第三十四章 人工合成抗菌药

1、第三十四章 人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药 教学目标：掌握喹诺酮类、磺胺类的抗菌 谱、抗菌机 制、作用特点、临 床应用、不良反应及防治。 熟悉甲氧苄啶的抗菌机制及临 床应用，硝基呋喃类药的临床 应用。重点难点：喹诺酮类、磺胺、甲氧苄啶的抗菌机制及 临床应用第一节 喹诺酮类药物 掌握: 共同作用,机制,应用,不良反应熟悉:各药特点第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类（quinolones) 是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药发展简史第一代：萘啶酸，已淘汰（1962） 第二代：吡哌酸（1973） 第三代：诺氟沙星（1979）第四代：莫西沙星（1997） 注：第三、四代喹诺酮类分子

2、结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类诺氟沙星 (norfloxacin) 氟哌酸环丙沙星 (ciprofloxacin) 环丙氟哌酸氧氟沙星 (ofloxacin) 氟嗪酸左氧氟沙星 (levofloxacin) 可乐必妥、来立信洛美沙星 (lomefloxacin)氟罗沙星 (fleroxacin) 多氟哌酸司氟沙星 (sparfloxacin)发展简史第三代氟喹诺酮类第四代氟喹诺酮类莫西沙星 (moxifloxacin)吉米沙星 (gemifloxacin)加替沙星 (gatifloxacin)发展简史氟喹诺酮类的共同抗菌特点1.抗菌谱广：G+、G-、绿脓杆菌、厌氧菌、 军团菌、衣原体、支

3、原体2.与其他抗菌药无交叉耐药3.口服易吸收4.不良反应少 广谱杀菌药 G-、 G+、绿脓、结核、支原体、衣原体、 军团菌、厌氧菌等抗菌谱抗菌机制1.抑制G-菌DNA回旋酶，阻碍DNA的复制氟喹诺酮类的共同特性2.抑制G+菌拓扑异构酶IV ，阻碍DNA的复制形 成正超螺旋（+）（-）DNA断裂（-）ABCD封闭负超螺旋（-）（-）1.与DNA回旋酶A亚基结合 G-抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制，导致细菌死亡作用机制2.抑制拓扑异构酶IVG+解环连1.基因突变A亚基与药亲和力与其他抗菌药间无交叉耐药性耐药性本类间交叉耐药，原因2.外膜膜孔蛋白OmpF基因失活膜通道关闭3.形成特殊的转运蛋白，将

4、药物自菌体内泵出体内过程1.吸收：po好，可螯合二价、三价阳离子；2.分布：广，Vd大;可入骨、关节、前列腺3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）氟喹诺酮类的共同特性 环丙 、加替、氧氟和内酰胺类单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎（非特异性无效）铜绿假单孢菌尿道炎 环丙沙星首选尿路感染、前列腺炎，淋病均有良好的效果临床应用1.泌尿生殖道感染: 首选氟喹诺酮类的共同特性 左氧氟、莫西、加替+万古霉素 耐青霉素的肺炎链球菌 氟喹诺酮类替代大环内酯 支原体、衣原体肺炎、军团菌病临床应用2.呼吸道感染志贺菌引起的急,慢性菌痢首选沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒)伤寒、副伤寒-氟喹诺酮、头孢曲松-首选临床应用3.

5、肠道感染与伤寒脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗氟喹诺酮类的共同特性2.CNS兴奋(GABA与R的结合) 兴奋、焦虑、烦躁、惊厥 剂量大、+茶碱/NSAID时发生不良反应1.胃肠反应3.皮肤反应及光敏反应（司氟、氟罗、洛美沙星） 氟喹诺酮类的共同特性4. 软骨损害 关节痛、关节水肿不良反应5.肝,肾功异常,跟腱炎,心脏,眼毒 可逆氟喹诺酮类的共同特性禁忌与相互作用儿童,孕乳妇,精神,癫痫病史者不用不与抗酸药,含金属离子药同服慎与茶碱,NSAID合用避免日光氟喹诺酮类的共同特性诺氟沙星（氟哌酸）敏感菌的肠道、泌尿生殖系感染外用治疗皮肤和眼部感染常用喹诺酮类药物厌氧菌差诱发跟腱炎,跟腱撕裂老年人、运

6、动员甚用环丙沙星(ciprofloxacin)Po,ivgtt 应用广、体外抗菌活性最强对氨基苷类,三代头孢耐药者仍敏感用于 对其他抗菌药耐药的G-杆菌感染环丙沙星的抗菌谱结核,沙眼衣原体,部分厌氧菌 痰液、脑脊液、尿液、胆汁浓度高 用于全身感染氧氟沙星(ofloxacin)二线抗结核 偶CNS兴奋,转氨酶诱发跟腱炎,跟腱撕裂常用喹诺酮类药物抗菌活性是氧氟沙星的2倍对MRSA,表葡球,链球菌强于环丙常用喹诺酮类药物左氧氟沙星（levofloxacin）各种急慢性,难治感染均有良效不良反应发生率最低洛美沙星(lomefloxacin) po F98%,t1/2 7h 体内抗菌活性强 氟罗沙星(f

7、leroxacin)小鼠皮肤有光致癌作用避免日光po F100%,t1/210h广谱,高效体内抗菌最强与布洛芬合用偶诱发痉挛常用喹诺酮类药物司氟沙星(sparfloxacin) 对厌氧菌、支原体、衣原体优于环丙 用于呼吸、泌尿、皮肤软组织感染 骨髓炎、关节炎与布洛芬合用偶诱发痉挛常用喹诺酮类药物莫西沙星(moxifloxacin)F90%,Vd大,抗菌谱广、抗菌活性强 不良反应少,几无光敏常用喹诺酮类药物抗菌谱广,抑制细菌DNA回旋酶杀菌广泛用于泌尿生殖系、呼吸道、肠道、皮肤软组织感染可口服,分布广.与他药无交叉耐药不良反应?氟喹诺酮类特点?第二节磺胺类药抗菌药HR2NHR1NSO2对氨基苯磺

8、酰胺最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药独特优点：1.对某些感染性疾病疗效好（流脑、鼠疫）2.使用方便、性质稳定、价格低廉3.磺胺增效剂出现，使磺胺类药物仍有市场用于肠道感染 柳氮磺吡啶（SASP）分类：局部外用磺胺药po难吸收磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）Po易吸收用于全身性感染的磺胺药 短效类(t1/2 10小时): 磺胺异噁唑(SIZ) 中效类(t1/2 1024小时) 磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ） 长效类(t1/224小时):磺胺多辛（SDM） 抗菌作用对多种G+和G-菌均有抑制作用但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效抗菌机制抑制二氢叶酸合成酶

9、，影响细菌叶酸代谢PABA二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶+二氢喋啶对磺胺类敏感的细菌人及动物磺胺类叶酸还原酶叶酸一碳基团嘌呤 嘧啶磺胺类抗菌原理示意图二氢叶酸合成酶1.人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响2.PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强万倍，需采用首剂加倍3.脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABA对抗抑菌作用，必须清创排毒方可应用，忌与普鲁卡因配伍使用4. 但用易产生耐药，且为永久的，不可逆的通过抗菌机制，提示以下问题：耐药性 机制：通过基因突变或质粒介导 1.降低细菌对磺胺药物的通透性 2.细菌合成过量的PABA 3.产生低亲和性的二氢碟酸合成酶 4.改变代谢途径、直接利

10、用外源性叶酸 同类有交叉耐药体内过程易吸收，血浆 pr结合率25%95%代谢:肝脏乙酰化 排泄:肾以原形,乙酰化物,结合物三种形式排泄乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易结晶1.泌尿系统损害 机理：尿中浓度高,溶解度低，易结晶；表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭不良反应 服等量NaHCO3，以增加溶解度 多饮水，加速排泄 定期进行尿常规检查防治措 施?3.血液系统反应 G-6-PD缺乏易致溶血性贫血2.过敏反应:本类交叉过敏CNS反应:头晕、失眠，不应从事高空作业和驾驶其他：消化道反应;肝损,急性坏死注意:早产儿,新生儿,孕乳妇不应使用磺胺嘧啶(SD)口服易吸收蛋白结合率45%，分布广易入胎盘及脑脊液中

11、首选: 用于流行行脑脊髓膜炎预防和治疗 诺卡菌属-肺炎,脑炎,脑脓肿 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病二、常用的磺胺类药物磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）特点： 1.pr结合率高，不治脑膜炎,可预防 2.复方制剂：SMZ+TMP（复方新诺明） 3.用于敏感菌所致的尿路感染 肺炎球菌所致感染 细菌性痢疾 柳氮磺吡啶（SASP）。特点： po小肠远端和结肠 分解:磺胺吡啶+5-氨基水杨酸盐 抗 菌 抗炎免疫抑制治疗:急慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎易恶心，呕吐,皮疹,药热,Wbc精子活力外用磺胺药 磺胺米隆（SML） 抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA影响 适用于烧伤和创伤后大面积的创面感染 局部刺激性强

12、，有疼痛和烧灼感 磺胺嘧啶银（SD-Ag ） 对绿脓杆菌作用强，用于预防和治疗二度或三度烧伤或烫伤的创面感染磺胺醋酰（SA） 几乎无刺激性，穿透力强 用于沙眼，结膜炎和角膜炎等第三节 其他类合成抗菌药甲氧苄啶（TMP)抗菌谱同SMZ抑菌药抗菌活性较SMZ强与磺胺类抗生素合用有增效作用 TMP二氢叶酸还原酶对磺胺类敏感的药物对氨苯甲酸二氢叶酸四氢叶酸+二氢喋啶人及动物叶酸还原酶叶酸一碳基团活化型四氢叶酸前体嘌呤嘧啶一碳转移酶二氢叶酸合成酶甲氧苄啶抗菌作用 磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？抗菌活性 抗菌谱 延缓耐药性PABA二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶+二氢喋啶磺胺类一碳基团嘌呤 嘧啶二氢叶酸合成酶 TMP 硝基呋喃类和硝基咪唑类呋喃妥因(呋喃坦啶 ） 对G+、G-作用强，绿脓杆菌无效 用于治疗泌尿道感染不良反应：周围神经炎、肺损伤 溶血性贫血.肾衰者禁用呋喃唑酮(痢特灵） 口服不吸收，治疗肠炎和痢疾、胃溃疡 用于:口腔、腹腔、女性生殖器、 下呼吸道、骨和关节等