个体化时代乳腺癌化疗的选择策略ppt课件

1、2021.04.29李新苹个体化时代：乳腺癌辅助化疗选择Personalized medicineRight PatientRight TimeRight DoseRight Treatment21342005年美国FDA明确个体化治疗的定义通常指“对正确的患者Right Patient，在正确的时机Right Time，给予正确剂量Right Dose的正确治疗Right TreatmentM. Meadows；Genomics and personalized medicine；FDA Consum, 39 (2005), pp. 1217Right Time病理分期2Right Pati

2、ent分子分型1Right Dose治疗剂量强度3Right Treatment治疗方案选择4分子程度判别患者预后预测治疗疗效平衡疗效与平安性Personalized medicine: Present and future of breast cancer management.Crit Rev Oncol Hematol. 2021 Mar 26. pii: S1040-8428(14)00051-1. doi: 10.1016/j.critrevonc.2021.03.002.乳腺癌免疫组化IHC检测判别分子分型存在局限性：反复性、规范性和质量控制影响结果RNADNA检测准确性较高，但大

3、部分处于实验阶段。St. Gallen 20072021 探求能否需求化疗从St. Gallen 变化探求分子分型与化疗2007 St. Gallen专家共识化疗是根底，但许多患者属于不确定能否应接受化疗的类型，内分泌敏感性高的患者同样可思索化疗 假设有高危要素内分泌治疗高度敏感内分泌治疗敏感性不确定内分泌治疗不敏感HER2阴性内分泌治疗(根据危险度考虑增加化疗)内分泌治疗(根据危险度考虑增加化疗)化疗HER2阳性内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗内分泌治疗+曲妥珠单抗+化疗+曲妥珠单抗+化疗Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.2021

4、年 St. Gallen专家共识对ER+/HER2-患者化疗顺应症的引荐Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2021; 20(8):1319-1329.相对适合化疗中立相对不适合化疗ER低水平高水平分级321增殖高中低淋巴结41-30肿瘤大小5cm2.1-5cm2cmPVI有-无多基因测定高评分中评分低评分“肿瘤1cm且无腋窝淋巴结进犯及其他有添加转移能够性的特征如血管进犯的患者能够无需辅助全身治疗，然而，假设肿瘤为内分泌敏感型，那么应思索内分泌治疗2021年 St. Gallen乳腺癌初次提出分子分型a Ki67的截点“能够变化b 绝大部分专家团成员赞同对于经过其他

5、检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应运用21-基因标志(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分赞同70-基因标志(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立ER和/或PRHER2+Ki67aLuminal Ab+-低Luminal B (HER2-)b+-高Luminal B (HER2+)+任何HER2-+任何基底样 / TNBC-任何Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2021; 22:1736-1747.2021年 St. Gallen专家共识根据不同的乳腺癌亚型引荐不同的治疗方法Goldhirsch A, et al. Ann O

6、ncol 2021; 22:1736-1747.亚型治疗类型注意Luminal A仅内分泌治疗很少需要化疗（如淋巴结数量多或存在其他危险因素）Luminal B（HER2-）内分泌治疗+/-化疗使用化疗及化疗的类型依赖于内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿Luminal B （HER2+）化疗+抗HER2内分泌治疗没有数据支持在该组患者中不使用化疗HER2过表达（非luminal）化疗+抗HER2极低危患者可不接受治疗，而只需观察三阴性（导管）化疗“特殊组织学类型”A. 内分泌不敏感型B. 内分泌敏感型化疗内分泌治疗髓状与顶浆分泌腺癌可能不需要任何辅助化疗（如淋巴结阴性）Luminal 患者化

7、疗位置下降，Luminal A型患者建议很少需求化疗Luminal A2011版2013版显著影响ER与PgR变化ER和/或PgR阳性ER和PgR阳性增加了区分Luminal A和Luminal B的PgR值，Luminal A的PgR阳性界值为20%要求ER和PgR必须双阳性，删除了PgR阴性的情况定义了PgR阳性Ki-67界值定义Ki-67低(14%)Ki-67的高与低的界值在各实验室间存在差异a大部分专家投票认为20%是提示“Ki-67高表达”的界值参考单个实验室的结果，25），如适用；70基因评估高复发状态，如适用；病理分级3级4个或以上淋巴结受累（少数专家认为只需有一个淋巴结受累即可

8、）年轻（35岁）是否是增加细胞毒治疗的指征，专家组赞同与反对各半研究提示Lumina lA 患者是否接受细胞毒治疗的指正存在广泛的地域分散度增加了Luminal A接受化疗的情况：基因分析的高危Luminal A患者病理分级3级明确了淋巴结状态4个年龄可作为参考因素2021版：强调Luminal A人群中高危患者照旧需求化疗病理分级、年龄、淋巴结阳性照旧是高危的重要要素Luminal B2011版2013版显著影响Luminal B（HER2阴性）ER和/或PgR阳性HER2阴性Ki-67高表达ER阳性HER2阴性并至少具备如下一条Ki-67高表达PgR阴性或低表达基于多基因表达分析的低复发风

9、险（如适用）b增加了一种Luminal B（HER2阴性）的情况：ER+/PgR-/HER2-/Ki-6714%根据2011版应判定为Luminal A根据2013版应判定为Luminal B(HER2阴性)Luminal B（HER2阳性）ER和/或PgR阳性HER2过表达或扩增任意Ki-67ER阳性任意PgRHER2过表达或扩增任意Ki-67将仅有PgR阳性的情况删除2021版：将Lumina A中ER阳性PR阴性Ki6725），如适用；70基因评估高复发状态，如适用；病理分级3级4个或以上淋巴结受累（少数专家认为只需有一个淋巴结受累即可）年轻（35岁）是否是增加细胞毒治疗的指征，专家组赞

10、同与反对各半研究提示Luminal患者是否接受细胞毒治疗的指正存在广泛地域分散度Luminal B（HER2阴性）所有患者均给予内分泌治疗，大部分患者给予细胞毒治疗从2011版化疗，修改为2013版：大部分患者需要化疗，强调化疗地位。Luminal B（HER2阳性）细胞毒治疗 + 抗HER2 + 内分泌治疗 高度支持这群患者给予细胞毒药物治疗HER2阳性（非Luminal型）细胞毒治疗 + 抗HER2治疗抗HER2治疗指征定义为pT1b或肿瘤较大或淋巴结阳性三阴性（导管型）细胞毒治疗蒽环联合紫杉为核心的辅助化疗特殊组织类型a内分泌敏感内分泌不敏感A. 内分泌治疗B. 细胞毒治疗腺样囊性癌不需

11、要任何辅助细胞毒治疗（如果淋巴结阴性）a特殊组织类型：内分泌敏感型筛状癌、管状癌和粘液性癌；内分泌不敏感型大汗腺样癌、髓样癌、腺样囊性癌和未分化癌2021版：Luminal B中，进一步强调化疗的重要性2021年 St Gallen共识乳腺癌分子分型引荐治疗的改动St.Gallen对于化疗的认识：不断加深，不断变化，化疗位置理性回归2007 全部化疗2021 区分化疗获益度提出不同患者获益存在差别2021 引入Ki67 提出分子分型，Luminal A 大部分可以不化疗Luminal B 部分可化可不化2021 判读PR界值为20%明确化疗人群，再次注重化疗对于Luminal患者的价值早期乳腺

12、癌辅助化疗患者群多少？20052021.早期乳腺癌个体化辅助化疗战略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBCMA.5 研讨一项比较CEF与CMF辅助化疗的多中心、随机III期临床研讨Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23(22):5166-5170. 早期乳腺癌患者(N=710)绝经前/围绝经期腋窝淋巴结阳性1989-1993主要终点：RFS次要

13、终点：OS、毒性RCMF方案n=359q4w6口服环磷酰胺 100mg/m2，D1-14静注甲氨蝶呤 40mg/m2，D1、8静注氟尿嘧啶 600mg/m2，D1、8CEF方案 (n=351) q4w6口服环磷酰胺 75mg/m2，D1-14静注法玛新 60mg/m2，D1、8静注氟尿嘧啶 500mg/m2，D1、8CEF方案较CMF方案显著提高10年无复发生存率Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23(22):5166-5170. HR=1.31 (95%CI: 1.06-1.61)*P=0.007*P=0.005无复发生存率 (%)时间 (年)0204

14、0608010051052%45%CEF (n=351)CMF (n=359)10年绝对获益7%CMF的复发风险显著高于CEF31%*为分层的Log-rank分析；*为分层Wilcoxon分析2021 EBCTCG 显示ER+从蒽环方案中显著获益ER阳性患者从蒽环方案中显著获益无论年龄ER阳性患者均从蒽环方案中显著获益对于HR+/HER2-乳腺癌对于HR+/HER2-的乳腺癌，含蒽环的方案可以使患者显著获益未来的研讨方向：更加细化的患者分型及不同治疗方案的疗效差别早期乳腺癌个体化辅助化疗战略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B（HER2-）ER+

15、/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBC J Natl Cancer Inst. Gennari A, et al. J Natl Cancer Inst. 2021;100:14-20. Test for interaction chi2 = 13.7; P .001Nonanthracycline BetterNCIC MA-5OverallDBCCG-89-DMilanBrusselsNSABP B15NSABP B11StudyHR95% CIAnthracycline Bett

16、er0.61.02.05.00.4P .0001P = 1.00.9TotalP = .01HER2 positiveHER2 negative0.600.960.841.020.651.350.831.220.750.790.520.910.900.711.000.44-0.820.75-1.230.65-1.080.86-1.200.34-1.270.93-1.970.46-1.490.91-1.640.53-1.060.60-1.050.34-0.800.71-1.170.82-0.980.61-0.830.90-1.11辅助化疗印证：HER2阳性从蒽环显著获益BCIRG006 随访65

17、个月结果AC-THTCHAC-T5年DFS84%81%75%DFS:AC-TH vs. AC-T HR：0.64 P0.001TCH vs. AC-T HR:0.75 P=0.04 Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer；N Engl J Med 2021; 365:1273-1283October 6, 2021AC-TH降低复发风险达36%TCH降低复发风险24%AC-TH可以使HER2阳性患者DFS最大获益荟萃分析：ER+/HER2+在蒽环类根底上添加紫杉类更获益Ellis P, et al. Lancet 2021; 37

18、3:1681-1692.0.51.01.5蒽环+紫杉类更好不含紫杉组更好HR (95%CI)HR (95%CI)小计0.80(0.67-0.95)TACT (仅N+)0.97(0.70-1.35)GEICAM 99060.78(0.38-1.60)CALGB 93440.79(0.62-1.01)BCIRG 0010.54(0.33-0.89)荟萃分析：ER-/HER2+在蒽环类根底上添加紫杉类显著获益Ellis P, et al. Lancet 2021; 373:1681-1692.蒽环+紫杉类更好不含紫杉组更好HR (95%CI)HR (95%CI)小计TACT (仅N+)GEICAM

19、9906CALGB 9344BCIRG 0010.51.01.50.72(0.60-0.85)0.70(0.49-1.00)1.06(0.56-2.01)0.69(0.55-0.86)0.71(0.39-1.29)指南以为：HER2阳性乳腺癌含蒽环更优于不含蒽环方案。早期乳腺癌个体化辅助化疗战略Luminal AER+/HER2-/Ki67-ER+/HER2-Luminal B（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/HER2+HER2+HER2+ER-/HER2+TNBCER-/HER2-TNBCCALGB 9344：ER-/HER2-亚组，蒽环类

20、根底上结合紫杉类化疗后DFS有显著改善Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.ER-/HER2-时间 (年)无病生存概率 (%)P=0.002129630020406080100AC-TACBCIRG 001：TNBC亚组在蒽环类根底上添加紫杉类延伸DFSER-/PR-/HER2- (TNBC)10080604020012345时间 (年)无病生存概率 (%)FAC (n=90)TAC (n=99)HR=0.5095%CI=0.29-1.00P=0.05173.560.0Hugh J, et al. J Clin Oncol 2021; 27:116

21、8-1176.荟萃分析：ER-/HER2-蒽环类根底上添加紫杉类可显著获益Ellis P, et al. Lancet 2021; 373:1681-1692.蒽环+紫杉类更好不含紫杉组更好HR (95%CI)HR (95%CI)小计TACT (仅N+)GEICAM 9906CALGB 9344BCIRG 0010.77(0.66-0.90)0.98(0.73-1.32)0.56(0.34-0.91)0.72(0.58-0.89)0.76(0.46-1.24)0.51.01.5 St. Gallen关于TNBC的辅助化疗建议TNBC辅助化疗： 蒽环结合紫杉的方案是循证支持的最优方案贝伐单抗、铂

22、类、卡培他滨、吉西他滨缺乏循证Luminal AER+/HER2-/Ki67-蒽环类是核心：Luminal B（HER2-）ER+/HER2-/Ki67+Luminal B（HER2+） ER+/HER2+蒽环类、紫杉类联合曲妥珠单抗： HER2+ER-/HER2+蒽环类、紫杉类联合曲妥珠单抗： TNBCER-/HER2-蒽环类联合紫杉类：早期乳腺癌个体化辅助化疗战略Total Dose(mg/m2)1.000.900.800.700.600.500.400.300.200.1000 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000Probability CHF

23、ADMCHF与ADM累积剂量的关系 ADM： 450 mg/m2EPI： 1000 mg/m2THP： 950mg/m2减少蒽环类心脏毒性的对策运用平安范围较广的表阿霉素吡喃阿霉素不与Herceptin同时运用右丙亚胺Dexrazoxane减少氧自在基的产生, 进而抑制蒽环类药物的心脏毒性对于高危心脏并发症的人群，可以有新的选择HER-2阴性TCHER-2阳性TCHDFSOSMedian follow up: 66 monthsUSO 9735: TC vs. AC0122436486072Time (months)0102030405060708090100% disease-free89%

24、86%86%80%TCACP =-.015HR=0.67P =-.131HR=760122436486072Time (months)0102030405060708090100% survived94%93%90%87%TCACJones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-87.乳腺癌术后辅助化疗假设干问题规范化疗方案包括规范的药物、剂量、间歇和疗程。含蒽环类药物的方案常用的有CAF和CEF方案，或AC和EC方案，目前并无严厉比较两种方案哪个更好。临床研讨显示，腋淋巴结1-3个阳性的中危患者，足量蒽环类化疗CEF6周期效果不逊于蒽环类序贯紫杉醇三周方案AC-

25、T。蒽环类序贯紫杉和多西紫杉的治疗效果差别并不大，但亚组分析显示多西3周方案和紫杉每周方案效果更好。辅助治疗蒽环和紫杉类序贯运用比同时运用效果能够更好A-TAT，所以AT结合并不是辅助治疗的引荐方案。三阴性乳腺癌辅助化疗方案需含蒽环和紫杉类药物，可思索剂量密集性化疗，但目前证据不支持在辅助治疗中引荐铂类药物和抗血管生成药物。紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的作用含紫杉醇的结合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是受体阴性患者的疗效。USO 9735：TC优于AC。BCIRG 001：TAC优于FAC。PACS 01：FEC3T3优于FEC6。EC-Doc： EC4T4优于FEC6。NSABP B-30和BCIRG 005：序贯ACT较结合方案TAC、AT在疗效或平安上占优势，是含紫杉类辅助治疗较优的方案。紫杉类药物的主要不良反响过敏超敏肌肉关节疼痛中性粒细胞减少外周神经毒性脱发皮质类固醇药物相关不良反响聚氧乙烯蓖麻油、无水乙醇过敏：促使组胺释放，产生过敏甚至超敏；即使激素预处置，仍有1.5-3出现严重过敏神经毒性：引起神经细胞内颗粒释放及脱髓鞘改动而加重紫杉醇的外周神经毒性肝脏毒性：导致ALT、A