易感性相关第四节 HLA与临床医学HLA与同种器官移植人体移植排斥反响中的主要靶抗原，移植物

18、存活率很大程度上取决于供者和受者之间HLA型别相合的程度。MHC多态性导致供受者HLA型别的差别移植前HLA分型及交叉配型10090807060504030201001年 2年同卵双生子N=12HLA一致的同胞N=765尸体捐赠者N=3974HLA不一致的同胞N=951移植物存活率%HLA分子表达异常与疾病的发生第四节 HLA与临床医学HLA 类抗原表达异常 肿瘤HLA 类抗原表达异常 Graves病、1-DM、原发性胆管肝硬化 HLA与疾病关联第四节 HLA与临床医学关联指某些特定HLA型别的个体易患某些疾病(正相关 或对某些疾病有较强的抵抗力负相关关联程度相对危险性RR，relative risk评价HLA与疾病的相关性的留意点：HLA与某种疾病有关联，并不意味着携带 某抗原就一定会患某病，HLA本身并不是病 因此仅仅是一种遗传标志；HLA抗原在群体中的分布与民族、人种、 地理环境等有关，在研讨与疾